Meniu

Ursogrix – efektyvus vaistas cholestazei mažinti

2017-12-29

Ursogrix – efektyvus vaistas cholestazei mažinti

Įžanga

2016 metų duomenimis, Lietuvoje vyravo sergamumas ūminėmis ir lėtinėmis kvėpavimo organų sistemos (302,7 atvejų 1 tūkst. gyventojų per metus), širdies ir kraujagyslių sistemos (246,3 atvejų 1 tūkst. gyventojų per metus) ligomis. Virškinimo trakto ligos irgi aktualios (201,2 atvejų 1 tūkst. gyventojų per metus) [1]. Nepaisant to, kad sergamumas tokiomis ligomis kaip pirminė biliarinė kepenų cirozė, cistinė fibrozė ir tulžies pūslės akmenligė nesiekia 1 proc. visų kitų ligų grupėje, tai lėtinės būklės, sukeliančios pacientams diskomfortą ir pabloginančios gyvenimo kokybę [2].

Pirminė biliarinė cirozė

Pirminė biliarinė cirozė (PBC) yra lėtinė autoimuninė kepenų liga, kuriai būdingas intrahepatinių smulkiųjų tulžies latakų pažeidimas, per 10–20 metų galintis lemti kepenų cirozės išsivystymą [3–5]. Tiksli ligos etiologija nėra žinoma, tačiau nusta- tyta, kad PBC dažniausiai pasireiškia genetinį polinkį turintiems žmonėms, neretai sergantiems ir kitomis autoimuninėmis ligomis (Sjögreno sindromu, skleroderma, Raynaudo sindromu, CREST sindromu). Įrodyta, kad įtakos turi ir kitos uždegiminės ligos, rūkymas, cheminės aplinkos medžiagos [5]. Ši liga labiau paplitusi tarp vidutinio ir vyresnio amžiaus moterų nei tarp vyrų (10:1) [3]. Daugiau nei pusei pacientų liga yra diagnozuojama esant asimptominei stadijai, profilaktiniais tyrimais nustačius padidėjusią ben- drojo cholesterolio koncentraciją ir / ar šarminės fosfatazės aktyvumą kraujo serume [3, 5]. Nepaisant to, PBC būdinga klasikinė požymių triada -  lėtinė cholestazė, kurią nurodo padidėjęs šarminės fosfatazės ir gama gliutamiltranspeptidazės aktyvumas kraujo serume, antimitochondriniai (AMA) antikūnai ir histologiniai nepūlinio cholangito ir tarpskiltelinių tulžies latakų destrukcijos požymiai [3, 6]. Esant preklinikinei ligos fazei, vyrauja autoimuniniai mechanizmai: AMA antikūnai jungiasi prie smulkiųjų tulžies latakų epitelio ląstelių mitochondrijų ir sukelia autoimuninį uždegimą. Dėl išsiskiriančių chemokinų vystosi lėtinis uždegimas, kuris kartu su pasikartojančiu smulkiųjų tulžies latakų pažeidimu lemia fibroblastų proliferaciją, o ilgainiui – mažųjų tulžies lata- kų fibrozę [3–5]. Dėl šių procesų išsivysto cholestazė, sukelianti tokius klinikinius simptomus kaip nuovargis (20–85 proc. atvejų), niežulys (20–75 proc.), gelta (10–60 proc.), ksantomos (15–50 proc.), osteoporozė (35 proc.) [6]. Šiuo metu vienas PBC gydymo būdų – ursodeoksicholio rūgšties (UDCR) terapija. 

Cistinė fibrozė

Cistinė fibrozė (CF), dar žinoma kaip mukoviscidozė, yra autosominiu recesyviniu būdu paveldima monogeninė liga [7]. Esant mutavusiam CFTR genui, visame organizme dėl struktūrinių baltymo, randamo kvėpavimo takų, prakaito liaukų, kasos, žarnyno ir kepenų epitelyje, pokyčių sutrinka tarpmembraninio laidumo reguliatorius. Pasireiškia transmembraninių kanalų disfunkcija – sutrin- ka chloro jonų sekrecija, suaktyvėja natrio jonų ir vandens absorbcija. Sutrikus vandens ir elektrolitų transportui, fiziologiniai žmo- gaus organizmo sekretai dėl vandens netekimo tampa klampūs, linkę kauptis latakuose, o tai lemia klinikinius ligos požymius [8]. Daž- niausiai pažeidžiami kvėpavimo takai, kai tirštas sekretas užkemša smulkiuosius bronchus, ligoniui tampa sunkiau kvėpuoti – vystosi lėtinė obstrukcinė plaučių liga. Maždaug trečdaliui visų CF sergančių pacientų pasireiškia ir hepatobiliarinės sistemos pažeidimas. Dėl sutrikusio jonų ir pasyvaus vandens transporto per membraną tulžis tampa klampi, tulžies  latakėliuose formuojasi konkrementai, patys latakai išsiplečia, o jų epitelis išveša. Tulžies latakuose atsiranda uždegimo ir fibrozės požymių. Esant kepenų CF formai, kraujyje gali padidėti asparagininės ir alanininės aminotransferazių aktyvumas. Tokiu atveju pacientui rekomenduojama mažiausiai 1 kartą per me- tus atlikti ultragarsinį kepenų tyrimą ir įvertinti audinio pokyčius bei ligos progresavimą [8, 10]. Anksčiau CF buvo laikoma vaikų liga, kuriai būdingas didelis mirtingumas. Šiais laikais, tobulėjant gydymo metodams, pacientų išgyvenamumas gali siekti daugiau nei 50 metų, todėl ypač didelę reikšmę įgyja gydymo metodai, kuriais sumažinami klinikiniai simptomai ir pagerinama žmogaus gyvenimo kokybė. Esant kepenų CF, rekomenduojamas gydymas peroraliniais UDCR preparatais, kurie pagerina tiek morfologinę, tiek funkcinę kepenų ir tulžies latakų būklę [8]. 

Tulžies pūslės akmenligė

Tulžies pūslės akmenligė yra hepatobiliarinės sistemos sutrikimas, Europoje pasireiškiantis 10–15 proc. žmonių [11]. Daugumai pacientų ši liga diagnozuojama atsitiktinai, nesant jokių skundų, kai dėl įvairių kitų priežasčių atliekant ultragarsinius pilvo organų tyri- mus nustatomi konkrementai tulžies pūslėje. Echoskopuojant tulžies pūslėje matomi hiperechogeniniai dariniai, už kurių susidaro ultra- garsinis šešėlis; pacientui keičiant kūno padėtį, dariniai yra paslankūs. Tulžies pūslės akmenų sudėtyje yra iki 50 proc. cholestero- lio (80 proc. atvejų) – jie vadinami mišriais, o sudaryti iš daugiau nei 50 proc. cholesterolio (10 proc.) – cholesteroliniais. Pigmentiniai akmenys, susidarantys dėl bilirubino apykaitos sutrikimo, gali būti rudieji (5–10 proc.) arba juodieji (iki 5 proc.) [11]. Rizika formuotis daug cholesterolio turintiems akmenims ypač padidėja vyresnio amžiaus, moteriškosios lyties, nutukusiems, vartojantiems kaloringą ir mažai skaidulų turintį maistą ar fiziškai mažai aktyviems asmenims. Įtakos gali turėti ir hormoniniai pokyčiai (nėštumas, hormoninė kontracepcija ar pakaitinė estrogenų terapija). Formuojantis cholesteroliniams akmenims, svarbūs keli patogenezės aspektai – keičiasi tulžies sudėtis: didėja cholesterolio ir mažėja tulžies rūgščių kiekis, tulžis sutirštėja ir sutrinka tulžies pūslės evakuacinė funkcija. Fiziologinėmis sąlygomis vyresniems asmenims pastebimai aktyvėja cholesterolio sekrecija su tulžimi dėl padidėjusios sintezės ar sutrikusios konversijos į tulžies rūgštis. Sutrikus tulžies pūslės išsituštinimui, cholesterolio prisotintoje tulžyje pradeda formuotis cholesterolio kristalai ir tulžies pūslės akmenys. Esant simptominei tulžies pūslės akmenligei, kai yra sutrikusi tulžies pūslės funkcija, pirmo pasirinkimo gydymo metodas – laparoskopinė cholecistektomija. Pacientui nustačius choles- terolinius akmenis, kai tulžies pūslės funkcija nėra sutrikusi, rekomenduojamas medikamentinis gydymas peroraliniais UDCR pre- paratais. Geriausio gydymo rezultato skiriant UDCR galima tikėtis pacientams, kuriems ultragarsiniu tyrimu nustatomi ne didesni nei 15 mm diametro, o rentgenografu nustatomi tulžies pūslės akmenys. Daugybiniams paslankiems akmenims patvirtinti rekomenduo jama atlikti ekskrecinę cholangiografiją arba kompiuterinę tomografiją. Šiais tyrimais vertinamas akmenų tankis turėtų būti ne mažesnis nei 60 HV (Haunsfildo vienetų). Ši terapija gali būti taikoma ir siekiant sumažinti klinikinius simptomus, akmenų dydį prieš atliekant litotripsiją [12].

                            

Tulžies apykaita ir UDCR

UDCR – natūrali tulžies rūgštis, kurios nedidelis kiekis yra žmogaus tulžyje. Tulžies rūgščių apykaita žmogaus organizme yra labai efektyvi: tulžis yra sintetinama kepenyse, išskiriama į tulžies pūslę ir joje kaupiama, o patekusi į žarnyną 95 proc. reabsorbuojama į kraujotaką ir patenka atgal į kepenis [13]. Pagrindinės – cholio (CR) ir chenodeoksicholio (CDCR) – rūgštys sudaro apie 70 proc. visų tulžies rūgščių. Jos yra sintetinamos hepatocituose iš cholesterolio, vėliau – konjuguojamos su glicinu arba taurinu, o gauti konju- gatai toliau patenka į tulžies pūslę, o iš jos – į plonąjį žarnyną [14]. CR, konjuguota su glicinu, sudaro glikocholio rūgštį, kurią žarnyno mikroorganizmai gali paversti į UDCR. Fiziologinėmis sąlygomis UDCR tulžyje sudaro tik 3 proc. [15]. Vartojama per os UDCR iki 80 proc. yra absorbuojama į kraują pasyviosios difuzijos būdu tuščiojoje žarnoje ir klubinės žarnos viršutinėje dalyje bei aktyvio- sios difuzijos būdu klubinės žarnos apatinėje dalyje. Po absorbci- jos beveik visa UDCR patenka į kepenis, kur yra konjuguojama, patenka į tulžį ir yra grąžinama į enterohepatinę apykaitą. Kraujyje šios rūgšties randama itin mažai, ji šalinama per inkstus. Išskyrus konjugaciją, žarnyno bakterijos metabolizuoja mažą dalį (iki 5 proc.) UDCR ir pašalina ją su išmatomis [16].

 

Terapinis UDCR pritaikymas

XX amžiaus pabaigoje mokslui atradus naujus ląstelių branduolių receptorius, specifinius tulžies rūgštims, atsirado plates- nis suvokimas apie biologines jų funkcijas. Susidarė didesnės galimybės sintetines tulžies rūgštis panaudoti gydant įvairias ligas. UDCR preparatai pasižymi plačiu terapiniu poveikiu:

●   cholerezinis poveikis. Cholestazė dažniausiai išsivysto dėl sutrikusios tulžies gamybos ir išskyrimo tulžies ka- nalėliuose kepenyse bei smulkiuosiuose tulžies latakuose. UDCR, reguliuodama genų transkripcijos me chanizmus ir didindama hepatobiliarinės sistemos transporterių kiekį, indukuoja tulžies gamybos procesą [17]. Yra skatinama efektyvi tulžies sintezė, laisvas tulžies pasažas kanalėliais, toksinių tulžies rūgščių išskyrimas ir šalinimas per žarnyną;

●   citoprotekcinis poveikis. UDCR, įvairiais molekuliniais mechanizmais sąveikaudama su ląstelių mitochondrijomis, endoplazminiu tinklu, branduoliu, stabilizuoja hepatocitų, cholangiocitų, epiteliocitų membranas. Suaktyvėjus apsaugos nuo oksidacinio streso veiksniams, ląstelės yra apsaugomos nuo žalingo tulžies rūgščių poveikio. Slopinama ląstelių apoptozė – taip organizmas saugomas nuo autoimuninio proceso vystymosi [17];

●   imunomoduliacinis ir antiuždegiminis poveikis. UDCR veikia įvairias uždegiminio proceso grandis. Gydant PBC sergančius pacientus, stebima ne tik simptomų regresija, bet ir imunoglobulinų (Ig) M, IgG, AMA kiekio sumažėjimas kraujo serume. UDCR, sąveikaudama su T ir B limfocitais, ląstelėmis žudikėmis, slopina kepenų uždegimą [17]. Vartojant Ursogrix, maži- nama organizmo agresija prieš hepatocitus ir cholangiocitus, slopinamas uždegimas, lėtinamas jungiamojo audinio susidarymas. Tokiu būdu kepenys yra apsaugomos nuo fibrozės;

●   hipocholesteroleminis poveikis. Cholesterolio kiekis kraujyje pastebimai sumažinamas veikiant visus patekimo į organizmą kelius. UDCR slopina endogeninio cholesterolio sintezę organizme, mažina jo patekimą iš žarnyno ir cholesterolio sekreciją į tulžį;

●   litolizinis poveikis. Dėl šio poveikio, vartojant Ursogrix, tulžyje atkuriama tulžies rūgščių pusiausvyra – sumažėjus hidrofo binių tulžies rūgščių kiekiui, atkuriama žalojančių ir apsauginių tulžies pūslės veiksnių pusiausvyra. Sumažėjus tulžies li- togeniškumui, slopinamas tulžies akmenų formavimasis [18]. Esant normaliai tulžies pūslės funkcijai, stebimas cholesterolinių tulžies akmenų tirpimas.

Apibendrinimas

Dėl plataus terapinio poveikio UDCR preparatai gali būti skiriami PBC gydyti, cholesteroliniams tulžies akmenims (≤2 cm skersmens) tirpinti arba su CF susijusiems kepenų ir tulžies pūslės funkcijos sutrikimams gydyti 6–18 metų jaunuoliams.

 "Gastroenterologija",  ŽURNALO „INTERNISTAS“ PRIEDAS 2017, Nr. 1 (16)

Rašyti komentarą

Captcha
s