Uždegiminė anemija

Apibrėžimo subtilybės

Lėtinių ligų sukeltos anemijos definicija galutinai nusistovėjo apie 1960 metus, kai buvo atlikta keletas didesnės imties su infekcija susijusių tyrimų. Daugelis autorių sutinka, kad šios anemijos, sudarančios 75 proc. atvejų, pagrindinės priežastys yra infekcija, uždegimas, kurio samprata apima ir imunines jungiamojo audinio ligas ar neoplazijas, kurias ne visada paprasta diagnozuoti (jas visada reikia įtarti susidūrus su anemija).
Šios anemijos priežastis gali būti ilgai besitęsiančios infekcinės ligos – infekcinis endokarditas, lėtinis širdies nepakankamumas, lėtinės inkstų ligos, ypač dializuojamiems pacientams, osteomielitas, hepatitai B ir C, AIDS. Uždegiminę anemiją gali sukelti ir tokios žarnyno ligos kaip Crohno liga, nespecifinis opinis kolitas. Onkologijoje sunkiausios uždegiminės anemijos būna sergant Hodgkino liga, limfoma, gydant chemoterapiniais vaistais. Neretai ji diagnozuojama sergantiems kepenų ciroze pacientams.
Anemiją sergant lėtinėmis ligomis sukelia imuniniai mechanizmai: retikuloendotelinės sistemos ląstelių ir limfocitų išskiriami citokinai sukelia geležies apykaitos, eritroidinių ląstelių pirmtakų proliferacijos ir diferenciacijos, eritropoetino gamybos ir raudonųjų kraujo ląstelių gyvavimo trukmės pokyčius. Būtent dėl šios priežasties lėtinių ligų anemija dar vadinama ir uždegimo anemija.
Uždegiminė anemija dažniausiai yra lengva arba vidutinio sunkumo anemija (hemoglobino (Hgb) retai yra mažiau negu 80 mg/l). atlikus biocheminius tyrimus, tokia anemija atpažįstama iš mažos geležies koncentracijos kraujo serume esant adekvačioms geležies atsargoms organizme. Transferino koncentracija kraujo serume taip pat būna sumažėjusi, tačiau tai vėlyvas požymis dėl ilgo transferino gyvavimo pusperiodžio (apie 8 dienos), palyginti su geležies (apie 1,5 val.). Eritrocitai dažniausiai yra normalaus dydžio ir turi normalią Hgb koncentraciją, bet jų pačių skaičius kraujyje yra sumažėjęs (tai vadinama normocitine normochromine anemija). Kai kuriais atvejais, ypač ilgai sergant uždegiminėmis ligomis, raudonųjų kraujo ląstelių gali sumažėti, todėl kartu sumažėja ir Hgb.
Kritinių ligų anemija pasižymi panašiais požymiais, tačiau pacientams, sergantiems infekcija, sepsiu ar kita uždegimine liga, gydomiems intensyviosios terapijos skyriuose, išsivysto per keletą dienų. Tokiais atvejais anemiją didina dažnos diagnostinės flebotomijos ar padidėjęs gastrointestinis kraujo praradimas.
Senatvinė anemija yra lėtinė į uždegiminę panaši anemija, tačiau pasireiškianti senstant žmonėms, nesergantiems specifinėmis predisponuojančiomis ligomis. Sergamumo dažnis didėja su amžiumi, o detalizuotos studijos dažnai nurodo C reaktyviojo baltymo (CRB) ar kitų uždegimo biožymenų padidėjimą.
Lėtinių inkstų ligų anemija dažnai priskiriama prie etripoetino trūkumo anemijos, tačiau tyrimai rodo, kad anemijos patogenezė sergant lėtine inkstų liga yra gerokai sudėtingesnė ir turi tik dalį uždegiminės anemijos komponentų. Pavyzdžiui, inkstinė anemija išsivysto sergant lėtiniu inkstų nepakankamumu, kai kreatinino koncentracija kraujyje –

Diagnostikos iššūkiai

Uždegiminių ligų anemija diagnozuojama įvertinus klinikinius požymius ir laboratorinius rodmenis. Kadangi lėtinių ligų anemija progresuoja lėtai ir, literatūros duomenimis, nebūna labai sunki, dažnai klinikiniai simptomai būna minimalūs ir neryškūs. Klinikiniai požymiai atspindi pagrindinę ligą (infekciją, uždegimą, onkologinę ligą, lėtinį inkstų ar širdies funkcijų nepakankamumus), užgoždami anemijos simptomatiką. Anemijos klinikiniai požymiai yra susiję su audinių hipoksija. Dažniausiai pasireiškia silpnumas, sinkopės, dirglumas, galvos skausmas, blyškumas, dusulys, krūtinės skausmas. Sunkesniais atvejais vargina troškulys, tachikardija, ortostatinė hipotenzija, tachipnėja. Kartais diagnozuojama hepatomegalija ir / ar splenomegalija, neurologinio tyrimo metu stebima periferinės neuropatijos simptomatika.
Laboratorinė lėtinių ligų sukeltos anemijos diagnostika atliekama ekskliuduojant kitas anemijų priežastis, nes nėra specifinių laboratorinių rodmenų, būdingų patologijai. Atliekami Hgb koncentracijos, eritrocitų ir retikuliocitų, hematokrito, geležies, feritino koncentracijos kraujo serume ir transferino įsotinimo tyrimai. Sergantiesiems tokia anemija nustatomas mažas Hgb lygis, sumažėjęs arba normalus retikuliocitų skaičius, sumažėjęs geležies kiekis, o feritino koncentracija būna normali arba padidėjusi. Tai atspindi padidėjusį geležies kaupimą ir susilaikymą retikulioendotelinėje sistemoje, nes feritinas yra geležies atsargų žymuo.
Tradiciškai auksinis uždegiminės anemijos diagnostikos standartas buvo geležies koncentracijos sumažėjimo kraujyje (hipoferemijos) ar mažos transferino saturacijos radimas nepaisant mielograma nustatyto prussian mėlynojo dažo (juo nusidažo geležis) kaulų čiulpų makrofaguose. Šis auksinis standartas kritikuotas ne tik dėl invazyvios čiulpų mėginių paėmimo technikos, bet ir dėl to, kad šių mėginių radiniai dažnai skirtingai interpretuojami. Nustatyta, kad geležies terapija gali sukelti abejotinos kokybės geležies depoziciją kaulų čiulpuose, kuri vėliau negalės būti tinkamai panaudota jos ir taip neturinčių pacientų organizmuose. Taigi šis metodas buvo pakeistas į feritino koncentracijos serume nustatymo determinantes. Maža feritino koncentracija kraujo serume (mažiau nei 15ng/ml bendroje populiacijoje; kai kuriose laboratorijose naudojami amžiaus ir lyties specifinės normos) yra labai specifiškas geležies trūkumo požymis (genetinis L-feritino trūkumas yra reta išimtis) ir efektyviai atmeta uždegiminę anemiją, nes rodo, kad geležies atsargų organizme nėra. Pastaroji diagnozuojama tada, kai anemija ir hipoferemija yra be mažos feritino koncentracijos serume. Feritino koncentracija didėja esant uždegimui. Svarbu paminėti, kad feritinas kilęs iš makrofagų, kur jo sintezė padidėja dėl geležies sekvestracijos procesų esant uždegimo fonui. Manoma, kad geležies trūkumas koegzistuoja esant uždegiminių ligų anemijai, kai feritinas nepakankamai padidėja dėl uždegimo intensyvumo. Serumo feritinas taip pat padidėja dėl audinių pažeidimo, ypač esant kepenų traumoms.
Labai mažas feritino determinantes tiesioginėje praktikoje gali būti sunku aptikti, nes pacientai, turintys didelę feritino koncentraciją kraujo serume, gali teigiamai reaguoti į intraveninės geležies terapiją – jiems taip pat padidėja Hgb koncentracija. Iš esmės serumo feritino limitą būtų galima aptikti ištyrus papildomus geležies trūkumo žymenis, mažiau paveiktus uždegimo, t. y. ryškiausius tirpiojo transferino receptorius. Reikia paminėti, kad atitinkami tyrimai nėra standartizuoti, jų įrodymai abejotini. Nustačius kliniškai reikšmingą anemiją ir kartu įtariant geležies trūkumą pacientams, sergantiems lėtinių ligų anemiją, gydymas intravenine geležimi gali būti pateisinamas kaip terapinis metodas. Šiuolaikinis pasiruošimas intraveninės geležies terapijai yra gana saugus, tačiau ją taikant į rizikos ir naudos analizę turėtų būti įtrauktos labai retos reakcijos bei galimybė paūminti esamą ar paslėptą infekcinį procesą.

Paplitimas

Detalios uždegiminių ligų anemijos statistikos nėra. Apytikriai skaičiuojama, kad populiacijos senėjimas ir didelis lėtinių infekcijų / uždegiminių sutrikimų dažnis kartu sudėjus pasaulyje uždegiminę ligų anemiją kelia į antrą vietą anemijų tipų sąraše (po ferodeficitinės anemijos). Padėtis gali pasikeisti, nes geležies stokos anemija yra veiksmingai gydoma.
Pavyzdžiui, anemijos paplitimas apytikriai svyruoja nuo 10 proc. vidutinio sunkumo lėtiniu širdies nepakankamumu (LŠN) sergantiems pacientams iki daugiau nei 50 proc. didelio laipsnio LŠN sergantiems pacientams. Sumažėjusi Hgb koncentracija pacientams, sergantiems LŠN, yra žalinga, nes dar labiau sumažėja audinių aprūpinimas deguonimi, didėja sistolinis tūris, intensyvėja širdies darbas. Tai gali išsekti ir lemti kairiojo skilvelio masės didėjimą ir išsiplėtimą, širdies raumens išemiją, širdies nepakankamumo požymių progresavimą.

Patofiziologija

Pagrindiniai principai:
• šiek tiek sutrumpėjęs eritrocitų išgyvenamumas (padidėjusi jų destrukcija);
• hipoferemija, citokinų stimuliuoto hepcidino padidėjimas ir dėl jo geležį blokuojanti eritropoezė;
• eritropoezės supresija dėl tiesioginio kaulų čiulpų citokinų efekto;
• įvairūs uždegimo efektai eritropoetino produkcijai, inkstinis hepcidino išsiskyrimas.
Uždegiminių ligų anemijos patogenezė pateikiama 1 pav.
Lėtinės ligos anemiją sukelia užsitęsęs uždegimo procesas, kurio metu suaktyvėjusios retikulioendotelinės sistemos ląstelės ir atsipalaidavę citokinai sutrikdo geležies homeostazę, indukuoja eritroidinių ląstelių pirmtakų proliferaciją, pablogina eritropoetino produkciją, sutrumpina eritrocitų gyvavimo trukmę ir ilgainiui sumažina Hgb gamybą.
Eritropoezė gali būti sutrikdyta keliais būdais – esant infekcijai (hepatitui C, maliarijai, ŽIV) arba navikinėms ląstelėms infiltravus kaulų čiulpus. Navikinės ląstelės skatina gamintis uždegimo citokinus ir laisvuosius radikalus, kurie pažeidžia eritroidines progenitorines ląsteles. Papildomai sveikatą pablogina kraujavimo epizodai, vitaminų (kobalamino, folio rūgšties) deficitas, hipersplenizmas, autoimuninė hemolizė, inkstų funkcijos nepakankamumas, radioterapija ir chemoterapija.
Sergant lėtinių ligų sukelta anemija, retikulioendotelinės sistemos ląstelių išskiriami citokinai sukelia geležies apykaitos sutrikimą, pasireiškiantį padidėjusiu geležies pasisavinimu ir kaupimu retikulioendotelinės sistemos ląstelėse. Citokinai skatina imuninę sistemą panaudoti daugiau geležies, imuninės ląstelės ardo eritrocitus ir absorbuoja juose esančią geležį. Šio proceso metu keičiasi imunocitų struktūra, todėl jiems sunkiau išskirti geležį. Geležis kaupiasi makrofaguose, nepatenka į kaulų čiulpus ir nepanaudojama Hgb sintezei, o tai ir lemia geležies stokos eritropoezę.
Kitas uždegimo produktas hepcidinas, kuris yra gaminamas kepenyse, slopina geležies pasisavinimą iš žarnyno, todėl daugėjant hepcidino mažiau gaminama Hgb. Uždegimo citokinų poveikio metu mažėja eritropoetino gamyba arba būna blogas atsakas į šio hormono poveikį.
Atsako pablogėjimas siejamas ne tik su prouždegiminiu citokinų poveikiu proliferuojančioms pirmtakėms eritroidinėms ląstelėms, bet ir šių ląstelių eritropoetino receptorių funkcijos slopinimu. Eritropoetinas inicijuoja eritrocitų ir Hgb gamybos didėjimą, reguliuoja eritroidinių ląstelių proliferaciją. Eritropoetino funkcijos nusilpimas sukelia anemiją. Atskiras šios anemijos tipas yra susijęs su lėtinėmis inkstų ligomis ir inkstų funkcijos nepakankamumu, kai pasireiškia eritropoetino deficitas. Anemijos patogenezei svarbus ir ureminių toksinų antiproliferacinis poveikis. Be to, hemodializuojamiems ligoniams eritropoetino trūkumas gali išsivystyti, jei jo daugiau pasišalina atliekant dializę.
Kaip minėta, viena dažniausių lėtinių anemijų priežasčių yra onkologinės ligos. Sumažėjęs geležies metabolizmas ir slopinama eritropoezė yra pirmasis vėžinės anemijos požymis. Sergant piktybiniu naviku, mažėja raudonųjų kraujo ląstelių gyvavimo trukmė, kaulų čiulpai nesugeba padidinti eritropoezės ir atpalaiduoti geležies iš senstančių raudonųjų kraujo ląstelių, kurias fagocitavo kaulų čiulpų makrofagai (geležies reutilizacijos defektas). Navikinės anemijos hipoproliferacinė būklė yra susijusi su eritropoetino gamybos sumažėjimu arba pablogėjusiu kaulų čiulpų atsaku į hormoną. Nepakankama eritropoetino gamyba yra susijusi su padidėjusia naviko citokinų gamyba. Nustatyta, kad keletas citokinų (TNF-alfa, IL-1, IL-6, interferonas-γ, transformuojantis augimo faktorius β ir EPO) yra atsakingi už eritropoezės slopinimą ir geležies metabolizmo susilpnėjimą. Tyrimai in vitro parodė, kad tumoro nekrozės faktorius (TNF-alfa) bei interleukinas-1 (IL-1) slopina mRNR sintezą. Tai rodo, kad hipoproliferacinis atsakas gali būti netiesioginis citokinų veiklos požymis. Taigi sergančiųjų onkologinėmis ligomis anemija gali būti charakterizuojama kaip su citokinais susijęs sindromas, kuriame sąveikauja daug įvairių citokinų, sukeldami eritropoezės slopinimą bei sutrikdydami geležies metabolizmą.

Gydymo galimybės

Dažniausiai anemijos blogėjimas yra susijęs su ją sukėlusios lėtinės ligos progresavimu, todėl pirmaeilis gydymo tikslas yra adekvatus pagrindinės ligos gydymas. Pati anemija gydoma kraujo komponentų transfuzijomis, geležies ir folio rūgšties preparatais, eritropoetiniais vaistais. Sergančiųjų lėtinėmis ligomis anemijos gydymo tikslas – siekti anemijos korekcijos iki 120 g/l Hgb lygio, ypač pacientams, vyresniems nei 65 metų, ir esant papildomiems rizikos veiksniams (pvz., koronarinė širdies liga, lėtinės plaučių ar inkstų ligos). Toks Hgb kiekis užtikrina pakankamą audinių oksigenaciją ir pagerina gyvenimo kokybę, ypač dializuojamiems ir chemoterapija gydomiems pacientams.
Kraujo komponentų transfuzija yra plačiai naudojama kaip greita ir veiksminga terapijos priemonė. Eritrocitų masės transfuzijos labai naudingos gydant sunkią (Hgb Geležies terapija sergantiesiems anemija, susijusia su lėtinėmis ligomis, yra diskutuotina. Žinoma, kad geležies prisotinti makrofagai negali fagocituoti mikroorganizmų ir pakitusių ląstelių. Be to, gydymas geležimi, esant ilgalaikei imuninei aktyvacijai, skatina labai toksiškų hidroksilo radikalų, kurie gali sukelti audinių pažeidimą, endotelio disfunkciją ir padidinti sunkių kardiovaskulinių įvykių riziką, susidarymą. Kita vertus, gydymas geležimi gali būti ir naudingas. Gydymas geležies preparatais slopina TNF-alfa susidarymą ir mažina ligos aktyvumą sergant reumatoidiniu artritu ar paskutinės stadijos inkstų liga. Papildomai prie geležies trūkumo, išsivysčiusio pasireiškus anemijai, sukeltai lėtinių ligų, išsivysto funkcinis geležies trūkumas, nes gydant eritropoetiniais vaistais vyksta intensyvi eritropoezė. Pacientams, kurie gydomi chemoterapija ar hemodialize, parenterinė geležis pagerina atsaką į gydymą eritropoetiniais vaistais.
Uždegiminei anemijai gydyti eritropoetiniai vaistai patvirtinami, kai pacientai serga onkologinėmis ligomis ir yra gydomi chemoterapija, serga lėtine inkstų liga, ŽIV infekcija, yra gydomi mielosupresiniais vaistais. Gydant lėtinių ligų anemiją eritropoetinu, geras atsakas stebimas 25 proc. pacientų, sirgusių mielodisplastiniu sindromu, 80 proc. – mielomine liga, iki 95 proc. – reumatoidiniu artritu ar lėtine inkstų liga. Blogas atsakas į gydymą eritropoetiniais vaistais yra susijęs su padidėjusių prouždegiminių citokinų kiekiu ir blogu geležies pernešimu iš makrofagų.
Pagrindiniai gydymo metodai yra šie:
• pagrindinės ligos gydymas;
• specifinis gydymas esant sunkaus laipsnio anemijai ar kasdieniams aktyvumo trukdžiams;
• eritropoezę stimuliuojantys veiksniai su ar be intraveninės geležies terapijos (nepatvirtintas kaip specifinis gydymas);
• eksperimentinės ne iki galo ištirtos terapijos su naujaisiais eritropoezę skatinančiais faktoriais (epoetinu alfa ir darbepoetinu alfa), anticitokininiais vaistais ir hepcidino-feroportino veikimo mechanizmus veikiančiais agentais.
Plačiai aprašomas naujas gydymo metodas pentoksifilinu. Tai nėra naujas vaistas. Klinikiniais tyrimais, kuriuose buvo vertinamas pentoksifilino poveikis lėtinėmis ligomis sergančiųjų būklei, nustatyta iki šiol nepastebėta jo savybė: įrodyta, kad pentoksifilinas ne tik gerina kraujo tėkmę, mažina kraujo klampumą, trombocitų adheziją ir agregaciją, bet ir didina Hgb koncentraciją. Veiksminga anemijos korekcija didina lėtinėmis ligomis sergančių pacientų išgyvenamumą ir gerina ligos baigtis, o sergantiesiems lėtiniu širdies nepakankamumu gerina ir širdies funkciją, todėl pentoksifilinas gali padėti pasiekti naujų geresnių rezultatų.
Pentoksifilinas yra metilksantinų darinys, kuris gerina kraujo tėkmę ir slopina trombocitų funkciją, todėl gerėja audinių kraujotaka, aprūpinimas deguonimi ir maisto medžiagomis. Be to, oksigenacija labiau pagerėja ten, kur išemija didesnė. Palankų pentoksifilino poveikį kraujo reologinėms savybėms lemia šio vaisto sukeliamas viso kraujo ir plazmos klampumo sumažėjimas dėl suintensyvėjusios fibrinolizės arba sumažėjusios fibrinogeno sintezės (sumažėja fibrinogeno koncentracija). Šiuos procesus lemia padidėjusi adenozino trifosfato, ciklinio adenozino monofosfato ir kitų ciklinių nukleotidų koncentracija eritrocituose.
Pastaraisiais metais paaiškėjo, kad pentoksifilinas ne tik mažina kraujo klampumą ir gerina kraujotaką, bet ir turi įtaką imuniniam organizmo atsakui. Šis atradimas sulaukė didelio dėmesio. Nustatyta, kad pentoksifilinas blokuoja TNF-alfa, kuris stimuliuoja neutrofilų adheziją prie kraujagyslių sienelių, poveikį. Pakitusiose kraujagyslėse formuojasi trombai, kraujagyslės siaurėja ir sutrinka audinių kraujotaka, todėl šis uždegimą slopinantis pentoksifilino poveikis taip pat yra svarbus.
Taigi pentoksifilinas:
• didina eritrocitų gebą deformuotis;
• slopina trombocitų agregaciją;
• stimuliuoja prostaciklino sintezę, todėl slopina trombocitų agregaciją;
• mažina padidėjusią fibrinogeno koncentraciją;
• mažina padidėjusį kraujo klampumą;
• slopina leukocitų adheziją prie endotelio;
• slopina leukocitų aktyvinimą ir jos sukeliamą endotelio pažeidimą;
• saikiai plečia kraujagysles.
Nustatytos šios mikrocirkuliacijos reguliatoriaus pentoksifilino vartojimo indikacijos:
• aterosklerozinės, diabetinės, uždegiminės ar funkcinės kilmės periferinės arterinės arba arterinės ir veninės kraujotakos sutrikimai;
• protarpinis šlubumas arba skausmas ramybėje, diabetinė angiopatija, obliteracinis endangitas;
• trofikos sutrikimai (potrombozinis sindromas, blauzdų opos, gangrena);
• angioneuropatijos;
• ūminiai ir lėtiniai tinklainės ir gyslainės kraujotakos sutrikimai;
• smegenų kraujotakos nepakankamumas (išeminės ir poinsultinės būklės;
• kraujagyslinės kilmės smegenų funkcijos sutrikimai, kurių simptomai yra sutrikęs dėmesio sutelkimas, galvos svaigimas, užmaršumas ir kt.);
• kraujagyslinės kilmės vidinės ausies funkcijos sutrikimai (sutrikusi klausa, staigus jos susilpnėjimas, kt.).
Pentoksifiliną draudžiama vartoti po neseniai įvykusio miokardo infarkto, gausaus kraujavimo epizodo, ekstensyvaus kraujavimo tinklainėje ar esant padidėjusiam jautrumui pentoksifilinui ar kitiems metilksantinams.

Išvados

• Lėtinių ligų sukelta anemija yra antra pagal dažnį anemija. Dažniausiai ji išsivysto dėl imuninės sistemos aktyvinimo ar kaulų čiulpų slopinimo.
• Lėtinis širdies nepakankamumas, lėtinis inkstų nepakankamumas, onkologinės ligos – vienos dažniausių lėtinių ligų, sukeliančių anemiją.
• Uždegiminę (lėtinių ligų) anemiją sukelia hepcidino sukeltas geležies sumažėjimas kraujyje, citokinų indukuota eritropoezės supresija ir sumažėjusi eritrocitų gyvavimo trukmė.
• Gydymas eritropoezę skatinančiais faktoriais ir / ar intravenine geležimi reikalingas retai.
• Jau įrodytas pentoksifilino teigiamas poveikis reologinėms kraujo savybėms. Naujausių tyrimų duomenys apie pentoksifilino savybę didinti kraujo Hgb koncentraciją teikia naujų vilčių ieškant veiksmingų uždegiminės anemijos gydymo sprendimų.

Leidinys "Internistas" Nr.9, 2019 m.

Rūta Mačiulytė
Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas

LITERATŪRA

1. Nemeth E, Ganz T. Anemia of Inflammation. Hematol Oncol Clin North Am. 2014;28(4):671–81.
2. Ganz T. Anemia of Inflammation. N Engl J Med. 2019;381(12):1148–57.
3. Weiss G, Ganz T, Goodnough LT. Anemia of inflammation. Blood. 2019;133(1):40–50.
4. Coffey R, Ganz T. Erythroferrone: An Erythroid Regulator of Hepcidin and Iron Metabolism. HemaSphere. 2018;2(2):e35.
5. Ganz T, Nemeth E. Iron Balance and the Role of Hepcidin in Chronic Kidney Disease. Semin Nephrol. 2016;36(2):87–93.
6. Ganz T, Nemeth E. Iron sequestration and anemia of inflammation. Semin Hematol. 2009;46(4):387–93.
7. Kalibatienė D, Aleknienė B, Ožeraitienė V, Aleknaitė I. Anemia of chronic disease in the internist's practice. Medicinos teorija ir praktika. 2010;T.16(4):431-437.
8. Shaw SM, Shaw MKH, Williams SG, Fildes JE. Immunological mechanisms of
pentoxifylline in chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2009;11:113–118.
9. Cooper A, Mikhail A, Lethbridge MW, Kemeny DM, Macdougall IC. Pentoxifylline improves hemoglobin levels with erythropoietin-resistant anemia in renal failure. J Am Soc Nephrol 2004;15:1877–1882.
10. Navarro JF, Mora C, Garcia J, et al Effects of pentoxifylline on the haematologic status in anaemic patients with advanced renal failure. Scand J Urol Nephrol 1999;33:121–125.
11. Lainscak M, Anker SD, von Haehling S, Ponikowski P, Libhaber C, Sliwa K. Pentoxifylline increases hemoglobin in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 2007;28 (Abstract Supplement):52.
12. Silverberg DS, Wexler D, Iaina A, Schwartz D. The role of anaemia in patients with congestive heart failure: a short review. Eur J Heart Fail 2008;10:819–823.