Ranolazino įtaka sunkia krūtinės angina sergančių pacientų, kuriems taikomas optimalus medikamentinis gydymas, fizinio krūvio toleravimui ir krūtinės anginos priepuolių dažnumui

Anksčiau atliktais tyrimais nustatyta, kad ranolazinas pagerina sunkia lėtine krūtinės angina sergančių pacientų, gydomų standartinėmis beta adrenoblokatorių ir kalcio kanalų blokatorių dozėmis, fizinio krūvio toleravimą bei palengvina ligos simptomus, o reikšmingos įtakos širdies susitraukimų dažniui ar arteriniam kraujospūdžiui neturi. Šios studijos tikslas buvo įvertinti, ar ranolazinas yra toks pat veiksmingas krūtinės angina sergančių pacientų, kuriems taikomas bazinis gydymas maksimaliomis toleruojamomis beta adrenoblokatorių ar kalcio kanalų blokatorių dozėmis, pogrupyje.

Ranolazino veiksmingumo gydant stabilią krūtinės anginą atsitiktinių imčių tyrimo (CARISA) rezultatų analizė Ranolazinas, piperazino darinys, selektyviai slopina vėlyvuosius INa jonų kanalus ir sustabdo vėlyvąją natrio srovę į ląsteles (vėlyvąją INa) – išeminėms būklėms būdingą patologinę jonų srovę. Užblokavus vėlyvąją INa, sumažėja su išemija susijusi miokardo perkrova natriu, dėl to sumažėja ir viduląstelinis kalcio perteklius, kuris yra tolesnės miokardo išemijos mediatorius. Manoma, kad, sumažėjus kalcio pertekliui, diastolės metu pagerėja miokardo relaksacija ir sumažėja kairiojo skilvelio diastolinis standumas, dėl to gali pagerėti miokardo perfuzija ir sumažėti subendokardinis deguonies poreikis. Ranolazino antiišeminis efektas nesusijęs su hemodinamikos slopinimu, be to, vaistas minimaliai veikia širdies susitraukimų dažnį ir arterinį kraujospūdį (AKS). Po to, kai buvo įrodytas antiišeminis monoterapijos ranolazinu efektas, kombinuoto ranolazino veiksmingumo gydant stabilią krūtinės anginą (angl. Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina, CARISA) studijoje tirta jo, kaip papildomo vaisto, terapinė vertė. Tyrime dalyvavo krūtinės angina sergantys pacientai, kuriems liga, nepaisant taikomo gydymo beta adrenoblokatoriais ir kalcio kanalų blokatoriais, išliko sunki. Kadangi CARISA studijos pacientai gydyti standartinėmis, tačiau nebūtinai maksimaliomis toleruojamomis standartinių antiangininių vaistų dozėmis, buvo įdomu įsitikinti, ar papildomai skiriamo ranolazino teigiamas efektas pasireiškia ir pacientų, kuriuos gydant pasiekta maksimali toleruojama beta adrenoreceptorių ar kalcio kanalų blokada, pogrupyje. Šis klausimas aktualus pacientams, kuriems beta adrenoblokatorių ar kalcio kanalų blokatorių dozių nėra galimybės didinti dėl poveikio širdies susitraukimų dažniui (ŠSD), sistoliniam arteriniam kraujospūdžiui (SKS), diastoliniam arteriniam kraujospūdžiui (DKS) bei širdies laidžiajai sistemai.

 

Taigi pagrindinis straipsnyje pristatomos analizės tikslas buvo nustatyti, ar CARISA studijos metu atskleistas antiišeminis ranolazino efektas yra toks pat geras ir pacientams, kuriems nebegali būti skiriamos didesnės beta adrenoblokatorių (atenololio) ar kalcio kanalų blokatorių (diltiazemo ar amlodipino) dozės (t. y. gydomiems maksimaliomis toleruojamomis dozėmis).

 

Tyrimo metodika

Tiriamųjų populiacija

Atsitiktinių imčių 3 paralelinių grupių dvigubai aklame placebu kontroliuojamame CARISA tyrime dalyvavo 823 atrankos kriterijus atitikę suaugusieji, sergantys patvirtinta širdies vainikinių arterijų liga ir lėtine nuo fizinio krūvio priklausoma krūtinės angina. Jie atsitiktine tvarka suskirstyti į placebo, ranolazino 750 mg ir ranolazino 1000 mg grupes. Į tyrimą įtraukti pacientai, kuriems, taikant bazinį antiangininį gydymą, kartojosi krūtinės anginos epizodai, nustatyta miokardo išemijai būdingas ST segmento nusileidimas ne mažiau nei 1 mm ir ribotas fizinio krūvio toleravimas bėgtakio (angl. treadmill) mėginiu (3–9 min. pagal modifikuotą Bruce protokolą). Į šią papildomą analizę įtraukti tie pacientai iš CARISA tyrimo, kurių pradiniai hemodinamikos rodikliai atitiko maksimalios toleruojamos beta adrenoreceptorių ar kalcio kanalų blokados kriterijus: SKS ≤100 mm Hg ir (ar) ŠSD ramybėje ≤60 kartų per minutę (k./min.), ir (ar) PR intervalas EKG ≥200 milisekundžių (msek.). Fizinio krūvio toleravimo tyrimo protokolas Miokardo išemijai vertinti pasitelktas modifikuotas Bruce fizinio krūvio toleravimo tyrimas ant bėgtakio. Pagrindinės EKG laboratorijos (St. Louis universitetas, St. Louis, Misūris, JAV) specialistai, kurie nežinojo, kokį gydymą gauna pacientai, interpretavo visų ramybėje ir fizinio krūvio metu užregistruotų EKG rezultatus.

Fizinio krūvio sukelta išemija apibrėžta kaip naujai atsiradęs horizontalus ar nuožulnus ST segmento nusileidimas (≥1 mm, 80 msek. už J taško), lyginant su pradine EKG. Pacientams, kurių pradinėje EKG ramybėje nustatytas nusileidęs ST segmentas (≤1 mm), reikšmingu laikytas papildomas ST nusileidimas ne mažiau kaip 1 mm žemiau ramybės EKG nustatytos reikšmės. Į atsitiktinių imčių dvigubai aklo tyrimo etapą pateko tie pacientai, kuriems užfiksuota fizinį krūvį ribojanti krūtinės angina ir išemijos požymiai EKG abiejų įskaitinių fizinio krūvio toleravimo bėgtakio mėginio metu tarp 3 ir 9 minutės, o toleruojamo fizinio krūvio trukmės skirtumas tarp šių tyrimų sudarė ne daugiau nei 20 proc. didesnės trukmės tyrimo rezultato ar ne daugiau nei 1 minutę. Paskesni fizinio krūvio toleravimo tyrimai atlikti esant minimaliai vaistų koncentracijai praėjus 2, 6 ir 12 sav. nuo tyrimo pradžios. Praėjus 2 ir 12 sav.

Nuo studijos pradžios atlikti fizinio krūvio toleravimo tyrimai esant didžiausiai vaistų koncentracijai kraujyje (praėjus maždaug 4 val. po vaisto suvartojimo) ir mažiausiai vaistų koncentracijai (tą pačią dieną, praėjus 12 val. po vaisto suvartojimo). Tyrimo vaistai Pacientai atsitiktine tvarka suskirstyti į tris grupes vartoti placebą arba pailginto atpalaidavimo ranolaziną (750 mg ar 1000 mg) 12 sav. Pacientams buvo skiriamas bazinis gydymas standartinėmis ir dažniausiai vartojamomis amlodipino (5 mg per dieną), diltiazemo (180 mg per dieną) ar atenololio (50 mg per dieną) dozėmis. Tiriamosios baigtys Šio tyrimo tikslas buvo palyginti ranolazino ir placebo įtaką toleruojamo fizinio krūvio ant bėgtakio trukmei, laikui iki krūtinės anginos simptomų pradžios ir iki 1 mm ST segmento nusileidimo po 12 savaičių trukmės gydymo esant didžiausiai bei mažiausiai vaisto koncentracijai kraujyje (t. y. atitinkamai po 4 ir 12 val. nuo vaisto dozės suvartojimo) ir pacientų dienynuose nurodytam krūtinės anginos priepuolių skaičiui bei nitroglicerino vartojimo dažnumui.

Rezultatai

Pacientų charakteristikos

Iš viso 258 pacientai, maždaug trečdalis CARISA tyrimo populiacijos, atitiko maksimalų toleruojamą gydymą gaunančio pacientų pogrupio apibrėžimą ir buvo įtraukti į šią papildomą analizę: 84 pacientai gavo placebą, 89 pacientai gydyti ranolazinu 750 mg ir 85 pacientai – ranolazinu 1000 mg, skiriant vaistą du kartus per dieną. Vidutinis pacientų amžius buvo 65,3 metų, 17,4 proc. sudarė moterys. Dauguma pacientų buvo kaukaziečių rasės (97,7 proc.). Pradinės pacientų charakteristikos pateiktos 1 lentelėje. Statistiškai reikšmingų skirtumų tarp placebo ir ranolazino grupių nebuvo.

Veiksmingumas

Fizinis pajėgumas ir bėgimo takelio tyrimo rezultatai. Fizinį pajėgumą buvo įmanoma ištirti 249 pacientams (gaunantys placebą du kartus per dieną, n = 79; gaunantys ranolaziną 750 mg su kartus per dieną, n = 88; gaunantys ranolaziną 1000 mg du kartus per dieną, n = 82). Bendra toleruojamo fizinio krūvio trukmė, laikas iki 1 mm ST segmento nusileidimo ir iki krūtinės anginos simptomų pradžios esant mažiausiai ir didžiausiai vaistų koncentracijai pateikti 2 ir 3 lentelėse.

Rezultatai esant mažiausiai vaistų koncentracijai kraujyje. Pokyčiai nuo pradinės reikšmės bendros toleruojamo fizinio krūvio trukmės atžvilgiu placebo, ranolazino 750 mg 2 kartus per dieną, ranolazino 1000 mg du kartus per dieną ir kombinuotoje ranolazino 750/1000 mg grupėse buvo atitinkamai 90,8 } 14,6 sek. (21,5 proc.), 125,0 } 13,8 sek. (30,7 proc.), 125,6 } 14,1 sek. (31,5 proc.) ir 125,3 } 10,1 sek. (2 lentelė). Pagal placebą koreguotas pokytis nuo pradinės reikšmės bendros toleruojamo fizinio krūvio trukmės atžvilgiu kombinuotoje ranolazino 750/1000 mg grupėje buvo 34,5 } 17,1 sek. (95 proc. PI 0,8; 68,1, p = 0,045). Ranolazino nauda efekto dydžio požiūriu šioje maksimalų toleruojamą gydymą gaunančių pacientų pogrupyje atitiko duomenis (p reikšmė sąveikos atžvilgiu = statistiškai nereikšminga), gautus bendroje CARISA tyrimo populiacijoje bei pacientų, kuriems neužfiksuota maksimaliam toleruojamam gydymui būdingų hemodinamikos ar EKG požymių, pogrupyje. Pagal placebą koreguotas pokytis nuo pradinės reikšmės laiko iki krūtinės anginos simptomų pradžios atžvilgiu kombinuotoje ranolazino 750/1000 mg grupėje buvo 34,6 } 19,0 sek. (95 proc. PI -2,6; 71,9, p = 0,068), o pagal placebą koreguotas laiko iki 1 mm ST segmento nusileidimo padidėjimas siekė 14,7 } 19,2 sek. (95 proc. PI -22,9; 52,3, p = 0,44). Laiko iki 1 mm ST segmento nusileidimo pokyčiai buvo panašūs kaip bendrojoje tyrimo populiacijoje bei pacientų, kuriems neužfiksuota maksimaliam toleruojamam gydymui būdingų hemodinamikos ar EKG požymių (p reikšmė sąveikos atžvilgiu = statistiškai nereikšminga), pogrupyje (2 lentelė). Panašus efektas užfiksuotas ir tarp pacientų, kurių pradinis ŠSD buvo ≤60 k./min. (n = 163): jiems nustatytas pagal placebą koreguotas bendros toleruojamo fizinio krūvio trukmės padidėjimas esant minimaliai vaisto koncentracijai kraujyje kombinuotoje ranolazino 750/1000 mg grupėje siekė 45,7 sek. (95 proc. PI 5,3; 86,1).

 

Rezultatai esant didžiausiai vaistų koncentracijai kraujyje. Esant didžiausiai vaistų koncentracijai kraujyje bendros toleruojamo fizinio krūvio trukmės pokyčiai placebo, ranolazino 750 mg 2 kartus per dieną, ranolazino 1000 mg du kartus per dieną ir kombinuotoje ranolazino 750/1000 mg grupėse buvo atitinkamai 43,9 } 14,1 sek. (8,9 proc.), 95,7 } 13,5 sek. (19,8 proc.), 84,2 } 13,8 sek. (17,7 proc.) ir 90,1 } 9,9 sek. (3 lentelė, pav.). Pagal placebą koreguotas pokytis nuo pradinės reikšmės bendros toleruojamo fizinio krūvio trukmės atžvilgiu kombinuotoje ranolazino 750/1000 mg grupėje buvo 46,3 sek. (95 proc. PI 13,5; 79,1, p = 0,006). Pagal placebą koreguotas pokytis nuo pradinės reikšmės laiko iki krūtinės anginos simptomų pradžios ir laiko iki 1 mm ST segmento nusileidimo atžvilgiu kombinuotoje ranolazino 750/1000 mg grupėje esant didžiausiai vaisto koncentracijai kraujyje buvo atitinkamai 45,1 sek. (95 proc. PI 7,1; 83,2, p = 0,02) ir 68,1 sek. (95 proc. PI 31,4; 104,8, p < 0,001).

 

Panašus vaisto veiksmingumas užfiksuotas ir tarp pacientų, kurių ŠSD ramybėje buvo ≤60 k./min. (n = 162): kombinuotoje 750/1000 mg ranolazino grupėje nustatytas 46,9 sek. (95 proc. PI 7,4; 86) pagal placebą koreguotas bendros toleruojamo fizinio krūvio trukmės padidėjimas esant didžiausiai vaisto koncentracijai kraujyje. Krūtinės anginos priepuolių dažnumas ir nitroglicerino suvartojimas. Gydymas ranolazinu buvo susijęs su statistiškai reikšmingai ženklesniu per savaitę pasireiškusių krūtinės anginos priepuolių skaičiaus sumažėjimu nuo pradinio dydžio, lyginant su placebu (-2,3 } 0,3 (51 proc.), lyginant su -0,9 } 0,6 (19 proc.), p < 0,001). Ranolazinas taip pat statistiškai reikšmingai sumažino nitroglicerino suvartojimą (2,5 } 0,5, lyginant su 0,4 } 0,9, p = 0,009). Statistiškai reikšmingas krūtinės anginos priepuolių skaičiaus ir trumpai veikiančių nitratų suvartojimo sumažėjimas maksimalų toleruojamą gydymą gaunančių pacientų pogrupyje atitiko bendroje tyrimo populiacijoje bei pacientų, kuriems netaikyta maksimali toleruojama bazinė terapija, pogrupyje nustatytą antiišeminį vaisto veiksmingumą (p reikšmė sąveikos atžvilgiu = statistiškai nereikšminga).

Toleravimas

Hemodinamika.

Praėjus 12 savaičių nuo tyrimo pradžios nenustatyta jokių kliniškai reikšmingų ramybės ŠSD, SKS, DKS ar dažnio ir spaudimo sandaugos (DSS) pokyčių, lyginant su tyrimo pradžioje nustatytais ar placebu gydytų pacientų rodikliais. SKS esant minimaliai vaisto koncentracijai kraujyje du kartus per dieną skiriamo ranolazino 750 mg ir 1000 mg grupėse sumažėjo atitinkamai 1,0 } 1,7 ir 4,9 } 1,5 mm Hg, o DKS – 0,6 } 0,9 ir 1,3 } 1,0 mm Hg. ŠSD ramybėje abiejose ranolazino grupėse (750 mg ir 1000 mg du kartus per dieną) sumažėjo 1,1 k./ min. DSS du kartus per dieną skiriamo ranolazino 750 mg ir 1000 mg grupėse sumažėjo atitinkamai 211,0 } 155,6 ir 438 } 180,4. Tyrime neužfiksuota nė vieno progresavimo iki antro ar trečio laipsnio atrioventrikulinės blokados atvejo nei placebo, nei ranolazino grupėse. PR segmento trukmės skirtumų tarp ranolazino ir placebo grupės pacientų nebuvo.

Nepageidaujami reiškiniai.

Ranolazinas buvo gerai toleruojamas. Nepageidaujamų reiškinių (NR) užfiksuota 22,6 proc. pacientų placebo grupėje, 29,2 proc. ranolazino 750 mg grupėje ir 34,1 proc. ranolazino 1000 mg grupėje. 4 lentelėje apibendrinami visi NR, kurie pasireiškė daugiau nei vienam grupės pacientui. Per 12 savaičių trukmės tyrimo periodą (įskaitant 14 dienų toleravimo stebėseną) placebo grupėje užfiksuoti 2 mirties atvejai, o ranolazino grupėse mirčių nebuvo.

Rezultatų aptarimas

Nepaisant didėjančio prieinamumo ir gerėjančio revaskulizacijos procedūrų veiksmingumo jas derinant su medikamentiniu gydymu, reikšmingai daliai krūtinės angina sergančių pacientų pasireiškia liekamųjų miokardo išemijos simptomų. Dėl šios priežasties klinikinėje praktikoje plačiai taikomas kombinuotas gydymas, norint pasiekti adekvačią išemijos kontrolę. Pradinio stabiliosios krūtinės anginos gydymo tyrimo „Euro Heart Survey“ duomenimis, norint pasiekti adekvačią ligos simptomų kontrolę, 59 proc. pacientų prireikė kombinuoto gydymo dviem ar daugiau antiangininių vaistų, o pacientų, kuriems taikytas tik medikamentinis gydymas, pogrupyje kombinuoto gydymo poreikis buvo dar didesnis – 80 proc.

Ranolazino, skiriamo kartu su bazine terapija, antiišeminis ir antiangininis veiksmingumas nustatytas ir kituose moksliniuose tyrimuose. Dvigubai aklame ranolazino veiksmingumo gydant lėtinę krūtinės anginą (angl. Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina, ERICA) tyrime, kuriame tirti sunkia krūtinės angina sergantys pacientai, ranolazinas, skiriamas kartu su maksimalia 10 mg amlodipino dienos doze, per šešias savaites reikšmingai sumažino krūtinės anginos priepuolių skaičių. Visoje CARISA tyrimo populiacijoje ranolazinas, skiriamas kartu su atenololiu (50 mg per dieną), amlodipinu (5 mg per dieną) ar diltiazemu (180 mg per dieną), padidino sunkia krūtinės angina sergančių pacientų bendrą toleruojamo fizinio krūvio trukmę bei laiką iki krūtinės anginos pradžios. Beta adrenoblokatorių ir kalcio kanalų blokatorių dozavimo intervalas yra platus, o optimalios ir maksimalios toleruojamos dozės tarp pacientų gali smarkiai skirtis. Tyrime vartotos diltiazemo ir amlodipino dozės atitiko šių vaistų dozavimo rekomendacijas, tuo tarpu atenololio dozė (50 mg per dieną) buvo perpus mažesnė, nei atsitiktinių imčių tyrimais patvirtinta veiksminga dozė, tačiau būtent mažesnioji dozė atspindi realią bendrą klinikinę praktiką.

Šioje papildomoje CARISA tyrimo analizėje straipsnio autoriai apibrėžė pacientų, kuriems pagal hemodinaminius ar elektrokardiografinius beta adrenoreceptorių ar kalcio kanalų blokados požymius buvo taikomas maksimalus toleruojamas gydymas, pogrupį. Šiems pacientams bazinis antiangininis gydymas negalėjo būti intensyvinamas dėl jų hemodinamikos būklės, esančios I laipsnio atrioventrikulinės blokados, SKS ≤100 mm Hg, ŠSD ramybėje ≤60 k./min. ar PR intervalo EKG ≥200 msek. Ranolazino, skiriamo kartu su maksimaliomis toleruojamomis beta adrenoblokatorių ir kalcio kanalų blokatorių dozėmis, veiksmingumas

Šios papildomos analizės metu gauta mokslinių įrodymų apie tai, kad maksimalų toleruojamą bazinį gydymą gaunantiems pacientams skiriamas ranolazinas (750 mg ar 1000 mg du kartus per dieną) turi papildomą antiangininį ir antiišeminį poveikį bei statistiškai reikšmingai padidina bendrą toleruojamo fizinio krūvio trukmę, laiką iki krūtinės anginos pradžios ir laiką iki 1 mm ST segmento nusileidimo (3 lentelė). Ranolazinas taip pat sumažino krūtinės anginos priepuolių skaičių. Panaši vaisto nauda pastebėta ir pacientų, kurių pradinis ŠSD ramybėje buvo ≤60 k./min., pogrupyje. Šios papildomos analizės rezultatai atitinka ankstesnių tyrimų duomenis, kad ranolazino veikimo mechanizmas nepriklauso nuo hemodinamikos.

Nepageidaujami reiškiniai

Apskritai ranolazinas buvo gerai toleruojamas antiangininis vaistas, neturintis reikšmingos įtakos pacientų hemodinamikai. Dėl šios priežasties ranolazinas yra patrauklus pasirinkimas gydant nuo persistuojančių miokardo išemijos simptomų kenčiančius pacientus, kurių gydymo galimybes riboja mažas ŠSD ar AKS.

Tyrimo trūkumai

Tyrimo kokybę riboja jo, kaip papildomos jau atlikto mokslinio tyrimo pogrupių analizės, pobūdis. Hipotenzijos ir bradikardijos apibrėžimai buvo pagrįsti, tačiau diskutuotini, nes klinikinėje praktikoje kai kuriems pacientams žemesnis ŠSD ir AKS gali būti priimtinas ir nesukelti jokių neigiamų simptomų. Maksimalią toleruojamą skiriamo vaisto dozę galima tiksliai patvirtinti tik ją didinant tol, kol nepageidaujami reiškiniai bus akivaizdūs; vis dėlto manytina, kad AKS <110 mm Hg, ŠSD <60 k./min. Ir PR >200 msek. yra klinikiniai rodmenys, sulaikantys nuo tolesnio beta adrenoblokatorių ar kalcio kanalų blokatorių dozės didinimo. Be to, tyrimo struktūra nesuteikia galimybės palyginti ranolazino su kitais stipriais antiangininiais vaistais, tokiais kaip amlodipinu, juos papildomai skiriant beta adrenoblokatoriais gydomiems pacientams, kuriems yra bradikardija, bet nėra hipotenzijos. Vis dėlto tai, kad šios pogrupių analizės duomenys atitiko rezultatus, gautus iš bendrosios tyrimo populiacijos, leidžia manyti, kad ranolazinas, veikdamas per nuo hemodinamikos nepriklausomus mechanizmus turi papildomą antiangininį poveikį įvairioms pacientų grupėms. III–IV klasėms priskiriamu širdies nepakankamumu sergantys pacientai į CARISA tyrimą nebuvo įtraukti, todėl jo rezultatai šiai pacientų grupei netaikytini.

Išvados

Ranolazinas turi papildomą antiišeminį efektą gydant sunkia lėtine krūtinės angina sergančius pacientus, kuriems simptomai išlieka nepaisant gydymo maksimaliomis toleruojamomis atenololio, amlodipino ar diltiazemo dozėmis, ir užtikrintai bei kliniškai reikšmingai pagerina pacientų fizinį pajėgumą ir palengvina krūtinės anginos simptomus.

Šaltinis: „Lietuvos gydytojo žurnalas”