Meniu

Ūminis antinksčių žievės nepakankamumas – Addisono krizė

2020-04-30

Ūminis antinksčių žievės nepakankamumas – Addisono krizė

Gyd. Gerda Bražėnienė
Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikos

Įvadas
Nuo 1950 metų prieinama pakaitinė gliukokortikoidų (GKK) terapija prailgino pacientų, sergančių ūminiu antinksčių nepakankamumu (ŪAN), išgyvenamumą, tačiau gyvybei pavojingo ŪAN atvejų vis dar pasitaiko. Šiame straipsnyje apžvelgiama Addisono krizės klinikinė išraiška, patofiziologija, gydymas ir prevencija.

Apibūdinimas
Addisono krizė, pasireiškianti suaugusiems asmenis, apibūdinama kaip staigus būklės pablogėjimas, sukeliantis absoliučią (sistolinis arterinis kraujo spaudimas (AKS) Addisono krizė yra ūmiausia ir grėsmingiausia AN klinikinė išraiška, tačiau pasitaiko ir ne tokių ūmių AN formų, kurioms būdingi panašūs simptomai – anoreksija, pykinimas, vėmimas, ortostatinė hipotenzija, pilvo skausmas, galūnių ir nugaros skausmai, pablogėjusi sąmonės būklė. Bendrieji šių būklių biocheminiai kraujo rodmenys yra hiponatremija, hiperkalemija (esant pirminiam AN – Addisono ligai ir įgimtajai antinksčių hiperplazijai), hipoglikemija (būdingesnė vaikams). Ūminis būklės pablogėjimas pacientams, kuriems nustatytas pirminis AN be hemodinamikos pablogėjimo ar hipotenzijos (vaikams – ilgesnis kapiliario prisipildymo greitis, tachikardija ar kiti hemodinamikos pablogėjimo požymiai), turėtų būti vertinamas kaip ŪAN simptomas ar prasidedanti Addisono krizė. Labai ryškūs minėti klinikiniai simptomai be hipotenzijos turėtų būti vertinami kaip Addisono krizės pradžia. Tokiu atveju pacientui skiriamas standartinis gydymas – intraveninė hidrokortizono infuzija.

Addisono krizės patofiziologija
ŪAN išsivysto esant absoliučiam ar realiatyviam kortizolio, endogeninio gliukokortikoido, trūkumui, kai dėl nepakankamos hormono koncentracijos kraujyje sutrinka audinių homeostazė. Kortizolio veikimo pusperiodis yra 90 min., todėl audiniuose jo nepakankamumas išsivysto per kelias valandas nuo koncentracijos kraujyje sumažėjimo. Dėl kortizolio nepakankamumo nutrūksta endogeninių GKK sukeliamas uždegimo citokinų slopinimas, dėl kurio staiga padidėja citokinų sekrecija, išsivysto karščiavimas, anoreksija, skauda kūną. Vėliau išsivysto neutropenija, eozinofilija, limfocitozė, dingsta sinerginis katecholaminų ir kortizolio poveikis kraujagyslių reaktyvumui, išsivysto hipoglikemija, sumažėja cirkuliuojančių laisvųjų riebalų rūgščių ir aminorūgščių kiekis (7–9). Sergant pirminiu AN dėl mineralkortikoidų trūkumo pacientas netenka natrio ir vandens, vystosi hiperkalemija.

Epidemiologija
Kasmet 6–8 proc. pacientų, sergančių AN, patiria Addisono krizę (1). Addisono krizė dažniau nustatoma pacientams, sergantiems pirminiu AN. Manoma, kad pacientams, sergantiems antriniu AN, Addisono krizės yra retesnės, nes antinksčiuose nėra sutrikusi mineralkortikoidų sintezė, taip pat neretai antinksčiai sintetina nedidelį kiekį kortizolio, t. y. nėra visiškai praradę savo funkcijos (10). Addisono krizė nebūdinga pacientams, sergantiems jatrogeniniu AN dėl ilgalaikio GKK vartojimo, nepaisant antinksčių slopinimo didelėmis GKK dozėmis.
Didesnė Addisono krizės rizika yra vyresnio amžiaus pacientams; anksčiau sirgusiesiems ŪAN; sergantiesiems autoimuniniu poliglanduliniu sindromu, 1 tipo cukriniu diabetu, bronchų astma ar širdies liga.

Būklės, skatinančios išsivystyti Addisono krizę
Infekcijos, kurios sukelia viso organizmo uždegiminį atsaką, lemia Addisono krizės pradžią (1, 11, 12). Gastroenteritas yra viena dažnesnių patologijų, paskatinančių Addisono krizę. Pacientui vemiant ir viduriuojant pablogėja peroralinių vaistų rezorbcija, o padidėjus kortizolio poreikiui neužtikrinama tinkama substitucija. Virusinės infekcijos dažniau susijusios su vaikų Addisono krizėmis, o bakterinės – su suaugusių žmonių (11). Kitos būklės taip pat gali provokuoti Addisono krizę, pavyzdžiui, išsivysčius endogeninio kortizolio trūkumui ir nepadidinus peroralinių vaistų dozės (pvz., patyrus sunkią traumą ar susižeidus, operacijos metu, po intensyvaus sporto ar stiprių psichologinių išgyvenimų) (11). Literatūroje aprašyta atvejų, kai Addisono krizė išsivystė po nedidelių procedūrų, skiepų, suleidus zoledrono rūgšties, kurių metu buvo stimuliuojami aktyvios fazės citokinai. Yra žinoma, kad dėl kai kurių imunosupresijos vaistų poveikio gydant melanomą ar kitus navikus gali išsivysti hipofizitas ar adrenalitas, nulemiantys ŪAN (rizika Addisono krizė gali išsivystyti pacientams, kurie nesilaiko gydymo GKK režimo, praleidžia vartojamų vaistų dozes (11). Pacientus, kurie vartoja daugiau nei 3–5 mg prednizolono ar jo ekvivalento, būtina įspėti apie staigaus vaistų nutraukimo poveikį perioperaciniu laikotarpiu, kitų ligų ar būklių metu. Addisono krizė gali pasireikšti pacientams, sergantiems tirotoksikoze, ar pradėjus gydyti tiroksinu (14). Citochromo P-450 3A4 (CYP3A4) induktoriai, avasimibas, karbamazepinas, rifampicinas, fenitoinas, padidina hidrokortizono metabolizmo ir ekskrecijos greitį, todėl skiriant šiuos vaistus reikėtų padidinti hidrokortizono dozę. CYP3A4 inhibitoriai, vorikonazolas, greipfrutų sultys, itrakonazolas, ketokonazolas, klaritromicinas, lopinaviras, nefazodonas, posakonazolas, ritonaviras, telapreviras gali inhibuoti hidrokortizono metabolizmą, padidinti kortizolio kiekį ir dar labiau supresuoti antinksčių funkciją, todėl Addisono krizė gali išsivystyti nutraukus minėtus vaistus.

Addisono krizės gydymas
Addisono krizei gydyti skiriama 100 mg hidrokortizono į veną per 1–2 min., po suleidimo skiriama nuolatinė hidrokortizono infuzija (200 mg per 24 val.) arba 50 mg injekcijos į veną ar į raumenis kas 6 val., dozę titruojant iki klinikinio efekto. Jeigu hidrokortizonas neprieinamas, rekomenduojama skirti deksametazoną (4 mg kas 24 val.), metilprednizoloną (40 mg kas 24 val.), ar prednizoloną (25 mg intaveninę injekciją, iš karto po jos 50 mg 24 val. infuziją, iš viso – 75 mg per pirmas 24 val., vėliau – po 50 mg kas 24 val.) (5).
Vaikams skiriama hidrokortizono 50 mg 1 kvadratiniam kūno ploto metrui injekcija į veną, vėliau – 50–100 mg hidrokortizono nuolatine infuzija per 24 val.
Hidrokortizonas (kortizolis) yra pirmojo pasirinkimo vaistas Addisono krizei gydyti dėl fiziologinės farmakokinetikos, susijungimo su plazmos baltymais, pasiskirstymo audiniuose, gliukokortokoidinio ir mineralkortikoidinio veikimo. Fludrokortizonas neskiriamas, jeigu hidrokortizono skiriama daugiau kaip 50 mg/p. Fludrokortizoną rekomenduojama inicijuoti, kai pacientas jau vartoja peroralinį hidrokortizoną.
Būtina užtikrinti adekvačią infuzinę terapiją hemodinamikai palaikyti. Addisono krizės metu rekomenduojama skirti 1 000 ml fiziologinio tirpalo per pirmąją valandą, vėliau tęsti kristaloidų infuzijas pagal paciento dehidratacijos laipsnį, kūno svorį ir gretutines ligas. Hipoglikemijai koreguoti skiriamas 5 proc. intraveninės dekstrozės tirpalas (glikemija <3,9 mmol/l). Vaikams skiriama 20 ml fiziologinio tirpalo 1 kg kūno svorio greita infuzija, vėliau pakartotinai – iki 60 ml tirpalo 1 kg kūno svorio per pirmąją valandą. Išsivysčius hipoglikemijai, skiriama 0,5–1 g dekstrozės 1 kg kūno masės.
Retais atvejais pacientams diagnozuojamos 2 patologijos – AN ir cukrinis diabetas. Pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, rekomenduojama atsargiai skirti infuzinę terapiją dėl galimos hiponatremijos atsiradus laisvų skysčių pertekliui ar hipernatremijos. Rekomenduojama stebėti skysčių balansą ir neskirti hipertoninių ar hipotoninių natrio tirpalų. Būklei pagerėjus, rekomenduojama hidrokortizono dozę mažinti palaipsniui ir per 3 paras grįžti iki paciento vartojamos dozės.

Prevencija
Streso metu rekomenduojama didinti hidrokortizono dozes imituojant fiziologinį kortizolio atsaką į stresą. Nustačius <38,5 °C temperatūrą, rekomenduojama GKK dozę padidinti per pusę, temperatūrai siekiant ≥38,5 °C – triskart. Didesnes GKK dozes tęsti tol, kol ligonis pasveiks. Streso metu hidrokortizono farmakokinetika yra kintanti, todėl pacientai, kurių metabolizmas greitesnis, gali nereaguoti į didesnes vaisto dozes (15). Didelės intraveninės dozės gali būti skiriamos didelio streso ar didelių operacijų metu, gali siekti net vidutinę maksimalią antinksčių sekreciją (apie 200 mg hidrokortizono per 24 val., 8,5 karto daugiau normalios fiziologinės sekrecijos). Vemiantiems, viduriuojantiems pacientams rekomenduojama vaisto skirti 100 mg į veną (5). Pacientų, sergančių AN, artimieji prireikus turėtų mokėti suleisti hidrokortizono į raumenis, su savimi turėti reikiamų vaistų, adatą, švirkštą (1, 5). Streso metu padidintos peroralinių GKK dozės gali nepakakti, todėl raumeninė hidrokortizono injekcija galėtų atitolinti Addisono krizės pradžią tol, iki kol pacientas pasieks gydymo įstaigą ir jam bus skirtas intraveninis hidrokortizonas. Kai injekcijos į raumenis atlikti negalima, ją pakeisti gali poodinė injekcija. Nors poodinė injekcija nėra reglamentuotas hidrokortizono skyrimas, šis būdas pacientams ir jų artimiesiems gali būti priimtinesnis ir lengviau atliekamas, palyginti su injekcija į raumenis. Klinikinės studijos duomenimis, nenutukusiems pacientams, sergantiems AN, hidrokortizono poodinė injekcija, ne šoko metu, efektyvumu prilygsta raumeninei injekcijai (16).
Paprastos priemonės, padedančios nustatyti, ar pacientas serga AN, gali būti labai efektyvios. Pavyzdžiui, MedicAlert kortelė, apyrankė su ligos pavadinimu ar kitos vaizdinės priemonės. Dauguma pacientų atsisako naudoti šias priemones. Labai svarbu paaiškinti pacientams apie kylančią grėsmę pasireiškus Addisono krizei, būtinybę laiku suteikti pagalbą, informacijos perdavimą medicininiam personalui.

Apibendrinimas
ŪAN yra gyvybei grėsminga būklė, kuri linkusi kartotis nepaisant skiriamo prevencinio gydymo. Pacientų mokymas, tinkamas dozės padidinimas streso metu, parenterinio hidrokortizono suleidimas ir tinkamas visuomenės informavimas apie paciento ligą ir būtiną gydymą sumažina Addisono krizės dažnį, tačiau būtinos naujos efektyvios prevencinės ligos priemonės.

Leidinys "Internistas" Nr. 1 2020 m.

 

LITERATŪRA
1.     Rushworth RL, et al. Adrenal Crises in Children: Perspectives and Research Directions. Horm Res Paediatr. 2018;89(5):341–51.
2.     Hsieh S, White PC. Presentation of primary adrenal insufficiency in childhood. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jun;96(6):E925-928.
3.     Puar THK, et al. Adrenal Crisis: Still a Deadly Event in the 21st Century. Am J Med. 2016 Mar;129(3):339.e1-9.
4.     Bancos I, et al. Diagnosis and management of adrenal insufficiency. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Mar;3(3):216–26.
5.     Bornstein SR, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb;101(2):364–89.
6.     Charmandari E, et al. Adrenal insufficiency. Lancet Lond Engl. 2014 Jun 21;383(9935):2152–67.
7.     Dinneen S, et al. Metabolic effects of the nocturnal rise in cortisol on carbohydrate metabolism in normal humans. J Clin Invest. 1993 Nov;92(5):2283–90.
8.     Coutinho AE, Chapman KE. The anti-inflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids, recent developments and mechanistic insights. Mol Cell Endocrinol. 2011 Mar 15;335(1):2–13.
9.     Annane D, et al. Impaired pressor sensitivity to noradrenaline in septic shock patients with and without impaired adrenal function reserve. Br J Clin Pharmacol. 1998 Dec;46(6):589–97.
10.     Iwasaku M, et al. Clinical characteristics of adrenal crisis in adult population with and without predisposing chronic adrenal insufficiency: a retrospective cohort study. BMC Endocr Disord. 2017 Sep 11;17(1):58.
11.     Smans LCCJ, et al. Incidence of adrenal crisis in patients with adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 2016 Jan;84(1):17–22.
12.     White K, Arlt W. Adrenal crisis in treated Addison’s disease: a predictable but under-managed event. Eur J Endocrinol. 2010 Jan;162(1):115–20.
13.     Barroso-Sousa R, et al. Incidence of Endocrine Dysfunction Following the Use of Different Immune Checkpoint Inhibitor Regimens: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2018 Feb 1;4(2):173–82.
14.     Lewandowski KC, et al. New onset Graves’ disease as a cause of an adrenal crisis in an individual with panhypopituitarism: brief report. Thyroid Res. 2008 Nov 19;1(1):7.
15.     Werumeus Buning J, et al. Pharmacokinetics of oral hydrocortisone - Results and implications from a randomized controlled trial. Metabolism. 2017;71:7–16.
16.     Hahner S, et al. Subcutaneous hydrocortisone administration for emergency use in adrenal insufficiency. Eur J Endocrinol. 2013 Aug;169(2):147–54.

Rašyti komentarą

Captcha