Ūminės leukemijos
Ūminės leukemijos gydytojo praktikoje pasitaiko retai. Kadangi ši onkologinė liga yra greitai (savaitėmis, dienomis) progresuojanti, ankstyva jos diagnostika yra ypač svarbi. Uždelsus diagnozuoti, tam tikrais atvejais ligos komplikacijos gali būti sunkiai suvaldomos ir grėsmingos gyvybei. Įtariant ūminę leukemiją, būtina kuo greičiau pacientą nukreipti hematologo konsultacijai tolesniam ištyrimui ir gydymui.
Pacientai, kuriems yra taikomas paliatyvus gydymas, tuo metu, kuomet neguli stacionare, turėtų būti atidžiai stebimi šeimos gydytojo dėl klinikinių anemijos požymių, galimo kraujavimo ar infekcinių komplikacijų. Išryškėjus simptomams – turėtų būti operatyviai nukreipiami kraujo transfuzijoms ar skiriama adekvati antibiotikoterapija. Kadangi šių pacientų būklė yra greitai kintanti, gydymas ir priežiūra yra labai specifiniai, labai svarbus bendradarbiavimas tarp pacientą prižiūrinčio šeimos ar vidaus ligų gydytojo ir gydytojo hematologo.
Kas yra ūminė leukemija?
Tai onkologinė kraujo liga, kuri pasireiškia, kai normalios hematopoetinės kamieninės ląstelės transformuojasi į primityvias, nediferencijuotas nenormalios gyvenimo trukmės ląsteles – blastus. Blastai užima normalių kraujo ląstelių vietą, todėl pasireiškia kraujo ląstelių trūkumas – anemija, trombocitopenija, neutropenija, neretai kartu leukocitozė, kai ši būna blastų sąskaita. Blastai gali infiltruoti įvairius vidaus organus ir audinius: kepenis, blužnį, limfmazgius, CNS, inkstus ir kt., sąlygodami šių organų nepakankamumą. Ūminė leukemija gali būti mieloidinės eilės (ūminė mieloleukemija – ŪML) arba limfoidinės eilės (ūminė limfoleukemija – ŪLL).
Epidemiologija
Ūminė mieloleukemija yra dažniausia suaugusiųjų leukemija. Europoje sergamumas yra 5–8 atvejai 100 tūkst. gyventojų per metus. Rizika susirgti ŪML didėja su amžiumi, didžiausias sergamumas yra vyresnių nei 70 metų amžiaus grupėje, kurioje sergamumas yra 15–25 atvejai 100 tūkst. gyventojų per metus. Mirštamumas yra 4–6 atvejai 100 tūkst. gyventojų per metus. Vaikų ŪML sudaro apie 10–15 proc. visų atvejų. Ūminė limfoleukemija – dažniausia 3–7 metų vaikų leukemija. Ji sudaro 20 proc. suaugusiųjų visų ūminių leukemijų. Yra du sirgimo pikai: apie 40 metus ir vyresniems nei 80 metų asmenims. Sergamumas ŪLL yra 0,7–1,8 atvejų 100 tūkst. gyventojų per metus.
Etiologija ir rizikos veiksniai
Tikslios priežastys, skatinančios šių ligų atsiradimą, nėra aiškios. Leukemiją predisponuojantiems veiksniams priskiriama jonizuojamoji radiacija bei genetinės ligos (Dauno, Klaifenterio, Fankonio, Blumo sindromai). Oro užterštumas, virusai, rūkymas, chemikalai irgi gali turėti įtakos susirgti ūmine leukemija. Ūminė mieloleukemija būna pirminė, kuri pasireiškia de novo, ir antrinė, kuri gali prasidėti sergant kitomis hematologinėmis ligomis (mielodisplazija, kitomis mieloproliferacinėmis ligomis) arba po gydymo chemoterapija. Tarpusavyje jos skiriasi genetiniais žymenimis ir prognoze. Antrinės leukemijos prognozė yra blogesnė.
Simptomai gali pasireikšti nuo kelių dienų iki savaičių iki nustatant diagnozę. Dažniausiai pasireiškiantys simptomai yra dėl sutrikusios hematopoezės ar dėl naviko intoksikacijos:
1. Normalios hematopoezės nepakankamumo sindromas. Atsiranda dėl nepakankamos kraujo ląstelių gamybos. Pasireiškia klinikiniai anemijos simptomai. Esant trombocitopenijai gali pasireikšti kraujavimas – kaip petechijos, kraujosruvos odoje, epitaksis, kraujavimas iš dantenų ar nereguliarios ir gausios menstruacijos. Kraujavimas iš virškinamojo trakto ar hematurija nėra dažni. Esant šiems pacientams imunosupresiškiems dėl pačios ligos ir dėl nepakankamos normalių leukocitų gamybos yra dažnos infekcinės komplikacijos (bakterinės, grybelinės), kurios neretai greitai progresuoja ir būna pavojingos gyvybei.
2. Navikinės infiltracijos sindromas. Pasireiškia dėl blastų infiltracijos į įvairius organus ir audinius. Retai, tačiau galima CNS pažaida(neuroleukemija) ar leukeminis meningitas,pasireiškiantys galvos skausmu, vėmimu, traukuliais ir pan. Esant kaulų čiulpų ir antkaulio infiltracijai, galimas kaulų ar sąnarių skausmas, ypač vaikams, sergantiems ŪLL. Ekstramedulinė blastų infiltracija gali sąlygoti splenomegaliją, hepatomegaliją, leukeminę odos pažaidą (odos bėrimas be niežulio – chloromos) (pav.). Esant ŪML dažnai išsivysto dantenų hiperplazija.
3. Navikinės intoksikacijos sindromas – pasireiškiantys simptomai yra nespecifiniai (pvz.: nuovargis, bendras silpnumas, subfebrilus karščiavimas, svorio kritimas, padidėjęs prakaitavimas), atsirandantys dėl organizme vykstančių hipermetabolinių reakcijų.
4. Leukostazinis sindromas – simptomai atsiranda dėl periferiniame kraujyje cirkuliuojančio didelio blastų kiekio. Dažniausiai, kai leukocitų kiekis >100 x 10*9/l. Dėl didelio jų kiekio ląstelės sulimpa, sukelia mikrotrombus, galinčius sutrikdyti CNS, plaučių, lytinių organų, akių kraujotakos sutrikimus.
Diagnostika
Ligą įtarti padeda bendrasis kraujo tyrimas (BKT): nustatoma leukocitozė ir mažas trombocitų kiekis bei anemija ar pancitopenija. Esant galimybei, atlikus leukogramą nusta- tomi blastai yra diagnostinis žymuo. Kiti specifiniai, jau hematologo atliekami tyrimai padeda nustatyti leukemijos tipą, ligos prognozę.
1. Bendrasis kraujo tyrimas ir periferinio kraujo tepinėlis. Tai pirmasis tyrimas, galintispadėti įtarti ūminę leukemiją. BKTstebima pancitopenija, leukogramoje –blastai. Blastai gali sudaryti iki 90 proc.visų leukocitų. Ligos pradžioje blastųperiferiniame kraujyje gali ir nebūti.Pancitopenijos priežastį kraujyje reikėtųdiferencijuoti ir nuo kitų priežasčių, galinčiųsąlygoti jos išsivystymą, kaip antaivirusinės infekcijos (infekcinės mononukleozės),vitamino B12 ir folio rūgšties trūkumoir pan. Labai retai infekcinės ligos(pvz., tuberkuliozė) gali sąlygoti BKT matomąleukemoidinę reakciją su blastaisperiferiniame kraujyje.
2. Kaulų čiulpų punkcija ir biopsija – leukemija diagnozuojama, kai blastų yra >20 proc. Šiais tyrimais yra nustatomas leukemijos tipas.
3. Histocheminiai tyrimai, imunofenotipavimas, genetinės mutacijos. Blastai tarpusavyjepriklausomai nuo ūminės leukemijostipo skiriasi savo morfologija,imunofenotipavimu bei citogenetiniais
tyrimais. Tiriami specifiniai monokloniniai antikūnai, esantys ant B ir T eilės ląstelių. Imunofenotipavimo tėkmės citometrijos metu atskiriamas leukemijos tipas – į ūminę mieloidinės arba limfoidinės eilės leukemiją. Taip pat išdiferencijuojami atskiri ūminės mieloleukemijos tipai (ŪML), kurie tarpusavyje skiriasi klinikine eiga bei gydymu. Citogenetiniai tyrimai būtini visiems sergantiesiems ūmine leukemija, nes padeda nustatyti prognozę ir parinkti gydymą.
Prognozės veiksniai
Diagnozavus ŪML, paciento amžius ir citogenetiniai bei molekuliniai pokyčiai yra svarbiausi prognozės veiksniai, lemiantys ligos eigą.
Gydymas
Pagrindinis gydymo tikslas yra sunaikinti piktybines ląsteles ir pasiekti ligos remisiją bei visišką hematologinį atsaką. Hematologinė remisija pasiekiama, kai kaulų čiulpuose po gydymo lieka <5 proc. blastų, grįžta kraujo rodikliai – trombocitų būna >100 x 10*9/l, neutrofilų >1,5 x 10*9/l, Hgb > 100 g/l. Kai visiška hematologinė remisija trunka ilgiau nei 5 metus, pacientas laikomas pasveikusiu. Vyresnių nei 65–70 metų pacientų gydymo rezultatai būna blogesni. Blogesni dėl to, kad šiame amžiuje susirgus dažnai liga yra atsparesnė gydymui, taip pat yra sunkiai toleruojamas intensyvus chemoterapinis gydymas. Jei pacientas serga gretutinėmis ligomis ar jo fizinė būklė bloga, tikslo pasiekti remisiją nebūna, yra taikomas simptominis – paliatyvus gydymas. Gydymui yra skiriamas tik vienas chemoterapinis preparatas (citozaras mažomis dozėmis, hidroksikarbamidas) arba tik gydymas kraujo preparatų transfuzijomis ir antibiotikoterapija. ŪML ir ŪLL gydoma skiriant chemoterapiją ir palaikomąjį (simptominį) gydymą. ŪLL specifinis chemoterapinis gydymas susideda iš keturių gydymo fazių: remisijos indukcijos, CNS profilaktikos, konsolidacijos bei palaikomojo gydymo.
Specifinis gydymas:
. Chemoterapija. Citotoksiniai vaistai nėra selektyvūs piktybinėms ląstelėms ir vienodai toksiškai veikia visas hemopoetines ląsteles, sąlygodami sunkų kaulų čiulpų slopinimą, dėl to atsiranda gilios, ilgai trunkančios pancitopenijos ir su tuo susijusios komplikacijos.
. Alogeninė KKLT. Taikoma jaunesniems nei 65 metų pacientams, kurie priklauso vidutinės ir didelės rizikos grupėms ir yra pasiekę remisiją. Potransplantacinis mirtingumas siekia apie 20–25 proc.
. Autologinė KKLT. Taikoma jaunesniems nei 65 metų pacientams, kurie priklauso vidutinės ir didelės rizikos grupėms ir yra pasiekę remisiją. Mirštamumas po autoKKLT yra daug mažesnis nei po aloKKLT, tačiau atkryčių dažnis yra ženkliai didesnis, iki 50 proc.
Palaikomasis gydymas:
. Kraujo komponentų transfuzijos. Profilaktiškai trombocitų masės transfuzijos atliekamos, kai paciento trombocitų skaičius būna <10 x 10*9/l. Esant hemoraginiam sindromui ar infekcinėms komplikacijoms, trombocitų masės transfuzija skiriama, kai trombocitų <20 x 10*9/l. Eritrocitų masės transfuzijos atliekamos esant Hgb < 70 g/l ar < 80g/l ir audinių hipoksijos požymiams. Eritrocitų masės transfuzijos reikėtų vengti, kol paciento leukocitų skaičius yra >100 x 10*9/l dėl galimo hiperviskoziteto ir trombų susidarymo.
. Antibiotikoterapija, vaistai nuo grybelio. Dažnai pacientams būna gili neutropenija ir imunosupresija. Imunosupresija prasideda dėl neutropenijos, hipo gamaglobulinemijos, sutrikusios imuninių ląstelių funkcijos, pačios ligos ir gydymo. Šiems pacientams infekcijos progresuoja greitai, be klinikinio prodromo, ir tai yra pagrindinė sergančiųjų ūmine leukemija mirties priežastis. Neutropenijos laikotarpiu pacientams rekomenduojama vengti valgyti žalių daržovių ir vaisių, tokių pacientų lankymas būna ribotas, rekomenduojama užsidėti vienkartines kaukes, labai svarbi individuali ir gera pacientu besirūpinančių asmenų higiena. Bakterinės ir grybinės infekcijos profilaktikos protokolai skirtingose įstaigose varijuoja priklausomai nuo jose vyraujančių sukėlėjų. Esant febrilinei neutropenijai (kuri apibrėžiama, kai temperatūra >8° C, trunkanti ilgiau nei 1 val., ir yra neutropenija <0,5 x 10*9/l), gydymas intraveniniais antibiotikais turi būti pradėtas per valandą, prieš tai paėmus kraujo ir šlapimo bei kitų vietų, kuriose galimas infekcijos šaltinis, pasėlius. Febrilinė neutropenija – gyvybei grėsminga situacija, uždelsus gydymą su kiekviena valanda didėja paciento rizika mirti. Gydymas pradedamas plataus veikimo spektro antibiotikais, kurie veikia prieš gramneigiamus ir gramteigiamus mikroorganizmus (ceftazidimas, imepenemas), jei reikia, antibiotikoterapijos spektras plečiamas, o vėliau koreguojamas pagal pasėlių rezultatus. Jeigu gydymas antibakteriniais preparatais neveiksmingas, pradedamas empirinis antimikozinis gydymas. Patvirtinus aspergiliozę, skiriamas amfotericinas, vorikonazolis arba kaspofunginas. Kandidozei gydyti skiriamas flukonazolis, itrakonazolis arba posakonazolis.
. Naviko irimo sindromas. Sindromas gali pasireikšti pradėjus gydyti chemoterapija dėl greito leukeminių ląstelių irimo. Sindromo metu plazmoje padidėja šlapimo rūgšties koncentracija, galima hiperfosfatemija, hiperkalemija, hipokalcemija. Šie pokyčiai gali sąlygoti ūminį inkstų funkcijos nepakankamumą. Siekiant to išvengti, skiriama adekvati hidratacija, alopurinolis ar rasburikazė.
. Psichologinė pagalba pacientui ir šeimos nariams, padedanti susidoroti su ligos diagnoze ir gydymo sunkumais.
Prognozė
Pasveikimas yra realus abiejų leukemijų atveju, ypač jaunesniems pacientams. Blogesnė prognozė yra kūdikiams, vyresnio amžiaus pacientams (>60 metų) ir tiems, kurie turi gretutinę patologiją (kepenų pažaidą, inkstų funkcijos nepakankamumą, įtrauktą CNS, sėklides, esant mielodisplazijai) ar esant dideliam leukocitų kiekiui (>25 x 10*9/l) nustatant diagnozę. Negydomų pacientų tikėtina gyvenimo trukmė yra nuo 3 iki 6 mėnesių. Išgyvenamumo prognozė priklauso nuo įvairių aplinkybių – paciento amžiaus, kariotipo, konkrečių to paciento citogenetinių ir molekulinių pokyčių, atsako į gydymą, paciento fizinės būklės. Apie pusė vyresnių nei 60 metų pacientų pasiekia remisiją, tačiau liga atsinaujina 80–90 proc. atvejų.
Praktiniai patarimai gydytojui:
. Bendruoju kraujo tyrimu nustačius pancitopeniją su blastais ar blastus – įtarti ūminę leukemiją, pacientą skubiai nukreipti hematologui.
. Ambulatoriškai stebimus pacientus sekti dėl klinikinių anemijos simptomų, hemoraginio sindromo ir
infekcijų.
. Trombocitų masės transfuzijas atlikti, kai trombocitų kiekis <10 x 10*9/l. Esant hemoraginiam sindromui ar infekcinėms komplikacijoms, kai trombocitų kiekis <20 x 10*9/l.
. Eritrocitų masės transfuzijos atliekamos esant Hgb < 70 g/l ar < 80 g/l ir klinikiniams anemijos požymiams.
. Febrilinė neutropenija (FN) – kai temperatūra >38° C, trunkanti ilgiau nei 1 val., ir neutropenija <0,5 x 10*9/l.
. Febrilinė neutropenija – gyvybei grėsminga būklė, todėl pacientą reikia nukreipti gydymui į III lygio ligoninę kaip įmanoma greičiau.
. Psichologinė pagalba sergančiajam ir jo artimiesiems yra labai svarbus aspektas, padedantis susitaikyti su liga ir jos pasekmėmis. Rekomenduojama pacientą nukreipti specialistams, taip pat įsilieti į onkohematologinių pacientų draugijos „Kraujas“ gretas (www.kraujas.lt).
Šaltinis: "Lietvos gydytojo žurnalas"
Eglė Simaškienė LSMU MA Hematologijos klinika
