Hipoalbuminemija klinikinėje praktikoje

Įvadas

Albuminas yra vienas svarbiausių baltymų or­ganizme. Jis sudaro 50–60 proc. bendrojo kraujo baltymo kiekio ir 75–80 proc. onkotinio plazmos slėgio, palaiko cirkuliuojančio kraujo tūrį (1). Kai trūksta plazmos baltymų, ypač albumino, sunku išlaikyti pakankamą osmosinį slėgį, kuris atsvertų hidrostatinį slėgį. Esant hipoalbuminemijai, krau­jo plazmos osmosinis slėgis sumažėja, todėl pažei­džiama pusiausvyra paskirstant neląstelinį skys­tį tarp kraujagyslių ir neląstelinės erdvės, vystosi edemos. Albuminas yra ir pagrindinė organizmo transportinė medžiaga. Nustatyta, kad hipoalbu­minemija (ypač ilgalaikė) yra svarbus sergamu­mo bei mirtingumo prognostinis rodiklis (2). Ko­kios galimos hipoalbuminemijos priežastys ir ko­rekcijos galimybės?

Albuminas

Albuminas yra palyginti nedidelis (molekulinė masė – apie 69 000 Da), gerai vandenyje tirpstantis baltymas, turintis didelį neigiamą krūvį. Tai natūra­lus koloidas. Normaliomis fiziologinėmis sąlygomis albuminas lemia didžiąją dalį plazmos onkotinio slė­gio. Žmogaus organizme yra apie 310–330 g albumi­no, kraujyje jo yra 110–130 g. Albuminas yra pasiskirs­tęs tarp tarpląstelinio (intersticinio, audinių skystis) ir kraujo indų (intravaskulinio) kompartmentų. Apie 2/3 šio baltymo yra audinių skystyje (1, 3).

Kaip minėta, albuminas – vienas svarbiausių or­ganizmo baltymų, svarbus ne tik palaikant onkotinį plazmos slėgį, cirkuliuojančio kraujo tūrį, bet svarbus ir kaip transportinis baltymas, pernešantis bilirubiną, riebalų rūgštis, kalcį, manganą, cinką, hormonus, me­dikamentus. Kartais kalcio ir kitų medžiagų koncen­tracijos pokytis gali būti susijęs su ryškiais albumino koncentracijos svyravimais. Taip yra dėl to, kad, su­mažėjus albumino koncentracijai, medžiagos, kurios įprastai jungiasi su baltymais, nulemia didesnę jų kon­centraciją kraujyje, greitesnį hepatinį metabolizmą arba abu (2, 3). Albumino koncentracijos pokyčiai turi įta­kos ir trombocitų funkcijai.

Albuminas sintezuojamas tik kepenų ląstelėse ir normaliomis sąlygomis sveikam žmogui šio baltymo per parą pagaminama maždaug 15 g. Organizmui pa­tyrus fiziologinį stresą, ši norma gali skirtis. Albumi­no pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 21 diena. Kasdien organizme suskaidoma apie 4 proc. šio balty­mo. Albumino koncentracija kraujo serume priklauso nuo jo gamybos greičio, iš kepenų ląstelių išskiriamo kiekio, organizmo skysčių paskirstymo ir baltymo ski­limo spartos. Hipoalbuminemija yra šių procesų (vie­no ar kelių) sutrikimo rezultatas. Albuminas į intravaskulinę erdvę patenka 2 būdais. Pirma, albuminas patenka į kepenų limfos sistemą ir juda į krūtininį lataką (lot. ductus thoracicus). Antra, albuminas tiesiai iš hepatocitų patenka į sinusoidus, perėjęs Disse tarpą.

Po 2 val. 90 proc. pagaminto albumino jau yra in­travaskulinėje erdvėje. Intravaskulinio albumino pu­sinės eliminacijos laikas yra 16 val. Per dieną natūra­liai netenkama apie 10 proc. intravaskulinio albumi­no. Kai kurios patologinės būklės, pavyzdžiui, nefro­zinis sindromas, ascitas, limfedema, žarnyno limfan­giektazija ir edema, gali padidinti kasdienį plazmos albumino netekimą. Albuminas pasiskirsto kepenų intersticiume ir su­sidaranti koloidų koncentracija įprastomis sąlygomis, kaip manoma, yra albumino sintezės osmotinis regu­liatorius.

Albumino skilimas sunkiai suprantamas. Po to, kai albuminas išskiriamas į plazmą, albumino molekulė patenka į audinius ir grąžinama į plazmą per krūtininį kanalą. Remiantis atliktų tyrimų rezultatais, albuminas gali skilti su kapiliarų, kaulų čiulpų ir kepenų sinusų endoteliu. Albumino molekulės akivaizdžiai skyla atsi­tiktinai, be diferenciacijos tarp senų ir naujų molekulių.

Albumino koncentracijos padidėjimas dažniausiai nustatomas netekus skysčių (kartu nustatomas hemo­globino ir hematokrito padidėjimas); sumažėjimas sergant kepenų ligomis (ciroze, intoksikacija, navi­ku); dėl sutrikusios albumino sintezės; turint inkstų patologiją (dėl pagreitinto albumino netekimo orga­nizme); esant virškinimo trakto ligoms, sepsiui, hiper­hidratacijai, įgimtiems albuminų genetiniam defektams (analbuminemijai, bisalbuminemijai), nudegus. Albu­mino netekimas padidėja ir sergant cukriniu diabetu, hipertenzija, esant glomerulinei albuminurijai (1, 3).

Hipoalbuminemijos patofiziologija, epidemiologija

Hipoalbuminemija yra dažna ūminių ir lėtinių sveikatos sutrikimų turinčių asmenų problema. Sta­cionarizavimo metu, nepriklausomai nuo priežas­ties, ji nustatoma maždaug 20 proc. pacientų (2, 3). Hipoalbuminemiją gali sukelti įvairios ligos, bū­klės, pavyzdžiui nefrozinis sindromas, kepenų ciro­zė, širdies nepakankamumas, prasta, neadekvati mi­tyba. Vis dėlto daugumą hipoalbuminemijos atve­jų sukelia ūminės ir lėtinės uždegiminės reakcijos. Albumino koncentracija kraujo serume priklauso nuo jo gamybos greičio, iš kepenų ląstelių išskiriamo kie­kio, organizmo skysčių paskirstymo ir baltymo skili­mo spartos. Hipoalbuminemija yra šių procesų (vieno ar kelių) sutrikimo rezultatas.

Hipoalbuminemija dažnesnė vyresnio amžiaus asmenims, ypač tiems, kuriuos reikia gydyti ligoni­nėje, sergantiems terminalinių stadijų ligomis (pvz., vėžiu), taip pat prastos mitybos vaikams. Nenustatyta ryšio tarp lyties ir rasės. Hipoalbuminemija gali pasi­reikšti visose amžiaus grupėse priklausomai nuo pa­grindinės priežasties.

Mažas serumo albumino kiekis yra svarbus pro­gnostinis sergamumo ir mirtingumo rodiklis. Metaa­nalizės duomenimis, su kiekvienu 10 g/l serumo albu­mino sumažėjimu mirtingumas padidėjo 137 proc., o sergamumas – 89 proc. Pacientai, kurių serumo albu­mino koncentracija mažesnė kaip 35 g/l, praėjus 3 mė­nesiams po išrašymo iš ligoninės jiems būdingas 2,6 karto didesnis mirtingumas per 5 metus, palyginti su tais, kurių serumo albuminų koncentracija yra dides­nė kaip 40 g/l (2). Hipoalbuminemija taip pat buvo tiriama kaip svar­bus prognostinis veiksnys pacientams, sergantiems sunkiu sepsiu, po nudegimų (4) ir sergantiems enteri­tu (pvz., Crohno liga) – nustatyta su hipoalbuminemija susijusi padidėjusi reintubacijos rizika (5).

Hipoalbuminemijos priežastys

Hipoalbuminemija gali išsivystyti sumažėjus albu­mino gamybai, gaminant ne visas funkcijas atliekan­tį (defektyvų) albuminą, esant hepatocitų pažeidimui, nepakankamam aminorūgščių suvartojimui, padidė­jus albumino netekimui per virškinimo traktą ar inks­tų sistemą, o dažniausiai sergant ūmiu ar lėtiniu užde­gimu. Toliau detaliau apžvelgiamos dažniausios hipo­albuminemijos priežastys (2, 3):

● baltymų stoka maiste: gaunant per mažą kiekį baltymų su maistu, sumažėja ir albumino sintezė žmogaus organizme (dėl greito ląstelių ribonu­kleino rūgšties praradimo ir endoplazminį tinklą surišančių polisomų skilimo). Nustatyta, kad per 24 val. albumino sintezė gali sumažėti daugiau nei trečdaliu. Albumino sintezę gali skatinti aminorūgštys, pagaminamos karbamidų cikle, pavyzdžiui, ornitino;

● defektuoto albumino gamyba: pacientams, ser­gantiems kepenų ciroze, albumo sintezė sumažėja dėl kepenų ląstelių masės sumažėjimo. Sergant kepenų ligomis, neretai sumažėja ir portinė kraujo­taka, sutrinka adekvatus kraujo, o kartu ir maistinių medžiagų, deguonies paskirstymas. Kraujotaka svarbi užtikrinant kepenų funkcijas, įskaitant balty­mų sintezę, kuri sumažėja pacientams, sergantiems kepenų ciroze be ascito. Esant ascitui, albumino sintezė gali padidėti dėl atsiradusių kepenų inters­ticiumo koloidinio osmosinio slėgio pokyčių, kas veikia kaip paskata gaminti albuminą. Nors sintezė padidinama, albumino koncentracija plazmoje išlieka žema dėl praskiedimo;

● nefrozinis sindromas: hipoalbuminemiją gali su­kelti masyvi proteinurija, netenkant ≥3,5 g baltymų per parą. Albuminas yra filtruojamas glomeruluose ir katabolizuojamas inkstų kanalėliuose į amino­rūgštis, kurios yra perdirbamos. Pacientams, ser­gantiems lėtine inkstų liga, kai pažeisti glomerulai, kanalėliai, baltymo netenkama ir dėl per didelio baltymų filtravimo, ir dėl padidėjusio jo skilimo;

● baltymų praradimą skatinanti enteropatija: normaliomis sąlygomis mažiau nei 10 proc. albu­mino prarandama žarnyne. Tai patvirtinta atlikus tyrimus su chromu-51 žymėtu albulinu, kuris padeda įvertinti albumino netekimą žarnyne, bei su albuminu, žymėtu jodu-125, kuris padeda įver­tinti bendrą baltymo skilimą. Baltymo netekimą skatinančios enteropatijos metu, esant bakterijų išvešėjimui, hipoalbuminemiją paryškina veiksniai, slopinantys albumino sintezę kaip ir nudegimų, traumų, infekcijų ir vėžio atvejais;

● dideli nudegimai: oda yra pagrindinė nekrauja­gyslinio albumino saugykla, kurioje yra didžiau­sios albumino atsargos, reikalingos palaikyti albumino koncentraciją kraujo plazmoje. Nude­gus hipoalbuminemija išsivysto dėl tiesioginio albumino netekimo pažeidus audinius, kuriuose yra didžiausias jo rezervas, sutrikusios kepenų  kraujotakos dėl sumažėjusio cirkuliuojančio kraujo tūrio bei dėl audinius inhibuojančių veiks­nių (pvz., tumoro nekrozės faktoriaus (TNF), interleukino-1 (IL-1), interleukino-6 (IL-6) išsiskyrimas nudegimo vietoje);

● kliūtis lmfinėje sistemoje, gleivinės pažaida: ligos, dėl kurių netenkama baltymų žarnyne, skiriamos į 2 pagrindinius tipus. Pirmasis – kliūtis limfinėje sistemoje, sukelta konstrikcinio perikar­dito, ataksijos-teleangiektazijos, ir mezenterinės kraujotakos sutrikdymo. Antrasis – dėl žarnyno gleivinės pažaidos, kuri atsiranda sergant uždegi­minėmis žarnyno ligomis, lėtine tropine liga, bei suvešėjus bakterijoms, pasireiškiantis kaip aklosios ar izoliuotosios kilpos sindromas (angl. blind loop syndrome) po žarnyno šuntavimo operacijos;

● hemodiliucija: esant bet kokios kilmės ascitui, albumino sintezė gali būti normali ar net padidėjusi, tačiau serume koncentracija yra žema dėl sutrikusio pagausėjusių skysčių pasiskirstymo;

● stazinis širdies nepakankamumas: albumino sintezė pacientams, sergantiems širdies nepakan­kamumu, yra nesutrikusi. Hipoalbuminemija yra didesnio skysčių tūrio pasiskirstymo rezultatas;

● onkotinio spaudimo padidėjimas: serumo onko­tinis slėgis iš dalies reguliuoja albumino sintezę. Būklės, kurioms esant kraujo serume padidėja onkotinį slėgį formuojančių medžiagų, nulemia albumino koncentracijos serume mažėjimą dėl sumažėjusios sintezės. Pavyzdžiui, serumo glo­bulino koncentracija padidėja sergant hepatitu ir hipergamaglobulinemija;

● ūminis ir lėtinis uždegimas: albumino koncen­tracija, sumažėjusi dėl uždegiminių procesų, nor­maliomis sąlygomis po persirgto ūminio uždegimo turėtų normalizuoti per kelias savaites. Išliekanti hipoalbuminemija yra ženklas, kad uždegiminis procesas tęsiasi. Citokinai (TNF, IL-6), kurie pasklinda kaip dalis uždegiminio atsako į fiziologi­nį stresą (pvz., dėl infekcijos, operacijos, traumos) gali sumažinti serumo albumino koncentracija šiais būdais: – padidėja kraujagyslių pralaidumas (sudaro sąlygas albuminui difunduoti į ekstravaskulinę erdvę);

– suintensyvėja albumino skilimas;

– sumažėja jo sintezė.

Hipoalbuminemijos klinikinis įvertinimas bei detalus ištyrimas

Yra daug priežasčių, galinčių sukelti hipoalbu­minemija. Svarbu išsiaiškinti kepenų, inkstų ligų anamnezę, ar nėra nustatytos hipotirozės, piktybi­nių navikų, koks yra asmens mitybos statusas. Rei­kėtų įvertinti, ar per dieną pacientas gauna atitinka­mą maisto kiekį, išsiaiškinti galimas ūminį ar lėtinį uždegimą sukėlusias priežastis.

Objektyvaus tyrimo metu randama pakitimų dau­gelio organų sistemose, priklausomai nuo pagrindi­nės ligos, sukėlusios hipoalbuminemiją. Radiniai tik padeda diferencijuoti galimą priežastį, tačiau pačios hipoalbuminemijos fakto nenurodo. Vertinant gal­vą ir ausų, nosies ir gerklės organų sistemą, kliniš­kai gali būti stebima veido edema, liežuvio padidė­jimas, paausinių liaukų patinimas, gelta junginėse, įdubimai smilkinkaulio srityje; odos ir kitų dengia­mųjų audinių pažaida pasireiškia sumažėjusiu poo­dinių riebalų sluoksniu, užtrunkančiu žaizdų gijimu, sausa šiurkščia oda, skausmingomis dermatozėmis, periferine edema, plonais plaukais, voratinklinėmis angiomomis, delnų eritema, grubiais randais po ope­racijų ar nudegimų, gelta. Vertinant širdies ir krau­jagyslių sistemą, gali būti nustatoma bradikardija, hipotenzija, kardiomegalija, vertinant kvėpavimo sistemą – sumažėjusi krūtinės ląstos judėjimo am­plitudė kvėpuojant dėl besikaupiančio skysčio pleu­ros ertmėje ir susilpnėjusių tarpšonkaulinių raume­nų, vertinant virškinimo sistemą – hepatosplenome­galija, ascitas; skeleto, raumenų sistemą - raumenų silpnumas, sulėtėjęs vaikų augimas, rankų raume­nų atrofija, vertinant nervų sistemą – encefalopatija, asteriksas, vertinant šlapimo ir lyties sistemą – sė­klidžių atrofija, vertinant endokrininę sistemą – gi­nekomastija, hipotermija, skydliaukės padidėjimas, vertinant kitas sistemas – įvairūs požymiai, susiję su atitinkamų konkrečių mitybos elementų trūkumu. Kliniškai įtariamą hipoalbuminemijos priežastį rei­kia patikslinti atliekant atitinkamus laboratorinius, vaizdinius ar intervencinius tyrimus:

● esant prastai mitybai, paprastai nustatomas su­mažėjęs leukocitų kiekis ir šlapalo koncentracija kraujyje. Transferinas, prealbuminas ir retinolį surišantis baltymas yra trumpesnio pusinės eli­minacijos laiko, palyginti su albuminu, ir geriau atspindi trumpalaikius mitybos pokyčius nei ilgą pusinės eliminacijos laiką turintis albuminas;

● esant uždegimui, paprastai didėja C reaktyviojo baltymo koncentracija ir eritrocitų nusėdimo greitis;

● nefrozinio sindromo atveju tikslinga rinkti paros šlapimą, siekiant įvertinti, kiek baltymo pasišali­na su šlapimu per 24 val. (reikšmingas didesnis nei 3 g baltymų per 24 val. netekimas);

● kepenų cirozės atveju svarbu įvertinti kepenų funkciją (transaminazių aktyvumą – padidėjęs arba normalus). Gali būti randami sutrikę kraujo krešėjimo rodikliai. Kepenų cirozę gali sukelti daugybė etiologinių veiksnių, todėl tenka atlikti detalesnius tyrimus, siekiant išsiaiškinti hepatito, sukėlusio kepenų cirozę, priežastį;

● įtarus malabsorbciją, būtini išmatų riebalų tyrimai ir išmatų alfa-1 antitripsino klirensas.

Serumo baltymų elektroforeze nustatoma, ar nėra hipergamaglobulinemijos. Kadangi esant hipokalcemijai dažnai nustatoma hi­poalbuminemija, tikslinga ištirti kalcio kiekį kraujyje. Stacionare gydomiems ar kitose medicinos pas­laugas teikiančiose įstaigose gyvenantiems pacien­tams ieškant galimos hipoalbuminemijos priežas­ties, būtina įvertinti gretutinių ligų gydymo efekty­vumą, vartojamus vaistus, nes prastą mitybą gali nu­lemti ir vaistai, sukeliantys apetito sumažėjimą, tam tikros ligos ir būklės (skydliaukės disfunkcija, dia­betas, malabsorbcija, depresija, pažintinės funkci­jos sutrikimai).

Radiologiniai tyrimai, svarbūs ieškant hipoalbu­minemijos priežasties, yra ultragarsinis tyrimas, pa­dedantis išsiaiškinti kepenų cirozės atvejus; radio­kontrastinis tyrimas su bariu leidžia įvertinti plono­sios žarnos gleivinės pakitimus, galinčius nulemti ma­labsorbciją; kiti radiologiniai tyrimai, ieškant galimo infekcijos šaltinio (pvz., krūtinės ląstos rentgenogra­ma); echokardioskopinis tyrimas, siekiant įvertinti šir­dies išmetimo frakciją, vožtuvų patologiją – dėl gali­mo stazinio širdies nepakankamumo. Invaziniai tyrimai apima kepenų ir inkstų biopsiją, siekiant išsiaiškinti minimų organų (kepenų cirozės, nefrozinio sindromo) disfunkciją sukėlusią priežastį.

Gydymas

Gydymo pagrindas – hipoalbuminemiją sukėlu­sios priežasties gydymas. Siekiant optimizuoti skys­čių balansą koloidiniais tirpalais kritiškai sergančiam asmeniui, organizmo skysčių balansas turi būti ste­bimas matuojant centrinį veninį spaudimą, atliekant plaučių arterijos kateterizaciją ar kitais minimaliai invaziniais metodais. Kritiškai sergantiems pacientams hipoalbumine­mijos priežastis gali būti ir mažas kalcio kiekis, ku­ris turi būti koreguojamas. Chirurginis gydymas taikomas tuomet, kai hipo­albuminemiją sukėlusi priežastis gali ir turi būti ša­linama operaciniu būdu.

Priklausomai nuo klinikinės situacijos, gali pri­reikti gastroenterologo, intensyviosios terapijos gy­dytojo, nefrologo, chirurgo, endokrinologo, dietolo­go konsultacijų. Tikslinga skirti adekvačią mitybą, norint užtikrinti pakankamą aukštos biologinės vertės baltymų gavi­mą bei energijos suvartojimo anabolizmą.

Albumino koncentracijos korekcija neturėtų būti vienmomentis stebėjimo etapas – būtinas tolesnis tiek stacionarinis, tiek ambulatorinis stebėjimas.

Siekiant koreguoti albumino koncentraciją, gali būti skiriamas ir egzogeninis albuminas. Albumino skyrimo indikacijos kritiškai sergantiems ligoniams išlieka diskusiniu klausimu, nes jo skyrimas nesuma­žina mirtingumo (6). Albuminas nėra skiriamas stan­dartiškai gydyti hipoalbuminemijai. Egzistuoja įvai­rių albumino skyrimo indikacijų apribojimų, svarbią reikšmę turi klinikinis situacijos vertinimas. Albumi­nas buvo naudojamas kaip vienas iš būdų užkirsti ke­lią hepatorenaliniam sindromui pacientams, sergan­tiems kepenų ciroze ir kuriems taikoma forsuota diu­rezė, tačiau įvairių autorių duomenys kontroversiški.

Kaip ir kristaloidai, koloidiniai tirpalai sukelia praskiedimo poveikį hemoglobinui, krešėjimo rodi­kliams. Gydytojai turi stebėti atitinkamus parametrus, siekdami apsaugoti nuo jatrogeninių komplikacijų. Efektyviausias būdas sumažinti hipoalbuminemiją ir atkurti serumo onkotinį slėgį yra teigiamas azoto ba­lansas. Tai paprasta pasiekti skiriant enterinę balty­minę mitybą, koreguoti uždegimą, jei toks yra. Paci­entams, sergantiems nefroziniu sindromu, būtina gy­dyti jų pažeidimą sukėlusią priežastį.

Proteinograma

Kalbant apie albuminą, svarbu prisiminti ir prote­inogramą – tai baltymų frakcijos tyrimas, atliekamas elektroforezės būdu. Albuminas, nors ir pagrindinis, tačiau ne vienintelis baltymas žmogaus organizme. Tam tikrų baltymų frakcijų pokyčių atvaizdavimas neretai leidžia greičiau susivokti, kuriam organizmo baltymų lygmenyje yra pažaida. Paprastai išskiriamos 5 baltymų frakcijos, tačiau naudojant didesnės skiria­mosios gebos gelius galima išskirti daugiau frakcijų (1 pav.) (1).

Frakcijų skaičius gali priklausyti ir nuo to, ar naudojamas šviežias serumas. Specifiniai balty­mai, kurie juda kartu su tam tikromis frakcijomis, yra:

● alfa-1 globulinai: alfa-1 antitripsinas, protrombi­nas, alfa-1 seromukoidai, orozomukoidas, alfa-1 rūgštus glikoproteinas, alfa-1 lipoproteinas;

● alfa-2 globulinai: alfa-2 makroglobulinai, prie-be­ta lipoproteinas, haptoglobinasm ceruliopazminas;

● beta globulinai: transferinas, beta lipoproteinas, C reaktyvusis baltymas, C3 ir C4 komplemento komponentai, beta-2 mikroglobulinai;

● gama globulinai: imunoglobulinai IgA, IgG, IgM, IgD, IgE.