Vėžinio skausmo proveržis
Nuolatinio skausmo svyravimai yra labai svarbus klinikinis požymis, o ilgainiui buvo suprasta, kad, skausmą gana gerai valdant analgetikais, gali pasireikšti ūminio skausmo epizodai, kurie pacientams sukelia didelį stresą ir labai trikdo funkcionavimą. Pritarus nuolatinio vėžinio skausmo ilgalaikei terapijai opioidais, atsirado būtinybė stebėti vėžiu sergančių pacientų ūminio skausmo priepuolių dažnumą ir kitus jų ypatumus. Vėžinio skausmo proveržis (VSP) – reiškinys, kuris literatūroje minimas daug metų, o visa apžvalga apima 25 metus.
Apibrėžimo kriterijai
Pirmuosiuose straipsniuose apie VSP buvo nurodyta, kad tai praeinantis stipresnis nei vidutinis skausmo paūmėjimas pagrindinio vidutinio ar silpno skausmo fone. Nors šis apibrėžimas tapo pagrindiniu VSP vertinimo kriterijumi, jis turi tam tikrų neatitikimų, sukėlusių prieštaravimų ir nesusipratimų literatūroje. Vėliau buvo pasiektas tarptautinis susitarimas dėl kelių svarbių kriterijų. Pirma, kad būtų nustatytas VSP, pacientas turi būti stabiliai gydomas opioidais, o pagrindinis skausmas tam tikrą laiką kontroliuojamas. Antra, skatinamasis veiksnys nenurodomas, bet įvardijamas VSP poklasis – savaiminis ar sužadintas skausmo paūmėjimas. Savaiminis VSP neturi aiškiai apibrėžtos kilmės. Jo trukmė būna santykinai ilgesnė. Priešingai, sužadintą VSP lemia apibrėžiamas įvykis. Jis gali būti nenumatomas, bet skausmas visuomet prasideda labai staiga, trunka trumpai. Būdingiausi atvejai – judesio paskatintas kaulo skausmas esant metastazinei ligai ir rijimo paskatintas gerklės skausmas esant mukozitui. Kitas svarbus sprendimas dėl VSP skyrimo į savaiminio ir sužadinto skausmo potipius yra paremtas tuo, žinoma ar ne apie skausmą paskatinusį veiksnį. Taip lengviau parenkamas tikslinis gydymas. Yra ir kitų susitarimo pavyzdžių, kuriais ieškota pusiausvyros tarp tikslumo ir klinikinės svarbos. Pavyzdžiui, paprastai nėra skirtumo tarp tam tikros kilmės VSP ir blogos pagrindinio skausmo kontrolės opioidais, manant, kad stabili opioido dozė jį valdo gerai. Galima išimtis – skausmo užsiliepsnojimo fenomenas dozės intervalo pabaigoje (vadinamasis dozės pabaigos trūkumas). Nors pastaruoju metu vis dažniau manoma, kad šis reiškinys gali būti dar vienas VSP potipis, formalaus susitarimo kol kas nėra. Nors skausmo svyravimai būdingi opioidais negydomiems pacientams, o jų skausmo charakteristika kitokia nei opioidais gydomų pacientų, naujausi literatūros duomenys apie proveržio skausmą apima labiau praktinius terminus ir tyrimus, kai taikoma ilgalaikė opioidų terapija. Ir toliau stengiamasi laikytis tikslumo nusakant VSP kriterijus. Specifiškai apibrėžti „pagrindinis skausmas“, „kontroliuojamas pagrindinis skausmas“, „stabilus opioidų dozavimas“ ir kiti kriterijai, tačiau nėra susitarta dėl tokių kriterijų kaip skausmo intensyvumo pokytis ar skausmo epizodo trukmė. Šiuo metu VSP suprantamas kaip bet kokios trukmės stipraus skausmo epizodas, kuris pasireiškia pacientams, patiriantiems lėtinį skausmą bei gydomiems stabilia opioidų doze, kai pagrindinis skausmas yra vidutinis ar silpnas. Naujausi tyrimai skatina daryti tam tikrus pakeitimus įvertinant skausmo intensyvumą ir gydymo poreikį. Pacientams, kurių pagrindinis skausmas yra 4 iš 10 skaičių analogijos skalėje, papildomas vaistas turėtų būti skiriamas, kai skausmo intensyvumas viršija 7 iš 10. Kad būtų patikslinti skausmo intensyvumo kitimo gydant kriterijai, reikalingi tolesni tyrimai.
Gydymo parinkimas
Kai kuriose rekomendacijose nurodoma, kad trys keturi VSP epizodai per dieną yra priimtini, jei kitą dienos dalį skausmas yra gerai kontroliuojamas. Tačiau remiantis ketvirčio amžiaus tyrimais ir atsižvelgiant į PVS heterogeniškumą bei gydymo įvairovę, tokia nuostata turėtų būti persvarstyta. Asmenims, kuriems dėl kaulų metastazių, galimi sužadintieji VSP, skausmo proveržį gali sukelti fizinis aktyvumas, o jį nutraukus, skausmas irgi greitai nuslopsta. Šiais atvejais VSP gydymas parenkamas pagal sužadinto skausmo epizodų skaičių, o ne pagal paciento individualų požiūrį į priimtiną pusiausvyrą tarp jo aktyvumo ir pagrindinės analgezijos ar jo suvoktą proveržio skausmo gydymo patikimumą. Šiems pacientams geriausia būtų skirti pakankamą pagrindinį gydymą, kuris palengvintų skausmą ramybėje ir nesukeltų esminių šalutinių reiškinių, bei pridėti trumpai veikiančių opioidų, kurie efektyviai palengvintų stipresnius ir užsitęsusius VSP epizodus. Pacientai, kuriems būklę pavyksta optimizuoti, siekia išlikti beveik normaliai fiziškai aktyvūs ir toleruoja daugiau VSP per dieną, jei tik pagrindinis gydymas opioidais nesukelia ženklesnių šalutinių reiškinių, o trumpai veikiantis preparatas apsaugo nuo stiprių skausmo proveržių. Kiti pacientai nuo aktyvumo susilaiko, net jeigu per dieną patiria tik kelis VSP. Todėl, asmenims, kuriems VSP lemia metastazės kauluose, priimtiną VSP epizodų skaičių geriau nustatyti atsižvelgiant į paciento pasirinkimą, o ne jų dažnumą. Pacientų pasirinkimas pagal aktyvumą yra raktas skirti tinkamą skausmo gydymą. Prognozuojant VSP, taip pat turi būti atsižvelgiama į baigties priimtinumą. Numatomo VSP kartais galima išvengti pavartojus vaisto. Geriamasis morfinas analgezinį efektą sukelia per 30–45 minutes, todėl turėtų būti vartojamas 30 minučių prieš veiklą, kuri, spėjama, sukels skausmą. Nors taikant išankstinę analgeziją VSP atvejais pacientas turi gerai išmanyti skausmo laiko intervalus ir vaisto veikimo pradžios laiką, šis gydymo būdas kai kuriems pacientams gali būti labai efektyvus. Geriamasis morfinas tinkamas išankstinei analgezijai, bet tik tais atvejais, jei VSP yra tiksliai numatomas ir skausmas stiprėja palaipsniui.
Vaisto veikimo Optimizavimas
Jei numatomas staiga prasidedantis ir itin sparčiai stiprėjantis skausmas, reikia preparato, kuris veikia greitai ir yra ne geriamasis. Naujų greitai veikti pradedančių vaistinių preparatų, skirtų VSP gydyti, atsiradimas gali paskatinti labiau taikyti išankstinę analgeziją bei pakeisti kriterijus, kuriais vertinamos VSP valdymo baigtys. Gydymo baigčių priimtinumas taip pat gali būti traktuojamas kaip galimybė, kad skausmo charakteristika gydant gali keistis. Pavyzdžiui, apklausos rodo, kad toli pažengusio vėžio pacientai, gydomi paliatyviosios pagalbos skyriuose, patiria mažiau VSP epizodų per dieną, lėtesnė skausmo pradžia, mažiau ir numatomų skausmo priepuolių nei pacientams, gydomiems skausmo klinikose ar onkologijos palatose. Nesenai buvo charakterizuotas abdominalinis VSP. Pagrindinės analgezijos optimizavimas sumažina VSP. Vėžiui progresuojant, VSP valdymo kriterijai kinta, nes keičiasi ir skausmas, ir priežiūros tikslai. VSP heterogeniškumas ir gydymo pasiekimai leidžia racionaliai ir individualiai planuoti skausmo priežiūrą, siekiant priimtinos baigties. Gydymas turi būti grindžiamas skausmo charakteristikomis, ligonio būkle, pasirinkimu, bet gydymo metu gali būti keičiamas. Literatūroje paskelbta daugybę požiūrių į nemedikamentines ir medikamentines priemones. Profilaktinės pirminės terapijos, kaip antai hormoninių procedūrų ir chemoterapijos, vaidmuo lieka neįtvirtintas. Spindulinė terapija ir bisfosfonatai skiriami esant sužadintam kaulų skausmui. Galų gale inhaliuojamoji analgezija, regioninės technikos, neopioidiniai analgetikai retkarčiais irgi aptariami literatūroje, bet klinikinių tyrimų neatlikta. Daug metų iki tarptautinių rekomendacijų paskelbimo laikytasi nuomonės, kad ilgalaikės opioidų pagrindinės terapijos metu kylantį ūminį skausmą reikia malšinti opioidų preparatais „pagal reikalą“. Dvidešimt penkeri metai tyrimų pagilino supratimą apie geriamųjų opioidų saugumą ir efektyvumą, atlikus klinikinius tyrimus, patvirtinta daug naujų vaistų formų specialiai VSP gydyti. Apklausos atskleidė, kad dauguma VSP didžiausią intensyvumą pasiekia per kelias minutes ir tęsiasi nuo 30 iki 60 minučių. Tokia eiga visai nepanaši į geriamųjų opioidų, pvz., morfino, farmakokinetiką ir farmakodinamiką: morfinas veikti pradeda po 30–45 minučių, o stipriausias poveikis pasireiškia po valandos ar net vėliau ir trunka iki 4 val. Toks neatitikimas tarp labiausiai paplitusios VSP eigos ir dažniausiai vartojamų opioidinių vaistų veikimo leido daryti prielaidą, kad kai kurie veiksmingi skausmo priepuolių malšinimo atvejai buvo labiau išimtis, o ne farmakologinio poveikio rezultatas. Tai sudarė prielaidas sukurti vaistinius preparatus, kurių veikimo laikas labiau atitinka būdingą VSP eigą.
Naujos kartos preparatai
Pirmasis vaistas, kuris pradeda veikti greitai ir veikia trumpai, buvo transmukozinio fentanilio citrato (OTFC) pastilė. Jis sukurtas per mažiau nei dešimtmetį nuo pirmos empirinės apklausos apie VSP. Norint ištirti vaisto veiksmingumą malšinant VSP, buvo sukurta nauja tyrimų metodologija. Ja siekta įvertinti vaisto, kuris bus vartojamas namų aplinkoje, saugumą ir efektyvumą. Vėliau ši metodologija buvo pritaikyta tiriant kitas lipofilinių preparatų, kurių pagrindas fentanilis, formas, pasisavinamas per gleivinę (burnos ar nosies). Per pastaruosius 15 metų rinkoje atsirado daug transmukozinių fentanilio formų, kiekviena jų su savo savitumais ir galimybėmis. Siekiant pagerinti kiekvienos formos saugumą iki patvirtinant vaistą, buvo atliekami klinikiniai tyrimai, apėmę pacientus, kuriems pagrindinis preparatas opioidas (pasirinktas geriamasis morfinas 60 mg doze ar jo ekvivalentas) sukėlė šiokį tokį šalutinį poveikį – kvėpavimo slopinimą. Visais tyrimais nustatyta, kad, palyginti su placebu, vaistas pradeda veikti greitai ir paprastai visiška analgezija pasireiškia po 10–15 min. nuo vaisto suvartojimo. Idealiu atveju sprendimas skirti transmukozinį fentanilį, o ne geriamąjį opioidą VSP atveju turėjo būti pagrįstas aukšta įrodymų kokybe ir palyginamu veiksmingumu. Deja, keleto lyginamųjų tyrimų duomenys sukėlė abejonių dėl veiksmingumo, nors efektyvumas įvairių VSP tipų atvejais nepaneigtas. Kontroliuojamaisiais tyrimais palygintas transmukozinis fentanilis su geriamaisiais opioidais. Visi tyrimai patvirtino, kad transmukozinis vaistas lemia geresnes baigtis, ypač dėl greitos veikimo pradžios ir kartais geresnio veiksmingumo.
Lyginamieji tyrimai
Netiesiogiai buvo palygintas ir atskirų fentanilio formų veiksmingumas. Duomenys labai įvairialypiai, taigi į tai derėtų atsižvelgti parenkant fentanilio preparatus kiekvienu konkrečiu VSP atveju. Fentanilio nosies purškalas (INFS) atvirame kryžminiame tyrime buvo palygintas su OTFS. Veikimo pradžios, kai ženkliai sumažėja skausmo intensyvumas, laikas buvo 11 min. INFS ir 16 min. OTFC grupėje, t. y. skyrėsi 5 min., dauguma pacientų INFS įvertino palankiau nei OTFC. Neseniai atliktas lyginamasis tyrimas, kuriuo vertintas fentanilio pektino nosies purškalas (FPNS) ir INFS, atskleidė, kad abu yra veiksmingi ir gerai toleruojami gydant VSP. Pacientai, kurie vartojo abu vaistus, nė vieno neišskyrė kaip pranašesnio. Daugiau kaip 50 proc. pacientų VSP gydant INFS ar FPNS skausmo intensyvumas po 10 min. nuo vaisto pavartojimo sumažėjo 33 proc., o 20 proc. pacientų skausmas sumažėjo 50 proc. Po 20 min. daugumai pacientų sugrįžo buvusio pagrindinio skausmo intensyvumas. Nors FPNS Cmax yra mažesnė nei INFS, reikalinga INFS dozė buvo dvigubai didesnė. Tai įrodo, kad šių fentanilio formų biologinis prieinamumas yra toks: FPNS – 60 proc., INFS – 80–90 proc. Nors kontroliuojamaisiais tyrimais įrodyta, kad gydant transmukoziniais fentanilio preparatais VSP gydymo baigtys geresnės nei vartojant opioidus, NICE išleido rekomendacijas, nurodančias, kad morfinas turi likti pirmos eilės vaistu VSP atvejais. Be to, dauguma už vaistus mokančių amerikiečių reikalauja, kad prieš nusprendžiant gydyti transmukoziniu fentaniliu būtų išbandytas geriamasis opioidas. Tokios rekomendacijos ir pastebėjimai atspindi faktą, kad įrodytą transmukozinio fentanilio pranašumą užgožia aukšta šių preparatų kaina. Nors šie preparatai yra prieinami, praktinės patirties, kokią formą geriau pasirinkti, aprašyta labai nedaug. Viename iš tyrimų pacientai vertino fentanilio žandines tabletes (FBT), fentanilio poliežuvines tabletes (SLF) ir INFS. Pacientai apskaičiavo, kad mažiausiai papildomo analgetiko jiems reikėjo vartojant SLF, šis preparatas įvertintas geriausiai ir pagal skonio savybes bei bendrą išvaizdą. Apskritai, kad būtų nuspręsta dėl vieno ar kito transmukozinio preparato pasirinkimo, veiksmingumo, prieinamumo duomenų nepakanka. Transmukozinių fentanilo preparatų klinikiniuose tyrimuose gydyti buvo pradedama nuo mažiausios dozės ir ji didinta iki efektyvios. Po to efektyvi fentanilio preparato dozė lyginta su geriamojo opioido ir placebo dozėmis. Kita analizė buvo skirta palyginti ryšį tarp efektyvios transmukozinio fentanilio dozės ir pagrindinio opioidinio preparato dozės, bet jokių sąsajų nenustatyta. Pastarieji rezultatai paskatino rekomenduoti gydymą pradėti nuo mažos dozės ir didinti iki efektyvios. Tokios rekomendacijos buvo įtrauktos į gamintojo instrukcijas ir profesionalų rekomendacijas. Tai, kad tarp pagrindinio preparato dozės ir trumpai veikiančio opioido dozės jokio ryšio nenustatyta, buvo netikėtumas dozės proporcingumo atžvilgiu, kas charakterizuoja būtent šios klasės preparatus. Nors pradėti gydyti nuo mažos dozės neabejotinai yra saugiau, bet galimos ir problemos. Kai kuriems pacientams maža pradinė dozė gali lemti nekontroliuojamą skausmą ar poreikį vaistus vartoti dažnai, kas sąlygos ilgalaikį vaistų išsilaikymą net praėjus VSP. Tačiau agresyvus dozės didinimas gali sukelti kitų nepatogumų, abejonių ar padidinti išlaidas. Gydomi mažomis pradinėmis dozėmis, kai kurie pacientai nusivils ir nepriims šios formos preparatų apskritai. Dėl to svarbu suprasti, kad ryšis tarp transmukozinio preparato dozės ir pagrindinio opioido dozės nenustatytas tik kontroliuojamuosiuose tyrimuose, bet tai nėra šimtu procentų taikytina visai ligonių, patiriančių VSP, populiacijai. Kitokie rezultatai irgi galimi. Pavyzdžiui, jungtiniai tyrimai, vertinę OTFC, nustatė ryšį tarp OTFC ir pagrindinio opioido dozių, nors buvo didelių svyravimų; lyginamuoju tyrimu atskleista, kad FBT dozė, proporcinga pagrindinio opioidinio preparato dozei, yra veiksmingesnė negu didinama dozė, o šalutinių reiškinių nesukėlė. Buvo ir daugiau nelyginamųjų klinikinių tyrimų, kuriais nustatyta, jog proporcinga pagrindiniam opioidiniam preparatui transmukozinio fentanilio dozė, net gydant vyresnius pacientus ir vartojančius dideles pagrindinio preparato dozes, yra gerai toleruojama ir nesukelia šalutinių reiškinių. Nesenai atliktas kontroliuojamasis atsitiktinių imčių kryžminis tyrimas rodo, kad proporcingos pagrindiniam opioidiniam preparatui FBT dozės yra gerai toleruojamos ir veiksmingumu pranoksta geriamąjį trumpai veikiantį morfiną per pirmąsias 30 min. Todėl būtina toliau dirbti formuluojant dozavimo rekomendacijas. Jos turėtų būti gana lanksčios pradinei dozei parinkti. Tikėtina, kad pradinis gydymas maža transmukozinio fentanilio doze nebus optimalus, ypač tiems, kurie vartoja dideles pagrindinio opioido dozes. Jei pacientas patiria didelį stresą, jei yra didelis pripratimas prie opioidų, nėra gretutinių ligų, išeitis galėtų būti pagrindiniam vaistui proporcinga pradinė dozė.
Ilgalaikis vartojimas neapibrėžtas
Skausmo proveržiai būdingi ir neonkologinį lėtinį skausmą patiriantiems pacientams. Vėžio ligoniai dabar gali išgyventi ilgai, todėl kai kurie jų nuo VSP turi būti gydomi ilgą laiką. Taigi reikia sukurti ilgalaikio saugaus ir efektyvaus gydymo transmukoziniais fentanilio prepapratais schemą. Deja, ilgalaikio gydymo baigtys nebuvo tirtos, todėl ilgalaikio gydymo opioidais klausimas lieka atviras ir diskutuotinas. Kadangi transmukozinių preparatų saugumas griežtai neapibrėžtas, Amerikos maisto ir vaistų kontrolės tarnyba patvirtino privalomą išrašančiųjų receptus ir pacientų programą. Literatūros duomenys skurdoki. FBT 12 sav. atsitiktinių imčių dvigubai aklas placebu kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo neonkologinį skausmą patiriantys pacientai, nustatė, kad kartotinis fentanilio preparatų vartojimas nepakeitė jo veiksmingumo ir saugumo tyrimo laikotarpiu. Atvirų imčių tyrimai taip pat patvirtina, kad daugumai pacientų transmukozinis fentanilis veiksmingas be šalutinių reiškinių, kai dozės didinamos iš lėto. FBT ir SLF, kaip ir INFS bei FPS, buvo gerai toleruojami ir saugūs iki 12 mėn. trukmės tyrimuose. Vis dėlto nors šie rezultatai rodo, kad ilgalaikis proveržio skausmo gydymas nekelia rizikos, veiksmingumas nesumažėja, nėra šalutinių reiškinių, tyrimų kol kas atlikta labai mažai.
Pagal užsienio literatūros apžvalgą parengė gyd. Giedrė Keršienė, konsultavo doc. Arūnas Ščiupokas
Šaltinis: Farmacija ir laikas, Nr.6, 2017m.
