Aknės gydymo naujovė Lietuvoje – tretinoino ir klindamicino gelis (Treclinac)

Paprastieji spuogai, arba acne vulgaris, yra lė­tinė uždegiminė odos pilosebacinio vieneto, susi­dedančio iš riebalinės liaukos ir plauko folikulo, liga (1, 2). Terminas acne pirmą kartą pavartotas 6-ajame mūsų eros amžiuje imperatoriaus Justinia­no gydytojo Aetius Amidenus. Vėliau sąvoka vers­ta iš graikų į lotynų kalbą, todėl iškilo nesusiprati­mų dėl tikrosios žodžio kilmės. Buvo diskutuoja­ma, ar terminas aknė yra kilęs iš graikiško žodžio acme, reiškiančio pakilimą, ar termino acne kilmė yra tiesiog originali. Vėliau šis žodis tapo nebevar­tojamas iki 1800 metų, kai vėl buvo paminėtas me­dicinos žodynuose (3).

Aknės epidemiologija

Aknė (paprastieji spuogai) yra liga, paliečianti visų rasių ir etninių grupių žmones (4, 5). Šia liga serga visų amžiaus grupių pacientai (3), dažniau­siai – paaugliai (85 proc. 12–24 metų grupėje) (4, 6). Jos paplitimo rodikliai yra panašūs tiek tarp turin­čių šviesų odos fototipą (I–III tipą pagal Fitzpatri­ką), tiek tarp turinčių tamsesnę odą (Fitzpatriko IV– VI tipai) pacientų (5).

Aknės etiopatogenezė

Aknę sukelia daugelis priežasčių (3, 4). Jai pra­sidėti svarbus genetinis polinkis, tačiau apie tikslius paveldėjimo mechanizmus kol kas žinoma mažai (2, 4, 7). Sergamumas akne ir ligos sunkumas tarp iden­tiškų dvynių labai atitinka (3). Nustatyta, kad daly­vauja citochromo P450 1A1 ir steroido 21-hidrok­silazės genai (4). Yra 4 svarbiausios etiopatogene­zės grandys, kurios sąveikauja formuojantis aknės pažeidimams (1–4, 6, 7): 1. Riebalų liaukų hiperplazija ir sustiprėjusi se­bumo gamyba riebalų liaukoje. Žinoma, kad riebalų liaukų skaičius ir jų aktyvumas yra paveldimas. Pacientai, sergantys seborėja ir akne, riebalų liaukoje turi daug daugiau skiltelių (lobulių), palyginti su nesergančiais asmenimis. Neuropeptidazės, melanocitus stimuliuojantys hormonai, insulino augimo faktorius 1R ir kortikotropiną atpalaiduojantis hormonas R1, dipeptidilpeptidazės IV ir imopeptizazės N dalyvauja reguliuojant riebalų liaukų aktyvumą. Jos aktyvumas taip pat priklauso nuo stimulia­cijos lytiniais hormonais. 2. Pakitusi hormonų pusiausvyra. Prasidėjus paau­glystei, vyriškosios lyties pacientams padaugėja androgenų, o moteriškosios lyties pacientėms sustiprėja progesterono bei kitų hormonų andro­geninės savybės. Daugelis merginų ir moterų, sergančių akne, kraujo serume turi didesnę androgenų koncentraciją, tačiau ji neviršija normalios koncentracijos viršutinės ribos. 3. Pakitęs keratinizacijos procesas. Sustiprėja pilosebacinio vieneto korneocitų gamyba, padidėja jų adhezija, jie užsilaiko ir kaupiasi folikulo žiotyse. Mikrokomedono formavima­sis keratinizuotame viršutinės folikulo dalies sluoksnyje yra vienas pirmųjų aknės vystymosi etapų. Komedonui plečiantis, keratinocitų ir sebumo turinys folikulo žiotyse vis labiau spau­džiamas. Stiprėjant tempimo jėgoms, plyšta komedono sienelė, imunogeniškai veikiantis keratinas ir sebumas išsiveržia, inicijuojama uždegiminė reakcija. T helperiai, svetimkūnio tipo gigantinės ląstelės, neutrofilai skatina uždegiminių papulių, mazgelių, cistų formavi­mąsi, o dominuojant neutrofilams, formuojasi pūlingos pustulės. 4) Folikulo kolonizacija P. acnes bakterija. Ji per Toll-like receptorius inicijuoja odos imuninę sistemą, taip pat atpalaiduoja prouždegiminius mediatorius (IL-1α, IL-8 ir TNF-α). Pastebėta, kad šio mikroorganizmo kiekis nekoreliuoja su pačiu ligos sunkumu. Suvokti etiopatogenezę svarbu, nes ji paaiškina galimas skirtingas aknės formas, kurioms reikia pa­rinkti nevienodas gydymo priemones.

Aknės klinika

Tai polimorfiška liga, todėl klinikinis vaizdas gali būti labai skirtingas: nuo lengvos komedoni­nės iki fulminantinės formos su sisteminiais simp­tomais (3, 4). Dažniausiai pažeidžiamas veidas (99 proc. atvejų), rečiau – nugaros (60 proc. atve­jų) ir krūtinės oda (15 proc. atvejų) (4).

Komedoninė aknė

Komedonai yra neuždegiminiai aknės elemen­tai. Tai maždaug 1 mm diametro smulkios papu­lės (3). Skiriami atviri (juodomis viršūnėlėmis) ir uždari (baltomis viršūnėlėmis) komedonai (3, 4). Vaikystėje komedonai dažniausiai formuojasi cen­trinėje veido dalyje. Uždari komedonai neturi aki­vaizdžiai matomų atvirų folikulų angų ir yra sun­kiau pastebimi (3, 4, 6).

Papulopustulinė aknė

Pacientams dažniausiai būdingas neuždegiminių ir uždegiminių bėrimo elementų derinys. Uždegimi­niai bėrimo elementai formuojasi iš mikrokomedo­nų arba kliniškai matomų neuždegiminių elemen­tų. Jie būna paviršiniai ir gilūs. Paviršinius uždegi­minius bėrimo elementus sudaro papulės ir pustu­lės (5 mm ar mažesnio diametro). Esant sunkesnei ligos eigai, iš jų gali susidaryti giliosios pustulės ir mazgai (4, 6).

Mazginė ir konglobatinė aknė

Mazginė forma dažniausiai pasitaiko suaugu­sioms moterims. Ja sergant, formuojasi smulkūs, standūs, palpuojant skausmingi iki 5 mm diametro mazgeliai, 5–10 mm diametro vidutinio dydžio ir >10 mm diametro dideli mazgai (3, 4). Jie gali plis­ti giliai ir plačiai, suformuoti sinusus. Konglobatinė aknė yra reta sunki spuogų forma, turinti ir sistemi­nių simptomų. Liga prasideda paciento 20–30 gy­venimo metais. Ji charakterizuojama daugybiniais susigrupavusiais komedonais, tarp kurių yra užde­giminių papulių, skausmingų supūliavusių ir susi­liejančių mazgų, besiformuojančių randų. Pažeidi­mai atsiranda liemens, galūnių srityse, gali išplisti į sėdmenis (4, 6).

Kiti aknės variantai

Skiriama keletas retesnių ir neįprastų aknės va­riantų arba aknės komplikacijų: fulminantinė aknė (viena sunkiausių formų su sisteminiais simpto­mais), gramneigiamas folikulitas, mechaninė aknė, profesinės kilmės aknė dėl alyvos / deguto, anglia­vandenilių poveikio, naujagimių (pradžia 2 gyveni­mo savaitę) ir kūdikių aknė (pradžia 3–6 gyvenimo mėnesį), persistuojanti aknė, aknė, susijusi su gene­tinėmis ir jatrogeninėmis endokrinopatijomis, medi­kamentinė aknė vartojant anabolinius steroidus, kor­tikosteroidus, B grupės vitaminus, epidermio augi­mo faktorius ir kitus vaistus (3, 4, 6).

Aknės diferencinė diagnostika

Aknės diferencinė diagnostika yra plati. Neo­nataliniu laikotarpiu ji turėtų būti diferencijuojama nuo riebalų liaukų hiperplazijos, raudonosios mi­liarijos, odos kandidozės. Komedoninė aknė skiria­ma nuo kitų folikulo okliuzijos ligų dėl profesinių veiksnių, riebalų liaukų hiperplazijos, Winerio porų, Favre–Racouchoto sindromo, naevus comedonicus. Folikulitas, pseudofolikulitas, rožiniai spuogai, pe­rioralinis dermatitas, trichoepitelioma, trichodisko­ma, fibrofolikuloma steatocistoma diferencijuojami nuo papulopustulinės, mazginės aknės formų (3).

Ligos sunkumo prognostiniai veiksniai

Gydant aknę, turi būti įvertinta daug su sunkes­ne eiga susijusių veiksnių: šeiminė aknės anamnezė, uždegimo eiga, nuolatinė arba vėlyvos pradžios liga, hiperseborėja, androgeniniai veiksniai, liemens sri­ties aknė ir / arba psichologinės pasekmės. Anksčiau buvusi infantilinė aknė taip pat koreliuoja su pasi­kartojančia akne paauglystėje. Ankstyva ir stipri se­borėja, ankstyvas pasireiškimas su mėnesinėmis taip pat leidžia gydytojui nuspėti sunkesnę ligos eigą.

Randėjimas dažniausiai vystosi buvusių gilių uždegiminių bėrimo elementų vietoje tiems paci­entams, kurie turi polinkį į randėjimą. Randai gali formuotis didėjant kolageno kiekiui (hipertrofiniai ir keloidiniai randai) arba netenkant kolageno (4). Randėjimas paaugliams veido srityje stebimas iki 20 proc. atvejų (2).

Aknei regresavus, kartais lieka použdegiminė hi­perpigmentacija arba eritema, galinčios išnykti po kelių mėnesių arba likti pastoviais pakitimais (3).

Apskritai nustatyti tikslią ligos prognozę vien ap­žiūrėjus pacientą labai sunku ar net neįmanoma (6).

Aknės gydymo principai

Tinkamą gydymą padeda parinkti kruopšti anam­nezė ir paciento apžiūra. Svarbu išsiaiškinti, kokias

receptines ir nereceptines priemones pacientas var­tojo iki šiol ir vartoja šiuo metu (3).

Aknei gydyti skiriamas kombinuotas gydy­mas, kuris apima bent keletą patogenezinių me­chanizmų: benzoilo peroksidu, lokaliais ir siste­miniais retinoidais, lokaliais ir sisteminiais anti­biotikais, antiandrogenais bei kitomis priemonė­mis (1, 2, 4, 6, 8–10).

Gydymo planas sudaromas priklausomai nuo ligos sunkumo (6), todėl komedoninės, papulopus­tulinės, mazginės / konglobatinės aknės gydymas yra ne vienodas.

Kadangi komedoninė aknė yra lengvo ir vidu­tinio sunkumo, šiai formai rekomenduojamas lo­kalus gydymas (4). Lokalaus poveikio retinoidai adapalenas, tretinoinas laikomi geriausiais prepa­ratais komedoninei aknei gydyti (4, 6), nes jie slo­pina P. acnes augimą, uždegimines reakcijas, vei­kia keratolitiškai, todėl normalizuojasi deskvama­cija, apsaugoma nuo folikulų užsikimimo (2–4, 7, 9, 11). Gydymo pradžioje jie gali lemti nedidelį aknės paūmėjimą. Retinoidai sukelia nežymų fo­tojautrumą, todėl juos rekomenduojama naudoti vakare. Komedoninei aknei gydyti galima skirti benzoilo peroksidą arba azelaino rūgštį (6). Ben­zoilo peroksidas veikia P. acnes ir nesukelia re­zistentikumo, taip pat pasižymi antiuždegiminiu, keratolitiniu poveikiais (2, 3, 7). Azelaino rūgštis veikia komedolitiškai, taip pat slopina P. acnes. Ji taip pat tinka použdegiminei hiperpigmentacijai gydyti. Šio tipo aknei tinka nedidelės koncentraci­jos cheminiai veido odos nusluoksniavimai (švei­timas) α-hidroksirūgštimis (įskaitant glikolio rūgš­tį), salicilo, trichloracto rūgštimis (3). Duomenų apie komedoninės aknės gydymą lazeriu arba ki­tais šviesos šaltiniais nepakanka (4).

Gydant lengvą ir vidutinio sunkumo papulo­pustulinę ligos formą, gerų rezultatų pasiekiama derinant skirtingai veikiančius vaistus – antibio­tikus (kurie sumažina P. acnes kolonizaciją) su retinoidais (4, 8, 10, 12–15) arba su benzoilo peroksidu (4, 8). Iš lokalių monopreparatų Lie­tuvoje turime eritromiciną. Sisteminiai antibio­tikai, kuriais Lietuvoje galima gydyti aknę, yra doksiciklinas. Jis skiriamas po 50–100 mg/d. 2–3 mėnesius (3–4). Kaip alternatyva gali būti varto­jamas eritromicinas ar kiti makrolidai (4). Suau­gusioms moterims, kurioms aknė paūmėja prieš menstruacijas, gydymą galima papildyti sistemi­niais antiandrogenais arba kombinuotu estroge­no-progestino deriniu (2, 6). Gydymas hormoni­niais vaistais gali būti efektyvus nepriklausomai nuo to, ar androgenų kiekis serume yra padidėjęs

ar ne. Skiriamas spironolaktonas po 50–100 mg/d. arba estrogeno ir progestino deriniai. Efektas ste­bimas maždaug po 3 mėnesių (3). Sunkius atve­jus rekomenduojama iš karto pradėti gydyti sis­teminiu vaistu izotretinoinu (4, 6). Izotretinoinas veikia sebostatiškai, slopina komedonų formavi­mąsi, veikia imunomoduliuojamai, tačiau yra te­ratogeniškas, gali sukelti kaulų ir raumenų siste­mos skausmus, ypač sportuojantiesiems, o ski­riant su tetraciklinais, gali paskatinti smegenų pseudotumoro formavimąsi (2–3, 6). Skiriamas po 0,5–1,0 mg/kg 3–6 mėnesius (3–4, 6). Duo­menų apie efektyvų uždegiminės papulopustuli­nės aknės gydymą lazeriu ir kitais šviesos šalti­niais taip pat nepakanka (4).

Mazginei / konglobatinei aknei gydyti efek­tyviausias yra sistemiškai skiriamas izotretinoi­nas po 0,5–4–1,0 mg/kg 3–6 mėnesius (4, 6). Jo efektyvumas didesnis, nei gydant sisteminiais an­tibiotikais, derinamais su lokaliais preparatais (4).

Treclinac – aknės gydymo naujovė Lietuvoje

Nuo šių metų Lietuvos rinką pasiekė naujas kombinuotas 1 proc. klindamicino ir 0,025 proc. tretinoino preparatas (Treclinac), skirtas komedo­ninei ir papulopustulinei aknei gydyti.

Klindamicinas pasižymi in vitro aktyvumu Propionibacterium acnes, antiuždegiminiu po­veikiu paprastųjų spuogų pažeidimams. Vietiš­kai naudojamas tretinoinas pasižymi komedoli­ziniu ir antiuždegiminiu poveikiu. Tretinoinas sumažina folikulinių epitelinių ląstelių sukibi­mą, todėl sumažina mikrokomedonų formavimą­si. Be to, tretinoinas stimuliuoja mitozių akty­vumą ir padidina folikulinių epitelinių ląstelių kaitą – tokiu būdu skatinamas komedonų išstū­mimas. Tretinoinas malšina uždegimą slopinda­mas transmembraninius atpažinimo receptorius (angl. toll-like receptors).

Treclinac preparatas turi unikalių savybių – jame naudojamas dviejų formų tretinoinas: tirpus tretinoinas užtikrina greitą poveikį, o kristalinės formos suspensijos pavidalo tretinoinas tirpsta lė­tai ir užtikrina ilgalaikį įsiskverbimą į plauko fo­likulą. Tai lemia gerą preparato toleravimą. Be to, tretinoino dalelės yra labai mažos ir geriau įsi­skverbia į plauko folikulą, tai turi įtakos prepara­to veiksmingumui.

Gydant klindamicino ir tretinoino deriniu (Treclinac), ne tik derinami atskiri abiejų veikliųjų medžiagų poveikiai, bet ir papildomas sinergistinis jų poveikis (16, 17). Šis derinys veikia antiuždegi­miškai, antibakteriškai, komedolitiškai ir antiko­medogeniškai (7). Vartojant šias medžiagas kartu, tretinoinas sustiprina klindamicino prasiskverbimą ir tokiu būdu sumažina atsparumo antibiotikams riziką, padidina antibakterinio aktyvumo spektrą gydant liekamuosius spuogų pažeidimus (8, 9, 11, 16). Gydymas šiuo veikliųjų medžiagų deriniu nu­kreipiamas į daugelį patogeninių veiksnių: nenor­malią folikulų keratinizaciją, P. acnes proliferaci­ją, uždegimą ir padidėjusią riebalų gamybą (16). Vaistas sumažina tiek neuždegiminių, tiek užde­giminių aknės bėrimo elementų skaičių, yra gerai toleruojamas (14, 17, 18). Vaistas lėtai penetruo­ja į odą, jo koncentracija odoje kyla labai nuose­kliai – taip sumažėja odos iritacinių reakcijų ti­kimybė (19). Nėra duomenų, kad vaistas sukeltų paūmėjimų (17). Taip pat pastebėta, kad pacien­tai labiau laikosi gydymo režimo, kai yra gydomi kombinuotu vaistu, kurį pakanka vartoti 1 k./d., nei juos gydant keliais atskirais preparatais (7–8, 12, 17). Svarbu, kad Treclinac neturi alkoholio ir yra gelio konsistencijos, todėl nekemša porų (19).

Prieš skiriant šį vaistą, svarbu įvertinti gau­namą paciento gydymą, vartojamas papildomas priemones, taip pat įvertinti tam tikras sociali­nes aplinkybes. Šio kombinuoto vaisto negali­ma skirti ir vartoti planuojančioms pastoti, nėš­čioms, maitinančioms moterims, atsargiai jį tu­rėtų vartoti sergantieji atopiniu dermatitu ir ki­tomis veido dermatozėmis, dirbantieji saulėkai­toje (16).

Treclinac efektyvumas gydant aknę:  tyrimų rezultatai

Tyrimai rodo, kad 1 proc. klindamicino ir 0,025 proc. tretinoino gelis (Treclinac) gydant lengvą ar vidutinio sunkumo aknę yra efektyves­nis nei klindamicino geklis, tretinoino gelis ar pla­cebas. 2 III fazės klinikinių tyrimų jungtinė duo­menų analizė (daugiau kaip 2 200 pacientų) pa­rodė, gydymas klindamicino / tretinoino geliu buvo sėkmingas didesnei daliai pacientų, palyginti su klindamicino geliu, tretinoino geliu ar geliniu placebo preparatu (p<0,0001). Bendras vidutinis pažeidimų skaičius sumažėjo atitinkamai 49 proc., 38 proc., 40 proc. ir 23 proc. (20)

Kitas III fazės tyrimas parodė, kad 1 proc. klin­damicino ir 0,025 proc. tretinoino gelis (Trecli­nac), skiriamas 1 k./d., buvo bent jau toks pat veiksmingas, kaip 2 k./d. skiriamas 1 proc. klin­damicino losjonas, gydant 209 pacientus, sergan­čius lengva ar vidutinio sunkumo akne. Po 12 gy­dymo savaičių absoliutus uždegimiškai pakitusių pažeidimų sumažėjimas Treclinac grupėje buvo 44 proc., palyginti su 31 proc. klindamicino los­jono grupėje (21).

6 aktyvios kontrolės paralelinių tyrimų rezulta­tų (n=680) analizės duomenimis, gydant lengvą ar vidutinio sunkumo aknę, klindamicino / tretinoino gelis (Treclinac) po 4 savaičių reikšmingai labiau sumažino pažeidimų skaičių (bendrą ir uždegimi­nių), palyginti su vien tretinoino ar klindamicino geliu, o po 12 savaičių – ir neuždegiminių (22).

L. Krochmalo ir bendraautorių tyrimo duome­nimis, analogiški rezultatai gauti gydant 12 savai­čių 1 136 pacientus, sergančius lengva ar vidutinio sunkumo akne. 12 savaičių gydymo kursą baigė 87 proc. pacientų. Klindamicino / tretinoino gelis efektyviausiai iš visų palyginamųjų gydymo vari­antų sumažino bendrą, uždegiminių ir neuždegi­minių odos pažeidimų skaičių (23).

Palaikomasis gydymas ir kitos gydymo rekomendacijos

Įrodyta, kad nutraukus gydymą retinoidais, be­veik iš karto pradeda daugėti paprastųjų spuogų. Palaikomojo gydymo tikslas yra sumažinti mato­mų pažeidimų pasikartojimą. Rekomenduojama skirti vietinio poveikio retinoidą adapaleną arba kaip alternatyvą – azelaino rūgšties preparatą. Pa­laikomasis gydymas gali trukti mėnesiais ar net metais priklausomai nuo paciento.

Svarbu pacientą informuoti, kad aknė yra lėti­nė, dažnai paūmėjanti liga, paaiškinti apie jos pa­tofiziologiją. Tuomet pacientai geriau bendradar­biauja ir laikosi paskirto gydymo režimo (4). Su pacientu reikia aptarti, kad odos švaros palaiky­mas nėra pats svarbiausias veiksnys gydant aknę, todėl pirkti ir naudoti brangius prausiklius nėra būtinybės. Visiškai pakanka švelnaus prausimo­si 2 k./d. (6).

Apskritai nėra idealaus aknės gydymo, tačiau beveik kiekvienam pacientui galima sumažinti bė­rimo epizodus (2).

Apibendrinimas

Aknės gydymo svarba neabejotina, nes ši liga blogina pacientų gyvenimo kokybę, yra susiju­si su blogesne saviverte, socialine izoliacija. Sie­kiant gerų ilgalaikio gydymo rezultatų, gydymas turi būti gerai toleruojamas, patogus ir suderina­mas su paciento gyvensena.

Edita Naruševičiūtė-Skripkienė Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Dermatovenerologijos centras