Virškinimo trakto pažeidimai vartojant nesteroidinių vaistų nuo uždegimo: ar būtina apsauga?

Įvadas

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) yra plačiai vartojami esant ūminei būklei dėl skaus­mą ir karščiavimą mažinančio poveikio. NVNU taip pat dažnai skiriami lėtinių uždegiminių bū­klių metu atsiradusiam skausmui malšinti (reu­matinėms bei skeleto ir raumenų ligoms gydyti), o mažos acetilsalicilo rūgšties dozės skiriamos ir kardiovaskulinių komplikacijų prevencijai. Apie 30 mln. žmonių pasaulyje kasdien vartoja NVNU. Maždaug 40 proc. jų yra vyresni nei 60 metų (1, 2).

Pagrindinė priežastis, ribojanti šių vaistų var­tojimą, yra jų sukeliami virškinimo trakto (VT) pažeidimai: opos (endoskopiškai net iki 40 proc. pacientų, vartojančių NVNU ilgą laiką, turi ne­simptominių opų (1, 3, 4)), kraujavimas iš viršu­tinės VT dalies ir perforacija (1,5 proc. tokių pa­cientų per metus (5, 6)), dispepsijos simptomai (iki 60 proc. pacientų, vartojančių NVNU). Hos­pitalizuotų pacientų dėl NVNU sukelto kraujavi­mo mirštamumas siekia 5–10 proc. (7).

Histamino H2 receptorių antagonistai, skiriant jų standartinėmis dozėmis, nėra veiksmingi NVNU sukeliamų opų profilaktikai, nors gali sumažinti NVNU vartojimo sukeltus viršutinės VT dalies pa­žeidimo simptomus. Protonų pompos inhibitoriai (PPI), kurie skiriami 1 k./p., sumažina NVNU su­keliamų opų ir jų komplikacijų dažnį; jie taip pat sumažina viršutinės VT dalies pažeidimo simpto­mus. Jei pacientams, vartojantiems acetilsalicilo rūgšties, dar papildomai skiriama selektyvių ci­klooksigenazės 2 (COX-2) inhibitorių, tai VT pa­žeidimo rizika padidėja iki neselektyvių NVNU vartojimo keliamos rizikos laipsnio, o acetilsali­cilo rūgšties ir neselektyvių NVNU vartojimas šią riziką padidina dar labiau. Pacientams, kurie var­toja acetilsalicilo rūgštį mažomis dozėmis ir kurie turi VT komplikacijų pasireiškimo rizikos veiksnių (pvz., NVNU vartojimas), turėtų būti skiriama PPI.

VT pažeidimo rizikos veiksniai

VT pažeidžiamas ne visiems NVNU vartojan­tiems pacientams. Pažeidimą nuspėti vadovaujantis vien simptomais nėra lengva, todėl svarbu atrink­ti pacientus, kuriems yra padidėjusi šio pažeidimo rizika. Veiksniai, papildomai didinantys riziką, yra anksčiau buvusi VT opa arba kraujavimas, vyresnis amžius (>65 metai), ilgalaikis didelių NVNU dozių vartojimas, daugiau nei vieno NVNU vartojimas, kartu vartojami kortikosteroidai arba antikoagu­liantai, taip pat sunkios gretutinės ligos (širdies ir kraujagyslių ligos, inkstų ar kepenų veiklos sutri­kimai, cukrinis diabetas, hipertenzija) (1, 8). Nėra iki galo aiški Helicobacter pylori infekcijos svar­ba su NVNU vartojimu susijusių opų išsivystymo rizikai. Anksčiau buvo pateikta įvairių hipotezių, tačiau dabar turimi duomenys rodo, kad H. pylori infekcija ir NVNU vartojimas yra nepriklausomi ir vienas kitą papildantys VT opų išsivystymo rizikos veiksniai (1 lentelė) (9–12). Tyrimai taip pat rodo, kad H. pylori infekcija NVNU vartojantiems paci­entams padidina gastroduodeninių opų išsivysty­mo ir jų komplikacijų riziką. H. pylori eradikacija sumažina gastroduodeninių opų išsivystymo rizi­ką pacientams, kurie pradeda vartoti NVNU pirmą kartą (13). Didelės rizikos pacientams, kurie varto­ja NVNU, H. pylori eradikacija nėra pakankamas veiksnys, užkertant kelią pakartotiniams kraujavi­mams iš VT, tačiau tai gali turėti didesnę reikšmę vartojantiems mažas acetilsalicilo rūgšties dozes ar COX-2 inhibitorių (14–16).

NVNU sukelta gastropatija

Endoskopu aptinkami NVNU sukelti skran­džio ir dvylikapirštės žarnos pažeidimai (NVNU sukelta gastropatija) gali pasireikšti gleivinės eri­tema, difuzinėmis ar židininėmis erozijomis ar opomis. Erozijos ir subepitelinės hemoragijos – pažeidimai, neišeinantys už gleivinės ribų. Opa – defektas, penetruojantis per gleivinės raumeninį sluoksnį (muscularis mucosae) į pogleivį ar dar giliau, iki stambesnių kraujagyslių (24).

Dėl šios priežasties didelį kraujavimą opos gali sukelti, kai pažeidžia kraujagysles, esančias po glei­vine. Apie 3 proc. hemoraginės ar erozinės gastro­patijos atvejų pasireiškia rimtu kraujavimu, tačiau tai faktiškai niekada nesukelia pavojaus gyvybei ar didelės apimties transfuzijos poreikio (25), jei nėra ryškių krešėjimo sistemos defektų.

Nurodoma, kad NVNU vartojantiems asmenims skrandžio opų pasitaiko 2 kartus dažniau nei dvy­likapirštės žarnos opų, tačiau kraujavimo iš jų rizi­kos laipsnis yra panašus (26).

NVNU sukeliamos gastropatijos profilaktika

Yra daug būdų, kurie teoriškai gali sumažinti opų ir jų komplikacijų išsivystymo riziką (2 lentelė).

Pacientams, vartojantiems NVNU ir turintiems didelę VT pažeidimo riziką, reikėtų skirti profilakti­nį gydymą apsauginiais vaistais (1, 8). Įrodyta, kad norimą apsauginį poveikį galima pasiekti ilgą lai­ką skiriant prostaglandinų analogą misoprostolį (5, 27–32), tačiau nemaža dalis pacientų nenori vartoti jo dėl sukeliamų nepageidaujamo poveikio reiški­nių, ypač viduriavimo ir pilvo dieglių. H2 recepto­rių antagonistai vidutiniškai efektyviai apsaugo nuo opų išsivystymo dvylikapirštėje žarnoje, tačiau ne­turi reikšmingo apsauginio poveikio nuo skrandžio opų, kurios NVNU vartojantiems pacientams yra dažnesnės (32–37).

PPI yra veiksmingi ir gerai toleruojami prepara­tai, NVNU vartojimo atveju apsaugantys tiek nuo skrandžio, tiek ir nuo dvylikapirštės žarnos opų iš­sivystymo. PPI mažina skrandžio rūgšties sekreciją, slopindami vadinamąsias protonų pompas (H+,K+- ATP-azes) sužadintose skrandžio parietalinėse ląs­telėse (38). Tyrimais nustatyta, kad paskyrus net ir nedidelę acetilsalicilo rūgšties dozę trumpą laiką, sukeliamas reikšmingas skrandžio pažeidimas, o kartu paskyrus PPI (pvz., pantoprazolo), tokio pa­žeidimo galima išvengti (39). Manoma, kad šis ap­sauginis PPI poveikis gali būti kliniškai svarbus ma­žinant NVNU sukeliamų VT pažeidimų riziką ir il­galaikio vartojimo atveju.

PPI skyrimas pirminei VT pažeidimų prevencijai

Pantoprazolo veiksmingumas apsaugant nuo NVNU sukeliamų opų įrodytas klinikiniais tyrimais (42). Yra prieštaringų duomenų dėl H. pylori išnai­kinimo naudos NVNU vartojantiems pacientams. Viename atliktų tyrimų (44) nustatyta, kad vyresnio amžiaus NVNU vartojantiems H. pylori infekuo­tiems pacientams sunkių VT pažeidimų prevencijai 1 mėnesį skiriant 40 mg/d. pantoprazolo, gaunami geresni rezultatai, nei gydant pantoprazolu ir anti­biotikais (amoksicilinu ir klaritromicinu). Pepsinių skrandžio opų ar sunkių erozonio gastrito atvejų nu­statyta 28,5 proc. pacientų, kuriems taikytas H. py­lori naikinantis gydymas, ir tik 8,8 proc. 40 mg/d. pantoprazolo vartojusių pacientų (p<0,05).

Antrinė prevencija

Pacientams, kuriems NVNU sukeltos opos užgi­jo, visuomet išlieka didelė pakartotinio VT pažeidimo rizika. Jiems yra didesnė ir sunkių komplikacijų, kaip antai perforacijos ir kraujavimo, rizika. Todėl jeigu šios grupės pacientai ir toliau vartoja NVNU, jiems rekomenduojama skirti gastroprotekcinių vaistų. PPI yra ypač tinkami tokiems pacientams, nes įrodyta, kad jie, skiriami pakartotinių opų išsivystymo pre­vencijai pacientams, ilgą laiką vartojantiems NVNU, yra efektyvesni nei ranitidinas ar placebas (45). Pan­toprazolas (pvz., Nolpaza®) veiksmingai mažina su NVNU vartojimu susijusių opų atsinaujinimą. Paly­ginamojo tyrimo duomenimis (46), NVNU vartojan­tiems pacientams, užgijus skrandžio opoms, atsitik­tinės atrankos būdu paskyrus 40 mg/d. pantoprazolo arba 20 mg/d. omeprazolo, arba 400 μg/d. misopros­tolio, po 12 gydymo mėnesių remisijos dažnis buvo didžiausias pantoprazolo grupėje (66 proc.), palyginti su omeprazolo (55 proc., p=0,07) arba misoprostolio (44 proc., p=0,02) grupėmis. Be to, PPI vartojusiems pacientams rečiau pasireiškė nepageidaujamų vaisto poveikių, nei gydant misoprostoliu.

Dar viename tyrime (17) dalyvavo 489 NVNU vartojantys pacientai, kuriems buvo užgijusios skrandžio arba dvylikapirštės žarnos opos ar buvo dauginių erozijų. Atsitiktinės imties būdu šie pacien­tai buvo suskirstyti į 3 grupes. Jiems buvo skiriama arba 20 mg/d. pantoprazolo, arba 20 mg/d. omepra­zolo, arba 300 mg/d. ranitidino. Po 6 mėnesių pan­toprazolą gavusių pacientų grupėje buvo reikšmin­gai mažiau (p<0,05) pakartotinių opų išsivystymo ir kraujavimo atvejų nei kitose grupėse.

PPI skyrimas NVNU sukeltoms opoms gydyti

NVNU sukeltų opų gydymo gairėse rekomen­duojama nutraukti šių vaistų vartojimą ir skirti bet kurią patvirtintą pepsinių opų gydymo sche­mą (1, 8). PPI yra vienas galimų gydymo variantų ir tinka NVNU sukeltoms opoms gydyti ne tik tais atvejais, kai šių vaistų vartojimas nutraukiamas, bet ir tada, kai jų vartojimo nutraukti negalima. Įrodyta, kad PPI tokiais atvejais lemia opų gijimą ir padeda išvengti pakartotinio jų išsivystymo.

Pantoprazolas yra labai veiksmingas gydant opas, kai NVNU vartojimas turi būti tęsiamas. Atliktas palyginamasis tyrimas, kuriame dalyva­vo 120 pacientų, neinfekuotų H. pylori, bet var­tojančių NVNU ir turinčių šių vaistų sukeltų opų (46). Daliai pacientų atsitiktine tvarka paskirta 40 mg/d. pantoprazolo, kitiems – 20 mg/d. omepra­zolo arba 800 μg/d. misoprostolio. Nustatyta, kad pantoprazolą vartojusiems pacientams opos užgy­davo greičiau nei kitose grupėse, nors po 8 gydy­mo savaičių jos užgijo visiems pacientams visose grupėse (1 pav.).

Ar tikslinga skirti PPI senyviems pacientams, vartojantiems NVNU trumpą laiką

Peptinių opų gali išsivystyti vartojant NVNU tiek ilgą laiką, tiek trumpai, ypač vyresniems asme­nims. Su senyvo amžiaus pacientais atliktas tyrimas parodė, kad daugiau kaip 50 proc. NVNU sukelia­mų skrandžio ir dvylikapirštės žarnos pažeidimų pa­sireiškė vartojant NVNU ne ilgiau nei 30 dienų iki atliekant endoskopinį tyrimą.

Tyrime dalyvavo 676 senyvo amžiaus žmo­nės, vartojantys NVNU ar acetilsalicilo rūgšties, ir 2 435 žmonės, nevartojantys šių vaistų (18). Vi­siems jiems atliktas endoskopinis tyrimas. NVNU ir (ar) acetilsalicilo rūgšties vartojimas, antise­krecinių vaistų (H2 receptorių antagonistų ir PPI) vartojimas buvo fiksuojamas apklausos metodu. Skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opa, H. pylori infekcija buvo diagnozuojamos atlikus endoskopi­ją ir skrandžio gleivinės histologinį tyrimą. Gauti rezultatai parodė, kad maždaug 47,3 proc. pacien­tų vartojo NVNU trumpą laiką, o likę 52,7 proc. – ilgą laiką. Peptinių opų rizika, atsižvelgiant į am­žių, lytį, H. pylori infekciją ir antisekrecinių vaistų vartojimą, buvo didesnė vartojant NVNU trumpą laiką (skrandžio opos santykinė rizika (SR) 4,47; 95 proc. PI 3,19–6,26; dvylikapirštės žarnos opos SR 2,39; 95 proc. PI 1,73–3,31), palyginti su ilgą laiką šių preparatų vartojančiais pacientais (skran­džio opos SR 2,80; 95 proc. PI 1,97–3,99; dvyli­kapirštės žarnos opos SR 1,68; 95 proc. PI 1,22– 2,33). Gydymas PPI buvo susijęs su peptinių opų rizikos sumažėjimu tiek trumpą (SR 0,70, 95 proc. PI 0,24–2,04), tiek ir ilgą laiką (SR 0,32, 95 proc. PI 0,15–0,67) NVNU / acetilsalicilo rūgšties varto­jantiems pacientams. Profilaktinis gydymas H2 re­ceptorių antagonistais buvo susijęs su daug didesne peptinių opų rizika pacientams, kurie NVNU už­degimo vartojo tiek trumpą (SR 10,9, 95 proc. PI 3,87–30,9), tiek ilgą laiką (SR 6,26, 95 proc. 2,56– 15,3), palyginti su šių vaistų nevartojančiais asme­nimis. Gydymas PPI lėmė absoliutų peptinių opų rizikos sumažėjimą 36,6 proc. trumpą ir 34,6 proc. ilgą laiką NVNU / acetilsalicilo rūgšties vartoju­siems pacientams.

Taigi šie rezultatai rodo, kad senyviems simp­tominiams pacientams, kuriems reikia trumpalai­kio gydymo NVNU / acetilsalicilo rūgšties, reikė­tų skirti PPI.

Viename tyrimų (44) aiškiai įrodytas apsauginis trumpalaikio gydymo pantoprazolu poveikis didelės rizikos senyvo amžiaus pacientams. Klinikiniu po­žiūriu tai yra labai svarbu, nes dauguma su NVNU vartojimu susijusių VT pažeidimų senyvo amžiaus pacientams išsivysto po trumpalaikio NVNU varto­jimo kaulų ir raumenų skausmams malšinti. Be to, šio tyrimo rezultatai parodė, kad senyvo amžiaus pacientams pantoprazolas yra ne tiktai veiksmin­gas, bet ir labai gerai toleruojamas.

Pantoprazolo toleravimas ir saugumas

PPI yra puikiai toleruojami ir labai saugūs vais­tai (19). Tai įrodo daugelio tiek trumpalaikių, tiek ir ilgalaikių tyrimų rezultatai. Kai kurių tyrimų duo­menimis, nepageidaujamų reiškinių pasitaiko tik 0,77 proc. pacientų, gydytų pantoprazolu. Dažniausi pantoprazolui priskiriami nepageidaujami reiškiniai yra viduriavimas, galvos skausmas, svaigimas, nie­žulys ir odos bėrimas. Minėti simptomai dažniausiai yra lengvi ar vidutinio sunkumo, dėl jų retai prirei­kia nutraukti vaisto skyrimą.

PPI yra metabolizuojami kepenyse, dalyvau­jant citochromo P450 sistemai. Nors visiems PPI būdingas toks pat pirmasis metabolizmo kepenyse etapas, dėl tolesnio metabolizmo skirtumų panto­prazolas (pvz., Nolpaza®) turi gerokai mažiau ga­limybių sąveikauti su CYP450 sistema, palyginti su kitais PPI (20). Farmakokinetiniuose pantoprazo­lo tyrimuose, analizuojant CYP450 sistemą, kliniš­kai reikšmingos šio PPI ir kitų vaistų sąveikos ga­limybių nenustatyta (21). Tyrimuose patvirtinta, kad pantoprazolas gali būti saugiai skiriamas kar­tu su diklofenaku, piroksikamu, naproksenu (22, 23 40). Nustatyta, kad omeprazolas gali reikšmin­gai sąveikauti su daugeliu kitų vaistų, pavyzdžiui, diazepamu, karbamazepinu, varfarinu ir fenitoinu (21, 41). Nepageidaujamos vaistų sąveikos rizi­ka didesnė vyresnio amžiaus ir daug medikamen­tų vartojantiems pacientams. Kadangi dauguma NVNU vartojančių pacientų yra vyresnio amžiaus ir serga kitomis gretutinėmis ligomis, pantoprazo­las yra ypač tinkamas su NVNU susijusiems VT pažeidimams gydyti ar jų profilaktikai. Tyrimais taip pat nustatyta, kad pantoprazolo farmakokineti­ka nepakinta sveikiems senyvo amžiaus asmenims bei pacientams, sergantiems inkstų nepakankamu­mu, todėl minėtų būklių atveju pantoprazolo dozės koreguoti nereikia (43).

Apibendrinimas

Plačiai paplitęs NVNU ir acetilsalicilo rūgšties vartojimas (net trumpalaikis) sukelia virškinimo trakto pažeidimų (nuo dispepsijos ir opaligės iki sunkių komplikacijų, kaip antai kraujavimo ir per­foracijos). Pacientams, turintiems VT komplikaci­jų pasireiškimo rizikos veiksnių, turėtų būti taiko­mas prevencinis gydymas. Paprasčiausias, veiks­mingiausias, saugiausias ir prieinamiausias tokio gydymo variantas – PPI, pvz., pantoprazolas. Jis dažnai skiriamas gastroduodeninių opų ir jų kom­plikacijų prevencijai didelės rizikos pacientams, vartojantiems NVNU ar acetilsalicilo rūgštį. Klini­kiniuose tyrimuose įrodyta, kad PPI yra veiksmin­gesni ir geriau toleruojami vaistai nei H2 receptorių antagonistai, skiriant jų su NVNU susijusiems VT pažeidimams gydyti ir jų profilaktikai. Dabartinė­se gydymo rekomendacijose patariama PPI skirti profilaktiškai NVNU vartojantiems ir papildomų rizikos veiksnių turintiems pacientams. Senyviems pacientams, kuriems būtinas net trumpalaikis gy­dymas NVNU, taip pat pageidautina skirti preven­cinį gydymą PPI.

Pantoprazolas (pvz., Nolpaza®) išsiskiria tuo, kad turi mažiau galimybių farmakokinetiškai sąvei­kauti su kitais medikamentais (pvz., antihipertenzi­niais, antiepilepsiniais vaistais, antidepresantais ir statinais). Taigi pantoprazolas yra ypač tinkamas vy­resnio amžiaus pacientams, kurie dėl gretutinių ligų dažnai vartoja daug kitų vaistų.

Parengė gyd. Regina Grybauskienė