Tarptautinė osteoartrito tyrimų asociacija (OA RSI ) rekomenduoja selektyviuosius COX-2 inhibitorius kaip vienus iš pirmaeilių preparatų osteoartrito sukeltam skausmui ir uždegimui malšinti

Eglė Puncevičienė, Regina Šakalytė

VUL SK Reumatologijos centras

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) yra plačiai vartojami skausmui malšinti ir uždegimui slopinti. Pasaulyje kasdien NVNU vartoja apie 30 mln. žmonių, 40 proc. jų yra vyresni nei 60 metų amžiaus [1]. Parinkti tinkamą vaistą osteoartrito (OA ) sukeltam skausmui malšinti gali būti gana sudėtinga. Dažnai pacientai į gydytojus kreipiasi jau po nesėkmingo gydymosi pačių pasirinktais analgetikais. Žinoma, kad NVNU taikinys yra ciklooksigenazės fermentas (angl. cyclooxygenase (COX)), kuris turi reikšmingos įtakos prostaglandinų sintezei, įjautrina skausmo receptorius ir yra labai svarbus hiperalgezijai atsirasti [2]. Šiame straipsnyje plačiau bus aptariama selektyviųjų COX-2 inhibitorių, etorikoksibo (Arcoxia) vieta klinikinėje praktikoje, ypač gydant osteoartritą.

 

Tarptautinės osteoartrito tyrimų asociacijos kelio OA konservatyvaus gydymo rekomendacijos

 

Tarptautinėse osteoartrito tyrimų asociacijos (angl. Ostheoarthritis Research Society International (OARSI)) OA gydymo rekomendacijose svarbią vietą tarp pirmos eilės preparatų tam tikrų grupių pacientams užima COX-2 inhibitoriai. Jomis remiantis, OA sergantys pacientai buvo suskirstyti į keturis klinikinius pogrupius pagal OA pažeistų sąnarių lokalizaciją (tik kelių OA; daugiasąnarinis OA) bei esamą/nesamą gretutinę patologiją (cukrinis diabetas, arterinė hipertenzija, širdies ir kraujagyslių sistemos patologija, inkstų nepakankamumas, virškinimo trakto kraujavimas, depresija, nutukimas) – OA be gretutinių ligų ar OA su gretutinėmis ligomis). Atsižvelgiant į tai, kuriai grupei pacientas priklauso, rekomenduojami tinkamiausi gydymo būdai. Kiekvienas gydymo metodas įvertintas pagal tinkamumą, įvardijant rekomendacijų lygmenį kaip „netinkamą“, „abejotiną“ arba „tinkamą“, o įrodymų lygmuo įvardytas kaip „geras“, „patenkinamas“ arba „blogas“. Apsvarstyti 29 gydymo metodai. Išvados pateiktos remiantis sisteminėmis apžvalgomis, metaanalizėmis bei atsitiktinių imčių kontroliuojamaisiais tyrimais. Kiekvienam pacientų pogrupiui rekomenduojami tinkami gydymo metodai nurodyti paveiksle. Prie abejotino tinkamumo gydymo metodų priskirti akupunktūra, avokado ir sojų pupelių ekstraktas, chondroitinas, ramentai, diacerinas, gliukozaminai, intrasąnarinė hialurono rūgštis, opioidai (veikiantys vietiškai ir geriamieji), erškėtuogės, transkutaninė elektrinė nervo stimuliacija, ultragarsas. Prie netinkamų OA gydyti priskirti risedronatas ir elektroterapija (neuroraumeninė elektrinė stimuliacija). Kaip minėta, COX-2 inhibitoriai visų pogrupių (išskyrus kelio OA su gretutinėmis ligomis) pacientams yra nurodomi kaip vieni iš pasirinktinių preparatų OA gydyti, tuo tarpu esant daugiasąnariniam OA be gretutinių ligų jie rekomenduojami kaip pirmaeiliai. Įsidėmėtina, kad skirti protonų pompos inhibitorių (PPI) gydant selektyviaisiais COX-2 inhibitoriais ligonius, neturinčius gretutinės patologijos, nerekomenduojama. 2011 metų lyginamojoje efektyvumo apžvalgoje nurodoma, kad selektyvieji COX-2 inhibitoriai toleruojami geriau nei neselektyvieji NVNU, nors bendras šalutinių reiškinių dažnumas yra panašus. Celekoksibas siejamas su mažesne opaligės rizika, lyginant su neselektyviaisiais NVNU, tačiau lemia didesnę širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) komplikacijų riziką [3]. Plačiau selektyviųjų COX-2 inhibitorių saugumo aspektai bus aptarti vėliau.

 

Etorikoksibo efektyvumas

Efektyvumui įvertinti atlikti tyrimai, kuriuose kelio arba klubo OA gydyti skirta etorikoksibo 30 mg per dieną dozė, celekoksibo 200 mg per dieną dozė arba placebo. Įrodyta, kad etorikoksibo 30 mg/d. dozė yra ne mažiau efektyvi nei celekoksibo 200 mg/d. Pacientų būklė vertinta naudojant Western Ontario and McMaster (WOMAC) Universities’ OA skausmo skalę, fizinės funkcijos skalę bei paciento bendrosios sveikatos vertinimo skalę. Šios skalės puikiai atskleidžia OA atsako į gydymą stiprumą ir yra visuotinai plačiai naudojamos klinikinėje praktikoje. Nustatyta, kad abu vaistai buvo statistiškai reikšmingai efektyvesni už placebą (p <0,001) vertinant ligonius visomis skalėmis [4]. Kituose dviejuose daugiacentriuose placebu kontroliuojamuose dvigubai akluose tyrimuose lygintas etorikoksibo 30 mg per dieną dozės ir suminės ibuprofeno 2400 mg (800 mg 3 k./d.) dozės efektyvumas gydant kelio ar klubo OA. Abu vaistai lėmė greitą skausmo numalšinimą, ką rodė maksimaliai mažos WOMAC skausmo skalės reikšmės [5]. Lyginamaisiais tyrimais vertintas ir etorikoksibo 60 mg per dieną bei didelės naprokseno 1000 mg (500 mg 2 k./d.) dozių veiksmingumas. Etorikoksibo grupėje nustatytas reikšmingas skausmo sumažėjimas (pradinis WOMAC skausmo skalės balas buvo 64,91, po 12 savaičių gydymo – 25,76), sąnarių funkcijos ir bendrosios paciento sveikatos būklės pagerėjimas. Teigiami rezultatai pastebėti ir didelių dozių naprokseno grupėje (p <0,001 etorikoksibas ir naproksenas, palyginti su placebu). Be to, etorikoksibo grupėje statistiškai reikšmingai pagerėjo judrumas (sumažėjo rytinis sąstingis) ir kasdienės veiklos atlikimas (p <0,001) [6]. Įrodyta, kad mažos ilgalaikiam gydymui saugios etorikoksibo 60 mg per dieną dozės efektyvumas prilygsta įprastinei diklofenako suminei dozei – 150 mg per dieną (50 mg 3 k./d.). Lyginant šiuos vaistus, anksčiausias poveikis vertinant skausmą (pagal WOMAC skalę), rytinį sąstingį, fizinę funkciją pasireiškė po dviejų vaisto vartojimo savaičių, o stipriausias pagerėjimas išryškėjo 6-ą savaitę. VAS (vaizdinės analogijos skalė) vartojant etorikoksibo 60 mg per dieną sumažėjo 31,3 mm [7].

 

Ilgalaikio gydymo selektyviaisiais COX-2 inhibitoriais saugumas

NVNU dėl analgezinių savybių bei uždegimą slopinančio poveikio, vieni ar derinami su kitais vaistais, itin plačiai vartojami daugeliui simptomų, taip pat ir trumpalaikiam bei ilgalaikiam skausmui, palengvinti ir įvairioms raumenų bei skeleto ligoms gydyti. Deja, su šių vaistų vartojimu (ypač ilgalaikiu) siejama nemažai šalutinių reiškinių. Vieni dažniausiai pasitaikančių nepageidaujamų reiškinių yra virškinimo trakto (VT) pažeidimai bei širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijos [8].

 

Vartojant etorikoksibą VT pažeidimo rizika mažesnė

Nustatyta, kad, nuolat vartojant NVNU, ženkliai padidėja VT pažeidimo rizika. Iki šiol daugiausia buvo kalbama apie viršutinio VT pažeidimus (erozijos, opos, kraujavimas), dabar vis daugėja duomenų ir apie NVNU sukeltus apatinio VT pažeidimus (enteropatija, kraujavimas, perforacijos, sąaugos) [9, 10].

Tradiciniai neselektyvieji NVNU itin didina viršutinio VT pažeidimo riziką, nes blokuoja COX-1 receptoriaus izoformą, kuri pasižymi VT apsaugančiomis savybėmis. Nauji tyrimai rodo, kad COX-2 inhibitoriai (etorikoksibas ir celekoksibas) pasižymi analogišku analgeziniu veiksmingumu, bet jų keliama viršutinio VT pažeidimo rizika vartojant ilgą laiką yra mažesnė [11–13]. Atlikus skrandžio gleivinės biopsiją, buvo nustatyta, kad vartojant etorikoksibą 120 mg/d. doze skrandžio gleivinę apsaugančio prostaglandino E2 (PGE2) sintezė ir sekrecija išlieka beveik tokia pati kaip vartojant placebą: atitinkamai 71,03 pg/mg/min. Ir 72,6 pg/mg/min. (p >0,05), o lyginant naprokseno 1000 mg/d. su placebu, rezultatas buvo atitinkamai 17,02 pg/mg/min. Ir 78,01 pg/mg/min. (p <0,001) [14]. Vartojant etorikoksibą 60 mg/d. ir didesne doze, palyginti su neselektyviaisiais NVNU (naprokseno 1000 mg/d., ibuprofeno 2400 mg/d., diklofenako 150 mg/d.), viršutinio VT pažeidimo reiškinių (opų, perforacijų, kraujavimo) dažnumas buvo mažesnis apie 55 proc. (p <0,001) [15, 16]. Po 12 savaičių gydymo atlikus endoskopinį tyrimą VT erozijų placebo grupėje nustatyta 23,22 proc. tiriamųjų, etorikoksibo 120 mg/d. grupėje – 22,69 proc., naprokseno 1000 mg/d. – 71,97 proc., o ≥3 mm skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų – atitinkamai 1,35 proc., 7,42 proc. ir 25,27 proc. tyrime dalyvavusių OA ir RA pacientų. OA pacientų grupėje, lyginant placebą, etorikoksibą 120 mg/d. ir ibuprofeną 2400 mg/d., po 12 savaičių VT erozijų rasta atitinkamai 16,69 proc., 17,38 proc. ir 56,31 proc., o ≥3 mm skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų –atitinkamai 1,86 proc., 8,12 proc. ir 17,02 proc. tiriamųjų [15, 16]. Etorikoksibo 120 mg/d. vartojimo nutraukimo dėl nepageidaujamų VT reiškinių (pilvo skausmas, dispepsija, erozijos, opos) dažnumas, lyginant su neselektyviaisiais NVNU (naprokseno 1000 mg/d., ibuprofeno 2400 mg/d.), buvo mažesnis (40–45 proc., p <0,001) [17]. MEDAL (anlg. Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long Term) tyrime nustatyta, kad, vartojant etorikoksibą 60 mg/d. ir 90 mg/d. dozėmis, kepenų pažeidimas pasitaikė daug rečiau nei vartojant 150 mg/d. diklofenako. OA pacientų grupėje dėl kepenų pažeidimo etorikoksibo 60 mg/d. vartojimą nutraukė 0,32 proc. asmenų, diklofenako 150 mg/d. – 1,78 proc. (p <0,001), etorikoksibo 90 mg/d. – 0,37 proc., diklofenako 150 mg/d. – 4,07 proc. pacientų (p <0,001). RA pacientų grupėje rezultatai buvo beveik tokie patys [13]. Nustatyto slapto kraujo išmatose dažnumas vartojant etorikoksibo 120 mg/d. prilygo placebo grupei (p = 0,630) ir buvo reikšmingai mažesnis nei ibuprofeno 2400 mg/d. grupėje (p <0,001) [18]. Apibendrinus iki šiol turimus tyrimų duomenis, galima daryti išvadą, kad etorikoksibas yra geriau toleruojamas pacientų ir silpniau nepalankiai veikia VT, lyginant su neselektyviaisiais NVNU.

 

Širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų rizika vartojant etorikoksibą

MEDAL tyrimo duomenimis, vartojant etorikoksibą 60 mg/d. ir 90 mg/d. dozėmis, trombozės ir ŠKL komplikacijų rizika padidėja dvigubai, lyginant su placebu, ir pagal saugumą bei ŠKL komplikacijų dažnumą prilygsta diklofenako 150 mg/d. Nepageidaujamų ŠKL komplikacijų dažnumas buvo kiek didesnis etorikoksibo 90 mg/d. grupėje, lyginant su 60 mg/d. grupe. Pacientų mirtingumas etorikoksibo ir diklofenako grupėse taip pat beveik nesiskyrė – buvo atitinkamai 0,48 atvejo ir 0,5 atvejo 100 paciento metų [19].

 

Etorikoksibas ekonomiškai naudingas ilgalaikiam ankilozinio spondiloartrito gydymui

NVNU yra pirmos eilės vaistas ankiloziniam spondiloartritui (AS) gydyti [20, 21]. Pagal kitų šalių rekomendacijas ir praktiką, kai gydymas NVNU yra nepakankamai veiksmingas ar visiškai neveiksmingas, pradedamas gydymas alfa tumoro nekrozės faktoriaus (TNF-α) blokatoriais [22]. Norvegijoje buvo atliktas tyrimas, kuriuo atskleista, jog gydymas etorikoksibo 90 mg/d. doze yra ekonomiškai naudingesnis nei celekoksibo 200/400 mg/d., diklofenako 150 mg/d. ir naprokseno 1000 mg/d. dozėmis, kai AS gydomas 5 ir daugiau metų. Nors etorikoksibas yra brangesnis nei kiti tirti NVNU, nustatyta, kad etorikoksibą pacientai toleravo geriau, todėl jis į daug brangesnį gydymą TNF-α blokatoriais buvo keičiamas daug rečiau ir (ar) vėliau. Gydymo išlaidas sumažino ir daug retesni nepageidaujami VT reiškiniai [23].

 

Apibendrinimas

„. Etorikoksibas, lyginant su neselektyviaisiais NVNU, pasižymi stipriu skausmą malšinančiu bei uždegimą slopinančiu poveikiu ir reikšmingai (vidutiniškai 55 proc.) sumažina VT pažeidimo riziką, lyginant su neselektyviaisiais NVNU [15, 16].

„

. ŠKL rizikos požiūriu ilgalaikis mažesnių 60 ar 90 mg dozių etorikoksibo vartojimo saugumas prilygsta ilgalaikio diklofenako 150 mg dozės vartojimo saugumą [19]. Lyginamų preparatų saugumas širdies ir kraujagyslių sistemai atitinka 2011 m. paskelbtos iki šiol didžiausios NVNU saugumo širdies ir kraujagyslių sistemai metaanalizės duomenis (>116 tūkst. pacientų, 31 tyrimas su įvairiais NVNU) [20]. Jos pagrindinėse išvadose pabrėžiama, jog kol kas esama per mažai duomenų, kad būtų galima teigti, jog kuris nors tirtas preparatas yra saugesnis širdies ir kraujagyslių sistemai už kitus. Metaanalizės autoriai rekomenduoja įvertinti ŠKL riziką skiriant bet kurį NVNU.

 

„. Atsižvelgiant į turimus duomenis ir sukauptą gydymo NVNU klinikinę patirtį, kiekvieną kartą individualizuojant OA gydymą, būtina kritiškai kompleksiškai įvertinti skiriamo NVNU rizikos ir naudos santykį visais pacientui svarbiais aspektais, įskaitant VT pažeidimų riziką bei ŠKL anamnezę.

Šaltinis: "Lietuvos gydytojo žurnalas"