Vaskulito diagnostika ir gydymas

2019-02-21 | Ligos.lt

Pagrindiniai principai

Sisteminiai vaskulitai skirstomi į 2 didesnes kategorijas – pirminius (idiopatinius) ir antrinius (prasidėjusius dėl gretutinės jungiamojo audinio ligos, navikinio ar infekcinio proceso arba kaip organizmo alerginė reakcija į vaistinius preparatus). Pastarieji klasifikuojami į dar mažesnes grupes pagal histologiniais tyrimais patvirtintus kraujagyslių dydžius. Terapiniai planai yra glaudžiai susiję su kraujagyslių uždegimą sukėlusios patologijos gydymu.

Vaskulito klasifikacijos pagrindai ir su jau minėtomis ligomis susijusi informacija pirmą kartą susisteminta 1994 metais Chapel Hill Consensus konferencijoje (CHCC) (1). Po beveik 20 metų įvyko dar vienas tokio tipo susitikimas – specialistai apibrėžė pirminį ir antrinį vaskulitus, kurie nebuvo oficialiai apibūdinti pirmojo sąskrydžio metu. Kitas antrosios konferencijos tikslas buvo peržiūrėti ir susieti naujai įtrauktus vaskulito sindromus su jais sukelti galinčiomis patologijomis (1 lentelė) (2).

Vis dėlto kraujagyslių uždegimo etiologija – vis dar sunkiai suprantama. Patologinės fiziologijos specialistai klinikinius pirminio vaskulito simptomus aiškina kaip antrinį kraujavimą arba hipoksiją lokaliai (vaskulito pažeistose srityse) bei uždegimo paveiktos kraujagyslės periferijoje maitinamosiose zonose (solidiniuose organuose, intersticiume).

Diagnozuojant pirminį vaskulitą, klinikiniai simptomai iš pradžių gali atrodyti kaip nepriklausomi vienas nuo kito. Dėl šios priežasties pagrindinis specialistų vaidmuo – nustatyti lokalizuotų uždegiminių simptomų kilmę. Gerai suvokiant vaskulito klinikinius simptomus, išmanant diagnostiką, galima daug efektyviau užtikrinti diagnostiką (1 pav.).

Diagnostika

Klinikinis pirminis vaskulitas klasifikuojamas į 2 dideles kategorijas – sisteminį, sukeltą uždegimo, ir lokalizuotą, pagal pažeistų organų požymius (2 lentelė) (3).

Sisteminiai klinikiniai simptomai:

neaiškios kilmės karščiavimas: daugeliu atvejų pacientams temperatūra gana greitai pakyla iki 38–39 ^oC;
kūno masės mažėjimas dėl uždegimo;
bendras negalavimas;
sąnarių bei raumenų skausmas: šie požymiai leidžia įtarti sisteminį vaskulito išplitimą. Jeigu skauda raumenis, reikėtų atlikti audinio biopsijos histologinį tyrimą.

Minėti sisteminiai simptomai dažnai pasireiškia vyresnio amžiaus pacientams, sergantiems piktybiniu naviku. Dėl šios priežasties diagnozuojant vaskulitą rekomenduoja atlikti atrankinius piktybinių navikų tyrimus (4).

Lokalūs klinikiniai simptomai:

visceraliniai požymiai, išsivystę dėl didžiųjų ir vidutinio dydžio kraujagyslių vaskulito. Dėl aortos ar jos šakų pažeidimo simptomai siejasi su jų maitinamais organais. Tai gali būti pulso deficitas, žandikaulio klaudikacija, regos netekimas ar abdominalinis sindromas. Gydytojai turėtų atkreipti dėmesį į didžiųjų kraujagyslių vaskulito atvejus – periferijoje esančios struktūros pažaida gali išsivystyti dėl bet kurios kraujagyslės uždegimo. Pavyzdžiui, dėl aortos pažeidimo sumažėjęs kraujospūdis sutrikdys kraujotaką ir visose periferinėse kraujagyslėse;
Visceraliniai požymiai, išsivystę dėl smulkiųjų kraujagyslių vaskulito. Skiriamasis požymis – specifinis odos bėrimas (paburkusios, čiuopiamos hemoraginės dėmės – vadinamoji čiuopiamoji purpura), dažniausiai pasireiškiantis apatinėse galūnėse. Dauginis mononeuritas būdingas atitinkamus nervus maitinančioms vidutinio dydžio ir smulkiųjų kraujagyslių pažaidoms. Ankstyvojoje patologijos fazėje kliniškai tai gali pasireikšti jutimo sutrikimais – hiperestezija arba hipestezija, o ligai progresuojant galimi ir motorikos pokyčiai – galūnių silpnumas. Inkstų smulkiųjų kraujagyslių pažaida pasireiškia nefritui būdingais požymiais – hematurija, proteinurija ir cilindrurija. Retkarčiais dėl plaučių arteriolių ir venulių uždegiminio kraujavimo į alveoles paciento skrepliuose gali būti kraujo priemaišų.
bendrasis kraujo tyrimas: galimas ūminį uždegimą rodančių rodiklių padidėjimas, pavyzdžiui, eritrocitų nusėdimo greičio, C reaktyviojo baltymo, baltųjų kraujo kūnelių. Eozinofilinės granuliomatozės su poliangitu (EGPA) atveju stebimas reikšmingas eozinofilų kiekio padidėjimas;
bendrasis šlapimo tyrimas: net ankstyvosiose mikroskopinio poliangito (MPA) stadijose šlapime nustatomas padidėjęs baltymo kiekis, eritrocitai, leukocitai bei įvairių tipų cilindrai. Svarbus pastebėjimas: PAN ir granuliomatozės su poliangitu (GPA) atvejais pakitimų šlapime gali atsirasti ir tik po kurio laiko;
biocheminis tyrimas: MPA, PAN ir GPA būdingi inkstų funkcijos sutrikimai, todėl sumažėjęs kreatinino klirensas ir šlapalo kiekio padidėjimas – dažni radiniai. MPA dažnai komplikuojasi intersticine pneumonija, todėl galima pastebėti ir plaučių intersticiumo pažeidimams specifiško biologinio KL-6 žymens kiekio padidėjimą;
antineutrofiliniai citoplazmos antikūnai (ANCA): MPA ir EGPA atvejais gana dažnai (50–80 proc.) teigiama netiesioginės imunofluorescencijos (NIF) perinuklearinio tipo (p-ANCA) reakcija su mieloperoksidaze (MPO). Per 90 proc. GPA atvejų būdinga teigiama NIF citoplazminio tipo (c-ANCA) reakcija su proteinaze 3 (PR3). Kita vertus, PAN diagnostikoje ANCA tyrimas – ne pats tinkamiausias, nes daugiau nei 80 proc. reakcijų yra neigiamos. Pastaruoju metu pastebėta, kad genetiniai, biologiniai (neutrofilų išskiriamas prie patogenų besijungiantis ekstraląstelinis chromatinas (angl. neutrophil extracellular traps – NET) bei cheminiai aplinkos (skydliaukę veikiantys vaistai, pavyzdžiui, propiltiouracilas, įkvepiamame ore esantis silicio dioksidas) veiksniai (5–7) gali turėti įtaką teigiamiems ANCA reakcijos rezultatams. Dėl šios priežasties tikslios ligos anamnezės surinkimas užtikrina mažesnį diagnostinių klaidų skaičių;
antikūnai prieš glomerulų bazinę membraną (anti-GBM): ypač greitai progresuojančio glomerulonefrito atvejais ir / ar esant kraujavimui į plaučių alveoles privalu atmesti Goodpastureʼio sindromo galimybę – anti-GBM antikūnai specifiški šiai patologijai. Nors tyrimų, aptinkančių anti-GBM antikūnus, būdų įvairovė (pvz., NIF, hemagliutinacijos reakcijos, radioimuninė (RIA) bei imunofermentinė (ELISA) analizė) gana plati, 2 paskutiniams metodams būdingas didžiausias jautrumas (>95 proc.) ir specifiškumas (>97 proc.) (8);
radiologiniai tyrimai: krūtinės ir prienosinių ančių rentgenogramos, KT, MR, UG bei termografinis tyrimai atliekami kraujagyslės sienelės struktūros pokyčiams bei kraujotakos sutrikimams įvertinti. Esant ūminei Takajasu arterito (TAK) fazei, MRT tyrime aortos sienelės sustorėjimas intensyviai kaups kontrastinę medžiagą su gadoliniu. Atlikus MR angiografiją, aiškiai galima apibrėžti galimus kraujagyslių sienelių nuokrypius nuo normos (susiaurėjimus ar okliuzijas) – šis metodas tinkamiausias tada, kai klinikiniai požymiai leidžia įtarti tam tikros kūno srities išemiją. ¹⁸F-fluorodeoksigliukozės pozitronų emisijos tomografija (¹⁸F-FDG PET) – dar vienas vaskulito diagnostikoje pravartus tyrimas, leidžiantis geriau lokalizuoti didžiųjų kraujagyslių uždegimines sritis. Šio tyrimo loginis pagrindas – intensyvesnė glikolizė uždegimo paveiktuose audiniuose (9). Krūtinės ląstos radiologiniai tyrimai (rentgenogramos, KT, MRT) padeda nustatyti infiltracinius plaučių intersticiumo pokyčius, būdingus MPA. Granuliominio uždegimo židiniai kaip infiltraciniai šešėliai būtų matomi EGPA ir GPA atvejais. PAN būdinga daugybinių mikroskopinių aneurizmų formavimasis ir / ar vidutinio dydžio ir smulkiųjų kraujagyslių spindžio susiaurėjimas dėl uždegimo. Aneurizmos dažniausiai nustatomos pilvinės aortos šakose (pvz., inkstų, pasaito ir kepenų arterijos) – diagnozė patvirtinama atlikus angiografiją. Itin svarbu nepamiršti, kad esant ūminei aneurizmos fazei pakitimų radiologiniuose tyrimuose gali ir nebūti;
fiziologinių funkcijų tyrimai: vaskulito sindromo diagnostikai, sunkumo laipsniui ir potencialios biopsijos vietai nustatyti taikoma elektrokardiograma, elektroencefalografija, elektromiografija, pulso ir bangos bei inervacijos įvertinimas.

Laboratoriniai ir radiologiniai tyrimai:

Audinio biopsija

Pacientams, sergantiems smulkiųjų kraujagyslių vaskulitu, ANCA ir imuninius kompleksus nustatančios reakcijos – auksinis standartas. Nepaisant to, šiais tyrimais negalima patvirtinti galutinės diagnozės; biopsija – bene svarbiausias diagnostinis vaskulito diagnostinis metodas. Tiesa, ši taisyklė turi išimčių, pavyzdžiui, TAK ir Kavasakio ligų atvejais pažeidžiamos aorta ir vainikinės arterijos – anatomiškai pavojingos vietos, todėl galimybių histologiniais tyrimais verifikuoti šias patologijas nėra. Šiais atvejais radiologiniai tyrimai atlieka pagrindinį vaidmenį. Nagrinėjant kitus vaskulito tipus, kurių atvejais galima atlikti audinių biopsiją, išskiriama keletas svarbių specifinių aspektų:

gigantinių ląstelių arteritas (GLA): smilkininės arterijos biopsija – privaloma objektyviai diagnostikai. Sergant šia patologija, susidaro tarpusavyje nesusisiekiantys pažeidimo židiniai, todėl itin svarbu paruošti mėginius iš skirtingų kraujagyslės vietų (10);
PAN: nors tipinis histologinis vaizdas, esant PAN, yra nekrotizuojantis angitas, pasireiškiantis fibrinoidinės nekrozės židiniais raumeniniame kraujagyslės sluoksnyje, audiniuose gali būti stebimi tiek seni, tiek nauji pažeidimai. Svarbu pastebėti, kad šio sutrikimo atveju uždegimo arteriolėse, venulėse ir kapiliaruose nebus. Ši informacija leidžia daryti išvadą – PAN nebūdingas GN;
MPA: priešinga situacija, palyginti su PAN: histologiniame tyrime pastebimas nekrotizuojantis angitas inksto arteriolėse bei kapiliaruose – pasireiškia nekrotizuojantis pusmėnulinis GN;
GPA: viršutiniuose kvėpavimo takų (pvz., nosies, prienosinių ančių, minkštojo gomurio) audiniuose mikroskopu nustatomi granuliominiai židiniai su daugiabranduolėmis gigantiškosiomis ląstelėmis. Inkstų biopsijose nustatomi įvairūs struktūriniai, GN būdingi pokyčiai;
EGPA: periferinių nervų, raumenų ir plaučių bioptatuose randamose granuliomose – ryški eozinofilinė infiltracija;
anti-GBM liga: difuzinis pusmėnulinis glomerulonefritas – skiriamasis šio sutrikimo požymis. NIF metodu nustatomi IgG ir C3 depozitai glomerulo kapiliarų sienelėse;
IgA vaskulitas (Henocho-Schönleino purpura): nekrotizuojantis angitas dažniausiai pasireiškia spenelinio bei retikulinio odos sluoksnių kraujagyslėse. Taikant imunofluorescencinius dažymo metodus, IgA depozitai matomi pažeistų kraujagyslių endoteliniame sluoksnyje bei spindyje.

Gydymas

Siekiant išvengti vaskulito sukelto negrįžtamo organų funkcijos sutrikimo, itin svarbu įgyvendinti 2 užduotis – nedelsiant pradėti gydymą imuninę sistemą slopinančiais vaistais (greičiausiai terapinis poveikis pasiekiamas kortikosteroidais) ir užtikrinti optimalią kraujotaką tose srityje, kurioje yra pažeistos kraujagyslės. Toliau trumpai apžvelgiami tipinio vaskulito gydymo aspektai.

Didžiųjų kraujagyslių vaskulito gydymas

Kortikosteroidai – itin efektyvūs TAK ir GCA atvejais. Stiprus antiuždegiminis šių vaistų poveikis leido sveikatos priežiūros specialistams pradėti šių ligų gydymą jau ankstyvosiose stadijose. Tiesa, pastebėjus, kad yra kortikosteroidams atsparių vaskulų, pradėti kurti nauji algoritmai, į kuriuos įtraukiami ir kiti imunosupresiniai preparatai (2 pav.) (11).

Vidutinio dydžio kraujagyslių vaskulitas

PAN – viena pagrindinių šiai grupei priklausančių ligų. Remiantis 1994 metų CHCC nustatyta klasifikacija, atskyrus MPA ir PAN, sergamumas pastarąja labai sumažėjo. PAN kur kas geriau reaguoja į gydymą kortikosteroidais negu MPA. Nepaisant to, jei ši patologija gydymo laikotarpiu sukelia organų funkcijos sutrikimų, pageidautina skirti imuninę sistemą slopinančius preparatus (3 pav.).

Smulkiųjų kraujagyslių vaskulitas

Atskirtasis MPA ilgainiui priskirtas smulkiųjų kraujagyslių patologijų grupei. Pastebėtos gana įdomios šiam ANCA asocijuotam vaskulitui būdingos tendencijos reakcijų tipas priklauso ir nuo geografinės padėties: rytų Azijos šalyse (pvz., Japonijoje) pacientams kur kas dažniau nustatomos teigiami MPO-ANCA rezultatai negu PR3-ANCA (12). Nors Vakarų šalyse padėtis yra atvirkščia (vyrauja teigiamos PR3-ANCA reakcijos), gydymo tendencijos nesiskiria. Pagrindiniai vaistai – jau prieš tai minėti kortikosteroidai ir ciklofosfamidas (13, 14).

Japonijoje atlikti platesni tyrimai apie šiam gydymui atsparias vaskulito formas: steroidams atsparios EGPA atveju, kai pasireiškia periferinių nervų pažaida, remisijos indukcijai efektyviai taikomas intraveninis imunoglobulinas (15); kortikosteroidams ir ciklofosfamidui rezistentiškos GPA ir MPA formos gydomos anti-CD20 monokloniniais antikūnais – rituksimabu (16). Vis dėlto, stebint šias daug diskusijų keliančias tendencijas, tampa akivaizdu, kad reikalingi platesni šios retos patologijos etiologijos ir patogenezės tyrimai, kurie prisidėtų prie šiuo metu taikomų gydymo strategijų optimizavimo...

Plačiau skaitykite leidinyje "Internistas" Nr.10, 2018 m.

Ričardas Kundelis

Lietuvos sveikatos mokslų universitetas

Ligos.lt

Plačiau apie autorių