Zofenoprilis plius: dar didesnė nauda ir organų apsauga
Moksliniais tyrimais įrodyta, kad didžiausia arterinės hipertenzijos (AH) gydymo nauda susijusi su paties gydymo efektyvumu, t. y. kaip pavyksta sumažinti arterinį kraujospūdį (AKS) iki tikslinio ir jį tokį išlaikyti. Svarbūs ir gydymui parinkti vaistai ar jų deriniai, geriausiai atitinkantys individualius paciento poreikius, sveikatos būklę ir ligos ypatumus.
Perspektyviaisiais stebėjimo tyrimais nustatyta, kad AKS dydis reikšmingai ir tiesiogiai susijęs su insulto ir širdies pažaidos rizika. Viena didelė metaanalizė, apėmusi per 420 tūkst. pacientų duomenis, atskleidė, kad, diastolinį AKS sumažinus 5, 7,5 ar 10 mm Hg, insulto dažnumas sumažėjo atitinkamai 34, 46 ir 56 proc., o išeminės širdies ligos rizika – atitinkamai 21, 29 ir 37 proc. 14 atsitiktinių imčių tyrimų metaanalizės (37 tūkst. pacientų) duomenimis, efektyviai gydant AH (pacientai vartojo daugiausia beta adrenoblokatorius arba diuretikus) per 5 metus insulto dažnumą pavyko sumažinti 42 proc., išeminės širdies ligos – 14 proc., o mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) – 21 proc. Geros AKS kontrolės nauda AH klinikinėms baigtims ir prognozei pastaraisiais metais buvo įrodyta įvairaus amžiaus pacientams (įskaitant didelės ŠKL rizikos), gydytiems naujaisiais antihipertenziniais vaistais: AKF inhibitoriais (AKFI), angiotenzino receptorių blokatoriais (ARB), kalcio kanalų blokatoriais (KKB). Didelių imčių klinikiniais tyrimais nustatyta, kad apie 60–70 proc. AH sergančių pacientų AKS gerai kontroliuojamas ir efektyviai nuo ŠKL komplikacijų apsaugoma tik gydant dviem ar daugiau antihipertenzinių vaistų, t. y. deriniais. AH sunkiau kontroliuoti didesnės ŠKL rizikos asmenims: vyresnio amžiaus, turintiems metabolinį sindromą ar aterogenišką dislipidemiją, sergantiems cukriniu diabetu (CD) ar susijusiomis ŠKL. HOT (angl. Hypertension Optimal treatment) tyrimo duomenimis, tikslinį diastolinį AKS (≤90 mm Hg) pavyko pasiekti 85 proc. gydytų pacientų, tačiau tik trečdaliui jų efektyvi buvo monoterapija. Gydant mažomis dviejų vaistų dozėmis (deriniu), normalus AKS palaikytas apie 30 proc. pacientų. Didžiausias CD perspektyvusis tyrimas (angl. UKPDS, UK Prospective Diabetes Study) atskleidė, kad taikant veiksmingą gydymą asmenims, sergantiems 2 tipo CD ir AH, per 8,4 m. pavyko reikšmingai sumažinti mirtinų bei nemirtinų stambiųjų ir smulkiųjų kraujagyslių komplikacijų dažnumą. Įsidėmėtina, kad du trečdaliai šių pacientų (1148) buvo gydyti antihipertenzinių vaistų deriniu. ALLHAT (angl. Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) tyrimo (33, 4 tūkst. pacientų, sergančių AH ir turinčių dar bent vieną ŠKL rizikos veiksnį) duomenimis, 40 proc. AH sirgusių pacientų po 4,9 m. nuo tyrimo pradžios vartojo antihipertenzinių vaistų derinį, nes monoterapija (tiazidiniu diuretiku, lizinopriliu arba amlodipinu) buvo nepakankamai veiksminga. CONVINCE (angl. Controlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular End points) duomenimis, iš 16,6 tūkst. pacientų, turėjusių AH ir dar bent vieną ŠKL rizikos veiksnį, kurie buvo gydomi verapamiliu, atenololiu arba hidrochlorotiazidu, po trejų metų vaistų derinį vartojo 80 proc. Beveik visi VALUE (angl. Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) tyrimo dalyviai, sirgę AH ir priskirti didelės ŠKL rizikos grupei, tyrimo pabaigoje vartojo antihipertenzinių vaistų derinį. Tyrime HYVET (angl. HYpertension in the Very Elderly) dalyvavo seno amžiaus (80 metų ir vyresni) pacientai, sirgę izoliuota sistoline AH. Po 1,8 m. 73 proc. šio tyrimo dalyvių AH kontroliuoti vartojo indapamido ir kito antihipertenzinio vaisto derinį. Moksliniais tyrimais įrodyta, kad tinkamai parinkti antihipertenzinių vaistų (2 ar daugiau) deriniai yra veiksminga alternatyva didinti vieno vaisto dozę, nes veikia efektyviau ir geriau toleruojami. Naujosiose AH gydymo gairėse rekomenduojama iš karto pradėti gydymą vaistų deriniu, jeigu nustatoma:
. 2 laipsnio, arba vidutinio sunkumo, AH (sistolinis AKS – 160–179 mm Hg ir (arba) diastolinis – 100–109 mm Hg).
. 1 laipsnio, arba lengva, AH (sistolinis AKS – 140–149 mm Hg ir (arba) diastolinis 90–99 mm Hg) bei gretutinių ŠKL riziką didinančių būklių: CD, išeminė širdies liga ar kt. Klinikinėje praktikoje veiksmingai ir saugiai vartojami iš įvairių antihipertenzinių vaistų sudaryti deriniai: beta blokatorių ir diuretikų, KKB ir beta blokatorių, KKB ir ARB, KKB ir AKFI. Klinikiniai tyrimai rodo, kad AKFI ir diuretiko derinys efektyvumu netgi pranoksta kai kuriuos kitus derinius: jis veiksmingai AKS kontroliuoja daugiau kaip 80 proc. pacientų, sergančių lengva ar vidutinio sunkumo AH. AKFI su diuretiku derinio pranašumą lemia sinergiškas atskirų vaistinių medžiagų poveikis renino angiotenzino aldosterono sistemai (RAAS): diuretikai sumažina natrio kiekį kraujyje, dėl to stimuliuojama RAAS ir didėja AKFI antihipertenzinis aktyvumas. Kita vertus, AKFI slopina angiotenzino II, silpninančio diuretikų aktyvumą, sintezę. AKFI sušvelnina diuretikų sukeliamą reaktyvinę hiperreninemiją, dėl kurios gali didėti AKS, todėl pasireiškia optimalus natriurezės antihipertenzinis poveikis. Abu derinio komponentai (AKFI ir diuretikas) veikia sinergiškai ir sustiprina vienas kito poveikį, todėl tinkamą antihipertenzinį poveikį sukelia mažesnės abiejų dozės, negu reikėtų vartojant atskirą vaistą. Gydant mažesnėmis dozėmis sumažėja šalutinių nepageidaujamų reiškinių tikimybė, gerėja toleravimas. Pavyzdžiui, deriniuose naudojamos 12,5 mg ir 25 mg hidrochlorotiazido dozės praktiškai neturi nepageidaujamo metabolinio poveikio, kuris būdingas didesnėms (50 mg ar daugiau). Diuretikai didina natrio ir bikarbonatų ekskreciją, o AKFI slopina ją veikdami per RAAS. Taigi, abu derinio komponentai veikia subalansuotai.
Keletas klinikinių tyrimų rodo, kad AKFI ir diuretiko deriniai ne tik veiksmingai mažina padidėjusį AKS, bet ir apsaugo organus taikinius, pirmiausia, inkstus ir širdį. Pacientams, sergantiems AH ir CD, AKFI ir diuretiko deriniai atitolina inkstų nepakankamumą, stabdo diabetinės ir kitos kilmės nefropatijos progresavimą.
Zofenoprilio ir diuretiko junginys
Nuo kitų klinikinėje praktikoje vartojamų AKFI zofenoprilis skiriasi molekulės ypatumais: turi sulfhidrilinę (SH-) grupę, pasižymi dideliu lipofiliškumu, ilgai trunkančia skvarba į audinius ir ilgalaikiu stabiliu širdies AKF slopinimu. Klinikinėje praktikoje vartojamas zofenoprilis yra provaistas – po rezorbcijos virškinimo trakte metabolizuojamas ir virsta farmakologiškai veiklia medžiaga zofenoprilatu. Nurodoma, kad SH- grupė ir kiti molekulės ypatumai lemia antioksidacines ir kardioprotekcines zofenoprilio savybes, palankų poveikį endoteliui. Todėl zofenoprilis veiksmingas ne tik AH gydyti, bet ir esant ūminiam miokardo infarktui, širdies nepakankamumui. 6 dvigubai akli placebu kontroliuojami dozių atrankos tyrimai (1600 pacientų) rodo, kad 6–8 savaičių trukmės lengvos ar vidutinio sunkumo AH gydymas 30 arba 60 mg/d. zofenoprilio dozėmis buvo reikšmingai veiksmingesnis už placebą. 12 atsitiktinių imčių lyginamųjų dvigubai aklų tyrimų (apie 3200 pacientų) duomenimis, gydant lengvą ar vidutinio sunkumo AH (diastolinis AKS – 90–114 mm Hg), zofenoprilis buvo ne mažiau veiksmingas kaip atenololis, amlodipinas, hidrochlorotiazidas, enalaprilis, lizinoprilis, losartanas ir kandesartanas (1 pav.).
Dėl lipofiliškumo zofenoprilis farmakokinetiškai palankus derinti su hidrochlorotiazidu (HCT). Zofenoprilio 30 mg ir HCT 12,5 mg junginys skiriamas AH gydyti, jei AKS tinkamai nekontroliuojamas gydant vien zofenopriliu arba HCT. Dabar atliekami klinikiniai tyrimai, siekiant nustatyti didelės zofenoprilio dozės (60 mg) ir HCT (12,5 mg) junginio efektyvumą esant AH ir mažiausiai dar trims papildomiems ŠKL rizikos veiksniams: hiperglikemijai, hiperlipidemijai, nutukimui, rūkymui, ankstyvos ŠKL šeiminei anamnezei. Zofenoprilio 30 mg ir HCT 12,5 mg junginio pranašumas, lyginant su tokiomis pat šių atskirų vaistų dozėmis, pagrįstas klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys lengva arba vidutinio sunkumo AH, taip pat nepakankamai veiksmingai gydyti zofenoprilio 30 mg/d. doze. Atsitiktinių imčių dvigubai aklo paralelinių grupių tyrimo post hoc analize buvo įrodytas zofenoprilio 30 mg ir HCT 12,5 mg junginio pranašumas, lyginant su tokiomis pat šių atskirų vaistų dozėmis, gydant didelės ŠKL rizikos pacientus, sergančius AH ir gretutinėmis ligomis: metaboliniu sindromu, CD, aterogeniška dislipidemija, lėtine inkstų liga. Dozių atrankos tyrimai atskleidė, kad efektyviausiai padidėjusį AKS mažina zofenoprilio junginys su 12,5 mg HCT. Per 12 savaičių zofenoprilio 30 mg ir HCT 12,5 mg junginys diastolinį AKS normalizavo 57 proc., o zofenoprilio 60 mg ir HCT 12,5 mg – 79 proc. gydytų pacientų. Zofenoprilio ir HCT junginio grupėje, lyginant su monoterapijos zopenopriliu ar HCT grupėmis, normalus AKS pasiektas ar teigiamas atsakas pasireiškė (diastolinis AKS sumažėjo >10 mm Hg, bet išliko 90 mm Hg ar didesnis) didesnei daliai pacientų (atitinkamai 80 ir 93 proc.). Kito tyrimo, kuriame dalyvavo 535 pacientai, sirgę lengva arba vidutinio sunkumo AH (diastolinis AKS – 95–110 mm Hg), duomenimis, efektyviausiai AKS mažino ir geriausiai AH 24 val. kontrolę palaikė zofenoprilio 30 mg ar 60 mg ir HCT 12,5 mg junginiai. Jie buvo veiksmingesni už individualiai parinktus kitokius šių vaistų junginius: per 24 val. zofenoprilio 30 mg ir HCT 12,5 mg junginys sistolinį ir diastolinį AKS sumažino statistiškai reikšmingai – atitinkamai 9 ir 11 mm Hg, o 60 mg ir 12,5 mg – atitinkamai 9 ir 13 mm Hg. Nustatyta, kad abiejų dozių junginiai AKS mažino švelniai ir tolygiai, bet stabiliai. Vadinamasis AKS mažėjimo tolygumo rodiklis (angl. smoothness index) gydant zofenoprilio 30 mg ir HCT 12,5 mg junginiu sistolinio AKS buvo 1,6, o diastolinio – 1,8, o zofenoprilio 60 mg ir HCT 12,5 mg junginiu – atitinkamai 1,9 ir 2,5. Tolygumo rodiklis apskaičiuojamas AKS sumažėjimo per 24 val. vidurkį padalijus iš standartinio nuokrypio vidurkio. Šis rodiklis yra patikimesnis negu piko ir duobės santykis, nes nėra veikiamas placebo efekto ir geriau atspindi organų taikinių pažeidimo rizikos sumažėjimą. Lyginamieji tyrimai rodo, kad zofenoprilio ir HCT junginio tolygumo rodiklis yra panašus į kitų AKFI ar ARB junginių su diuretikais rodiklius.
Lyginamieji tyrimai
Dviem daugiacentriais lyginamaisiais dvigubai aklais tyrimais buvo palygintas zofenoprilio 30 mg ir HCT 12,5 mg junginio ir atskirai vartojamų šių vaistų (monoterapija) efektyvumas ir saugumas. Pirmasis tyrimas rodo, kad vaistų junginys jau per 12 sav. reikšmingai labiau sumažino sistolinį bei diastolinį AKS, juo gydytų pacientų grupėje buvo reikšmingai daugiau pacientų, kuriems pasireiškė teigiamas antihipertenzinis poveikis, lyginant su monoterapija zofenopriliu. Antrame lyginamajame tyrime dalyvavo lengva ar vidutinio sunkumo AH sergantys pacientai, kuriems 4 savaičių monoterapija zofenoprilio 30 mg buvo nepakankamai veiksmingas. Tyrimo duomenimis, per 8 sav. Zofenoprilio 30 mg ir HCT 12,5 mg junginys reikšmingai labiau sumažino AKS, juo gydytų pacientų grupėje buvo reikšmingai daugiau pacientų, kuriems pasireiškė teigiamas antihipertenzinis poveikis, lyginant su monoterapijos grupėmis. Po 6 savaičių nuo tyrimo pradžios monoterapijos zofenopriliu grupėje AKS nustojo mažėjęs (pasiektas plato), o zofenoprilio 30 mg ir HCT 12,5 mg junginio grupėje AKS mažėjo toliau.
Metabolizmo sutrikimai
Įvairiais tyrimais nustatyta, kad metabolinį sindromą turintiems asmenims mirtinų ir nemirtinų ŠKL komplikacijų rizika yra 2–3 kartus didesnė nei jo neturintiems. Esant CD, ŠKL rizika padidėja 5 kartus. Dauguma (iki 80 proc.) 2 tipo CD ligonių turi padidėjusį AKS. Esant metaboliniam sindromui be CD, dažna aterogeniška dislipidemija, sutrikusi glikemija nevalgius, nutukimas. Gydant AH labai svarbu, kad vartojami vaistai nepablogintų metabolizmo, dar geriau, jei jį veiktų palankiai. Pastarųjų metų eksperimentiniai ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai parodė, kad AKFI ne tik efektyviai kontroliuoja AH, bet ir gali koreguoti su AH susijusius metabolinius sutrikimus ar apsaugoti nuo jų. Naujausios 12 klinikinių tyrimų metaanalizės duomenimis, AH gydant AKFI, naujų CD atvejų skaičių galima sumažinti iki 27 proc. Be to, nustatyta, kad gydymas AKFI naudingas AH sergantiems pacientams, kurie yra nutukę ar turi dislipidemiją. Ankstesni tyrimai atskleidė zofenoprilio naudą gydant AH ir CD, taip pat ūminį miokardo infarktą. Post hoc analizės duomenimis, zofenoprilio ir HCT junginys panašiai vienodai sumažino padidėjusį AKS ir metabolinį sindromą turintiems, ir jo neturintiems pacientams, bet labiau negu monoterapija zofenoprilio 30 mg doze.
Vaistų junginio antihipertenzinis poveikis, lyginant su monoterapija zofenopriliu, buvo ryškesnis asmenims, turintiems metabolinį sindromą: esant metaboliniam sindromui sistolinis ir diastolinis AKS sumažėjo atitinkamai 9,8 ir 4,4 mm Hg (p < 0,01), o jo nesant – atitinkamai 8,5 ir 3,5 mm Hg (p < 0,05) (2 pav.).Post hoc analizė rodo, kad zofenoprilio 30 mg ir HCT 12,5 mg junginys, lyginant su monoterapija zofenoprilio 30 mg, veiksmingiau AKS mažino gliukozės apykaitos sutrikimų (glikemiją nevalgius, gliukozės toleravimo sutrikimą, 2 tipo CD) ar aterogenišką dislipidemiją turintiems pacientams. Junginio pranašumas pasireiškė ir ryškesniu sistolinio AKS sumažėjimu. Aterogenišką dislipidemiją turintiems pacientams zofenoprilio ir HCT junginys buvo veiksmingesnis negu monoterapija zofenopriliu, ypač mažinant sistolinį AKS. Šie rezultatai patvirtina, kad zofenoprilio ir HCT junginys pranoksta monoterapiją zofenopriliu, ypač mažinant sistolinį AKS. Labiausiai tai išryškėjo gydant didelės ŠKL rizikos pacientus, pirmiausia, turinčius metabolinių sutrikimų, kurie AH daro atsparią gydymui, o mirštamumą nuo ŠKL padidina 2 kartus, lyginant su metabolinių sutrikimų neturinčiais asmenimis. Svarbu paminėti ir tai, kad didelės ŠKL rizikos grupės pacientai zofenoprilio ir HCT junginį toleravo taip pat gerai kaip monoterapiją zofenopriliu, toleravimas nepriklausė nuo metabolizmo sutrikimų buvimo (3 pav.).
Inkstų veiklos sutrikimas
Arterine hipertenzija sergantiems asmenims dažnai nustatoma inkstų disfunkcija, o ji pranašauja ŠKL komplikacijas ateityje. Klinikinių tyrimų metaanalizės rodo, kad AKFI ir ARB yra tinkamiausi vaistai inkstų disfunkcijai stabdyti ir progresavimui lėtinti, nes pasižymi renoprotekcinėmis savybėmis. Europos ekspertų gairėse nurodoma, kad AKFI ir ARB ar jų deriniai su kitais vaistais, įskaitant kilpinius diuretikus, yra pasirinktiniai AH, komplikuotai inkstų disfunkcijos, gydyti. Kreatinino klirenso nustatymas yra universalus rutininis tyrimas, padedantis įvertinti hipertenzinį organų taikinių pažeidimą. Post hoc analizės rodo, kad zofenoprilio ir HCT junginys vienodai efektyviai mažino padidėjusį AKS nepriklausomai nuo inkstų funkcijos ir jos sutrikimo laipsnio. Inkstų veiklos sutrikimų, ypač vidutinio sunkumo inkstų disfunkciją, turintiems asmenims zofenoprilio ir HCT junginys buvo veiksmingesnis, labiau mažino padidėjusį AKS, lyginant su monoterapija zofenopriliu. Tai įrodo, kad AKFI ar AKFI ir tiazidinio diuretiko junginys yra veiksmingi ir saugūs pacientams, sergantiems AH ir inkstų disfunkcija.
Širdies ir kraujagyslių patologija
Gerai žinoma, kad didelės ŠKL rizikos pacientai, sergantys AH, yra atsparesni gydymui vienu antihipertenziniu vaistu, todėl dažniausiai turi būti gydomi vaistų deriniais. Tyrimo duomenimis, zofenoprilio 30 mg ir HCT 12,5 mg junginys per 12 savaičių didelės ŠKL rizikos pacientams reikšmingai labiau negu monoterapija zofenoprilio 30 mg sumažino diastolinį AKS sėdint ir ŠKL riziką (SCORE sumažėjo atitinkamai 1,9 ir 0,2 proc.). Didelės ŠKL rizikos pacientų grupėje ŠKL rizika sumažėjo daugiausia (4 pav.).
Toleravimas
Apibendrinti klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad gydant zofenoprilio ir HCT junginiu pasitaiko tų pačių nepageidaujamų šalutinių reiškinių kaip ir vartojant kitus AKFI: galvos skausmas, svaigimas, kosulys. Dažniausiai jie būna lengvi arba vidutinio sunkumo, nepriklauso nuo paciento amžiaus ir lyties. Dozių atrankos tyrime gydant zofenoprilio ir HCT junginiu nepageidaujamų šalutinių reiškinių nustatyta vidutiniškai 9,9 proc. pacientų, 64,3 proc. atvejų jie buvo lengvi, 61,9 proc. jų – susiję su gydymu. Taikant monoterapiją AKFI dažniausiai pacientai skundėsi kosuliu, o diuretikais – poliurija. Įdomu tai, kad zofenoprilio 30 mg ir HCT 12,5 mg junginį pacientai toleravo geriau (neužregistruota nė vieno kliniškai reikšmingo nepageidaujamo reiškinio) negu monoterapiją zofenoprilio 30 mg (3 proc. pacientų) ar zofenoprilio 60 mg ir HCT 12,5 mg junginio (12 proc. pacientų). Gydymą dėl šalutinio poveikio nutraukė tik 1,7 proc. pacientų.
Lyginamųjų tyrimų duomenimis, zofenoprilio 30 mg ir HCT 12,5 mg junginį AH sergantys ligoniai toleravo taip pat gerai kaip monoterapiją zofenopriliu 30 mg, bet junginys buvo reikšmingai efektyvesnis. Gydymą vaistų junginiu nutraukė 6 proc. pacientų, o monoterapiją – 11 proc. Šalutinių nepageidaujamų reiškinių dažnumas nepriklausė nuo metabolinio sindromo buvimo.
Šaltinis: "Lietuvos gydytojo žurnalas"
