Augimo hormono trūkumas suaugusiems pacientams

Įvadas

Augimo, arba somatotropinis, hormonas (STH) yra hipofizės priekinėje dalyje somatotropinių ląstelių gaminamas hormonas, kurio trūkumas svarbus tiek vaikams, tiek suaugusiesiems. Tai reta endokrininė liga, neretai pasireiškianti kartu su kitų hipofizės hormonų trūkumu. Augimo hormono trūkumas sukelia reikšmingus kūno sandaros, kaulų mineralų tankio (KMT), gyvenimo kokybės ir kitų rodiklių pokyčius (1). Straipsnyje apžvelgiama augimo hormono trūkumo etiologija, klinika, diagnostika ir gydymas.

 

Etiologija

Augimo hormono trūkumo priežastys dažniausiai yra tokios pačios kaip ir kitų hipofizės hormonų trūkumo ir gali būti skirstomos į sukeltas hipotalamo bei hipofizės ligų (1 lentelė) (2). Didžiojoje Britanijoje įvertinus 172 hipopituitarizmo atvejų priežastis, dažniausiai nustatytas hipofizės auglių ar jų gydymo sukeltas hipopituitarizmas (76 proc.). Kitos priežastys buvo gerokai retesnės: 13 proc. – dėl aplinkinių audinių navikų (pvz., kraniofaringiomų), 8 proc. – priežastys nežinomos, 1 proc. – sarkoidozė, 0,5 proc. – Sheehano sindromas (3).

1 lentelė. Pagrindinės hipopituitarizmo priežastys

Hipotalamo ligos

Hipotalamo dariniai – gerybiniai (pvz., kraniofaringiomos) ir piktybiniai (pvz., metastazės iš plaučių, krūtų ir kt.) navikai Radiacijos sukeltas pažeidimas (pvz., po centrinės nervų sistemos, nazofaringinių piktybinių navikų gydymo radioterapija) Infiltraciniai pakitimai (pvz., sarkoidozė, Langerhanso ląstelių histiocitozė) Infekcijos (pvz., tuberkuliozinis meningitas) Kitos ligos (pvz., insultas, galvos smegenų traumos)

Hipofizės ligos

Hipofizės dariniai – hipofizės adenomos, kiti gerybiniai navikai, cistos Hipofizės operacijos Radiacinis hipofizės pažeidimas Infiltraciniai pakitimai (hipofizitas, hemochromatozė) Infekcijos / abscesai Infarktas (Sheehano sindromas) Hipofizės apopleksija Genetinės mutacijos Tuščio turkiabalnio sindromas

 

Tyrimuose pastebėta, kad esant organinėms hipofizės ligoms augimo hormono ir gonadotropinų sekrecija sutrikdoma dažniau nei adrenokortikotropinio (AKTH) ir tirotropinio hormono (TTH). Esant hipofizės pažeidimui, augimo hormono trūkumo tikimybė, nesant kitų hormonų trūkumo, siekia apie 45 proc., o jei trūksta ir kitų hipofizės hormonų – iki 100 proc. (4).

Organinių priežasčių sukeltas augimo hormono trūkumas dažniausiai pasireiškia dar vaikystėje ir neretai išlieka ir suaugus, o idiopatinis augimo hormono trūkumas gali pasireikšti ir tik vaikystėje, ir tik suaugus. Kai kuriuose šaltiniuose nurodoma, kad net iki 20 proc. suaugusiųjų, vaikystėje gydytų dėl augimo hormono trūkumo, stebimas STH trūkumas (1). Suaugusiųjų idiopatinis STH trūkumas nėra gerai dokumentuotas, tačiau neretai gali būti siejamas su nepakankamu ištyrimu ar anamnezės surinkimu (pvz., pamirštos galvos traumos vaikystėje) (5).

 

Augimo hormono trūkumo klinikinė išraiška

Akivaizdžiausia augimo hormono trūkumo vaikams išraiška yra mažas ūgis. STH trūkumui išsivysčius suaugusiesiems, stebimas liesosios kūno masės ir KMT sumažėjimas, gyvenimo kokybės pablogėjimas, taip pat riebalų masės padidėjimas, dažnesni kaulų lūžiai, didesnis sergamumas kardiovaskulinėmis ligomis ir mirtingumas (6). Vaikystėje išsivystęs ir suaugusiems asmenims išliekantis STH trūkumas pasireiškia sunkesniais klinikiniais požymiais, palyginti su išsivysčiusiu STH trūkumu sulaukus vyresnio amžiaus. Ryšys tarp augimo hormono trūkumo ir klinikinės išraiškos sunkumo nėra vienareikšmis dėl gretutinių ligų, įskaitant kitų hipofizės hormonų trūkumą, gydymo (ar perdozavimo) pakaitine hormonų terapija, pavyzdžiui, gliukokortikoidais, hipofizės ar hipotalamo chirurginio gydymo padarinių (7).

Toliau detaliau aptariamos augimo hormono trūkumo klinikinės išraiškos:

• kūno sandaros pokyčiai. Įvairiais metodais tiriant STH trūkumo poveikį kūno masės sandarai, stebėtas liesosios kūno masės sumažėjimas, palyginti su normalų STH turinčiais asmenimis (8–11). Viename šių tyrimų atlikus kompiuterinę tomografiją vertinta rankos ir šlaunies raumenų masė, palyginti su kontroline grupe (asmenys, kurių STH koncentracija normali), augimo hormono trūkumą turinčiųjų grupėje stebėta mažesnė raumenų masė. Vienas geriausių dėl hipopituitarizmo esančio STH trūkumo gydymo efektyvumo rodiklių yra kūno masės sandaros pagerėjimas (11);
• kaulų mineralų tankio pakitimai ir kaulų lūžiai. Pacientams, kuriems suaugus išsivystė STH trūkumas, išmatuotas mažesnis juosmeninės stuburo dalies KMT, palyginti su kontroline grupe. Osteopenijos sunkumo laipsnis koreliuoja su STH trūkumu, tačiau negalima pamiršti, kad esant didesniam STH trūkumui dažniausiai trūksta ir kitų hipofizės hormonų. Dėl šios priežasties neretai sudėtinga įvertinti, kurie veiksniai yra svarbiausi vystantis mažam KMT (12). Kaulų lūžiai taip pat dažnesni turintiesiems augimo hormonų trūkumą, tačiau duomenys yra riboti. Viename tyrime kontrolinė grupė (323 asmenys) buvo lyginta su sergančiaisiais hipopituitarizmu, tarp jų ir turinčiais augimo hormono trūkumą; nustatyta, kad 107 tiriamiesiems lūžių rizika buvo 3 kartus didesnė (13). Kitame tyrime, kuriame buvo tiriami 422 asmenys, turintys hipofizės patologiją, stebėtas beveik 5 kartus didesnis lūžių paplitimas tarp sutrikusį STH atsaką į stimuliaciją turėjusių pacientų, palyginti su tais, kuriems STH atsakas buvo normalus;
• gyvenimo kokybės pablogėjimas. Jei STH trūkumas išsivystė tik suaugus, stebima didesnė depresijos ir socialinės izoliacijos rizika, sunkiau įsidarbinti gerai apmokamame darbe (1). Dažniausiai tokie asmenys save vertina kaip mažiau sveikus ir mažiau aktyvius, palyginti su sveikais to paties amžiaus asmenimis (14–16). Vertinant STH trūkumą turinčių suaugusių asmenų gyvenimo kokybės klausimynus, jų įvertinimai yra žemesni nei sveikų asmenų (kontrolės), tačiau taikant adekvatų gydymą stebimas gyvenimo kokybės gerėjimas (17);
• kardiovaskulinių ligų rizikos veiksniai. Daugelyje tyrimų STH trūkumą turintiems asmenims stebima dislipidemija, padidėję uždegiminiai rodikliai bei endotelio disfunkcijos žymenys (18–22). Įvertinus 665 asmenų lipidogramas, stebėtas bendrojo ir mažo tankio lipoproteinų cholesterolio padidėjimas arba didelio tankio lipoproteinų cholesterolio sumažėjimas nuo 22 proc. iki 45 proc. pacientų iki gydymo pradžios. Kitame tyrime hipopituitarizmu sergančioms moterims uždegiminiai rodikliai (interleukinas-6 ir C reaktyvusis baltymas) buvo reikšmingai didesni nei kontrolinėje sveikų tiriamųjų grupėje (21). Taip pat stebėti didesni endotelio disfunkcijos žymenys bei nuo endotelio priklausoma vazodilatacija, nors atlikus sonoskopinį tyrimą miego arterijų sienelės storis tarp grupių nesiskyrė (22). Manoma, kad STH trūkumą turintiems pacientams yra didesnis kalcio kiekis širdies vainikinėse kraujagyslėse (subklinikinis aterosklerozės žymuo) (23);
• mirtingumas. Hipopituitarizmui pasireiškus suaugus, gyvenimo trukmė sumažėja, palyginti su sveikais asmenimis, pagal lytį ir amžių, nepriklausomai nuo pakaitinės (antinksčių, skydliaukės, lytinių) hormonų terapijos taikymo (3, 24–25). Viename retrospektyviniame tyrime stebėtas dvigubai didesnis pacientų, sergančių hipopituitarizmu, mirtingumas pagal amžių ir lytį, o skirtumas stebėtas dėl kardiovaskulinių įvykių (24). Tų pačių autorių vėliau atliktuose tyrimuose stebėtas didesnis bendrasis mirtingumas, tačiau skirtumas nebuvo vien dėl kardiovaskulinių ligų (3, 25).

 

Diagnostika

Rekomenduojama tirti dėl įtariamo augimo hormono:

• jei pacientui nustatyta hipotalamo ar hipofizės patologija. Esant panhipopituitarizmui, kai trūksta TSH, AKTH ar gonadotropinų, dažniausiai bus stebimas ir augimo hormono trūkumas;
• jei pacientui vaikystėje stebėtas augimo hormono trūkumas. Daliai pacientų STH bus normalus, tačiau esant organinei patologijai (pvz., hipofizės adenomai) didelė tikimybė, kad augimo hormonas išliks sumažėjęs (26–27).

Augimo hormono trūkumas diagnozuojamas remiantis dokumentuota hipofizės ar hipotalamo liga, panhipopituitarizmu ir sumažėjusia insulino augimo faktoriaus-1 (angl. IGF-1) koncentracija serume pagal lytį ir amžių. Jei IGF-1 rezultatas yra abejotinas, nepakankamas serumo augimo hormono atsakas į stimuliaciją patvirtina diagnozę (28).

Tyrimai:

• IGF-1: esant augimo hormono trūkumui, IGF-1 serume yra sumažėjęs vertinant pagal amžių ir lytį (28);
• provokaciniai mėginiai: atliekami, jei IGF-1 reikšmė abejotina. Augimo hormono sekrecija stimuliuojama insulino sukeltos hipoglikemijos, augimo hormoną atpalaiduojančio hormono (angl. GHRH) su argininu (šis derinys rekomenduojamas, jei GHRH prieinamas rinkoje), levodopos su argininu ar kitais mėginiais. Nepakankamas serumo augimo hormono atsakas į stimuliaciją pacientams, turintiems organinę hipofizės patologiją ir abejotiną IGF-1 reikšmę, patvirtina augimo hormono trūkumo diagnozę. Stimuliacijai naudojant atskirai tik argininą, klonidiną, levodopą, levodopą su argininu ar gliukagoną, didesnė klaidingai teigiamo tyrimo rezultato rizika dėl nepakankamos STH stimuliacijos. Augimo hormono sekreciją sutrikdo nutukimas, todėl nutukusiems pacientams augimo hormono trūkumui įvertinti rekomenduojama naudoti mažesnes STH reikšmes nei normalaus kūno svorio pacientams (28–29).

Svarbu žinoti, kad normalūs senėjimo procesai nėra priežastis tirti asmenis dėl augimo hormono trūkumo. Senstant stebima mažėjanti STH ir IGF-1 serumo koncentracija, tačiau tai nėra siejama su reikšmingais klinikiniais požymiais. Augimo hormonas neretai naudojamas senėjimo procesams sulėtinti, tačiau tai nėra rekomenduojama (nelegalu daugelyje šalių, tarp jų ir Jungtinėse Amerikos Valstijose). Nors skiriant STH stebimas riebalų masės mažėjimas ir raumenų masės didėjimas, šie potencialiai teigiami reiškiniai neatsveria galimų nepageidaujamų reiškinių, tokių kaip minkštųjų audinių edema, artralgijos, riešo tunelinis sindromas, gliukozės tolerancijos sutrikimas (30).

 

Gydymas

Augimo hormono trūkumą gydyti rekomenduojama daugumai pacientų, kuriems STH trūkumas išsivystė dėl organinių priežasčių vaikystėje, taip pat rekomenduojama tęsti vaikystėje pradėtą gydymą. Jei STH trūkumas išsivystė suaugusiajam, neretai gydymas augimo hormonu nėra rekomenduojamas, tačiau gydantis gydytojas dėl indikacijų gydymui sprendžia individualiai (31).

Gydymui skiriamas rekombinantinis žmogaus augimo hormonas (somatropinas, angl. rhGH), leidžiamas į poodį 1 k./d. (vakare), dozę parenkant individualiai pagal svorį (ar kūno paviršiaus plotą) ir koreguojant pagal IGF-1 reikšmę (2). Europos endokrinologų draugijos 2016 metų gairėse rekomenduojama pradinė gydymo somatropinu dozė yra 0,2–0,4 mg/d. pacientams iki 60 metų ir 0,1–0,2 mg/d. vyresniems kaip 60 metų (27). Kituose šaltiniuose nurodoma somatropino pradinė dozė yra 2–5 mkg/kg per dieną (2). Peroralinius estrogenus vartojančioms moterims reikalingos didesnės augimo hormono dozės nei vyrams ar moterims, vartojančioms transderminius estrogenus (27, 32). Parenkant gydymą, siekiama skirti tokią augimo hormono dozę, su kuria IGF-1 reikšmė būtų vidutinė pagal amžių ir lytį (4). Jei per 2 gydymo mėnesius nepasiekiamas tikslinis IGF-1, augimo hormono dozę reikia pamažu didinti (po 1–2 mkg/kg kas 2 mėnesius). Nerekomenduojama skirti didesnės nei 10–12 mkg/kg dozės. Jei stebimi nepageidaujami reiškiniai ar per didelis IGF-1, somatropino dozę reikia mažinti (2, 27).

Gydymo trukmė suaugusiems pacientams nėra griežtai apibrėžta. Sisteminėje apžvalgoje įvertinus 23 tyrimus, kuriuose taikytas ilgalaikis gydymas augimo hormonu, stebėtas teigiamas poveikis kūno sudėjimui, lipidogramos rodikliams, miego arterijų vidinio sluoksnio storiui ir KMT, bet ne raumenų jėgai. Teigiamas gydymo poveikis gyvenimo kokybei bei gliukozės ir insulino pokyčiams nebuvo patvirtintas (33). Be to, nėštumo metu somatropino tęsti nerekomenduojama (27).

Remiantis įvairiais šaltiniais, skiriant gydymą augimo hormonu, suaugusiems pacientams stebimi teigiami pokyčiai:

• didėja raumenų masė ir mažėja riebalų masė (34);
• didėja raumenų jėga ir fizinė ištvermė (35);
• didėja KMT (36–37);
• gerėja gyvenimo kokybė (17);
• mažėja kardiovaskulinių ligų rizikos veiksniai (dislipidemija, uždegiminiai rodikliai, endotelio disfunkcija) (38–44);
• gerėja širdies funkcija (dėl didėjančios kairiojo skilvelio masės, sienelių storio, diastolės galutinio diametro ir išstumiamo tūrio) (45);

Norinti įvertinti gydymo efektyvumą, rekomenduojama atlikti IGF-1 tyrimą (1–2):

• 1 kartą per 2 mėnesius, kol bus parinkta tinkamiausia augimo hormono dozė (dozės korekcija aprašyta aukščiau);
• 1 kartą per 6–12 mėnesių, pasiekus tikslinę IGF-1 vertę.

Taikant gydymą augimo hormonu, galimi nepageidaujami reiškiniai, tokie kaip periferinės edemos, artralgijos, tunelinis riešo kanalo sindromas, parestezijos, gliukozės tolerancijos sutrikimas (46–47). Pastebėta, kad nepageidaujami reiškiniai dažniau išsivysto vyresniems, didesnės kūno masės pacientams ar perdozavus vaisto (kai stebima per didelė IGF-1 koncentracija) (46). Taip pat literatūroje aprašyti reti makulos edemos ir proliferacinės retinopatijos atvejai nesant cukrinio diabeto, teorinė navikų išsivystymo rizika (48–49). Tačiau egzogeninio augimo hormono skyrimas nesusijęs su hipotalamo ar hipofizės navikų augimu ar recidyvais...

 

Plačiau skaitykite leidinyje "Internistas" Nr.10, 2018 m.

 

Aistė Aleknaitė

Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikos

Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas