Meniu

Sunkioji miastenija: pagrindiniai etiologijos, diagnostikos, gydymo aspektai

2017-06-05

Sunkioji miastenija: pagrindiniai etiologijos, diagnostikos, gydymo aspektai

Įvadas

Sunkioji miastenija (lot. miastenia gravis) yra autoimuninė liga, kuria sergant autoantikūnai jungiasi prie acetilcholino receptorių ar funkciš­kai su jais susijusių molekulių neuroraumeninės jungties postsinapsinėje membranoje. Antikūnai sukelia skeleto raumenų silpnumą, tai yra išskir­tinė šios ligos išraiška (1–3). Raumenų silpnu­mas gali būti generalizuotas arba lokalus, labiau pažeidžiami proksimaliniai raumenys nei dis­taliniai, be to, beveik visada susilpnėja ir akių raumenys, todėl pasireiškia dvejinimasis ir pto­zė (2). Paprastai skeleto raumenys pažeidžiami simetriškai, išskyrus akies raumenis, kurie daž­niausiai pažeidžiami asimetriškai, nusilpsta keli skirtingi akies raumenys. Raumenų silpnumas padidėja mankštinantis, esant nuolatiniam fizi­niam krūviui, pasireiškus raumenų nuovargiui. Šio simptomo pasireiškimas per parą varijuoja, dažniausiai normali raumenų jėga jaučiama ryte. Taip pat skirtingo lygio raumenų silpnumas jau­čiamas skirtingomis dienomis.

Sunkioji miastenija yra viena dažniausių ligų, pažeidžiančių neuroraumeninę jungtį. Ligos pa­sireiškimo dažnis – 8–10 atvejų 1 mln. gyvento­jų per metus, paplitimas – 150–250 atvejų 1 mln. gyventojų per metus (4). Lamberto-Eatono mias­tenijos sindromas ir neuromiotonija taip pat yra reti, skeleto raumenų sistemą pažeidžiantys su­trikimai, išsivystantys dėl autoantikūnų poveikio neuroraumeninės jungties presinapsinėje membra­noje esantiems receptoriams (5). Įgimti miasteni­jos sindromai ir toksinų sukeltos būklės (pvz., bo­tulizmas) taip pat gali paveikti neuroraumeninę jungtį ir sukelti raumenų silpnumą.

Šiame straipsnyje apžvelgiami naujausi sun­kiosios miastenijos diagnostiniai tyrimai, atnau­jinti gydymo algoritmai ir gydymo individualiza­vimas atsižvelgiant į biožymenis. Sunkiosios miastenijos diagnozė patvirtinama tarpusavyje susijusių simptomų ir požymių deriniu bei teigiamais specifinių autoantikūnų testais (6). Antikūnai prieš acetilcholino receptorius, specifinė raumenų kinazė, su lipoproteinų receptoriais susi­jęs baltymas 4 (angl. Lipoprotein Receptor-related Protein 4 – LRP4) yra specifiški ir jautrūs sunkio­sios miastenijos žymenys. Įvertinus šiuos žyme­nis, patogenines variacijas, miastenijos sindromai yra skirstomi į pogrupius. Antigenų išsidėstymas neuroraumeninėje jungtyje ir skeleto raumenyse pateiktas 1 pav. Sergant šia liga, indukuojama an­tikūnų potencija priklauso nuo receptoriaus epito­po, prisijungimo konfigūracijos, IgG pogrupio, an­tikūnų koncentracijos, antikūnų prieinamumo prie raumeninės skaidulos motorinės plokštelės (7).

Kai gaunamas neigiamas antikūnų tyrimo at­sakymas, miastenijos diagnozė patvirtinama neu­rofiziologiniais tyrimais ir vertinama pagal atsa­ką į gydymą (8). Diagnozę patvirtina teigiamas ledo testas (ptozės išnykimas uždėjus ledo ant nusileidusio akies voko 2 min.). Užkrūčio liau­ka turi būti įvertinama tarpuplaučio vaizdinimo tyrimais (9). Pagrindinė šio tyrimo vertė – aptik­ti timomą. Vaizdinimo tyrimas nėra nei specifiš­kas, nei jautrus nustatant užkrūčio hiperplaziją. Antikūnų tyrimai leidžia tiksliai nustatyti užkrū­čio liaukos patologiją (10).

Simptominis, imuninę sistemą veikiantis, pa­laikomasis gydymas pasižymi labai geru efektu, to­dėl ligos prognozė raumenų jėgos, funkcinių gebė­jimų, gyvenimo kokybės ir išgyvenamumo atžvil­giu yra gera (11, 12). Gydymo tikslas turi būti pil­na arba beveik visiška remisija (pvz., kol pacientas gydomas vaistais, turi nebūti miastenijos simpto­mų ir požymių).

Klinikiniai ir patogeniniai ligos pasireiškimo variantai

Sunkiosios miastenijos variantai vertinami at­sižvelgiant į autoimuninius, antikūnų veikimo me­chanizmus, skeleto raumenų molekules – taikinius, užkrūčio liaukos būklę, genetinius bruožus, atsaką į gydymą ir ligos fenotipą. Pacientai, sergantys mias­tenija, turi būti suskirstyti į pogrupius pagal skirtin­gus ligos požymius. Pastarieji turi būti priskiriami tik vienam pogrupiui (1 lentelė). Suklasifikuoti in­dividualius pacientus pagal visiškai tarpusavyje ne­siderinančius klinikinius ir neklinikinius požymius neurologams yra tikras iššūkis. Suskirstymas į pro­grupius lemia gydymo pasirinkimą ir ligos prognozę. 15 proc. visų pacientų, sergančių sunkiąja mias­tenija, ligos simptomatika yra susijusi su akies rau­menų disfunkcija. Tik pusei pacientų, kuriems pasi­reiškia akių miastenijos forma, būna aptinkami akies raumenų antikūnai (13). Dažniausi pradiniai šios li­gos formos simptomai yra voko ptozė ir diplopija, tačiau akies raumenų funkcijos apribojimas išlieka tik mažumai pacientų. 90 proc. pacientų, kuriems akių miastenija tęsiasi 2 metus nuo simptomų atsi­radimo, liga persistuoja kaip lokalus akies raume­nų silpnumas ir niekada nepasireiškia generalizuo­ta miastenija. Sunkioji miastenija, kuriai būdingi raumenų specifinės kinazės antikūnai, niekada ne­pasireiškia akių miastenijos forma, o aceticholino receptorių bei LRP4 antikūnai gali būti aptikti ser­gant akių miastenijos forma (2). Raumenų antikū­nų nustatymas padidina generalizuotos miastenijos išsivystymo riziką.

10 proc. pacientų, sergančių sunkiąja miasteni­ja, nustatoma timoma. Šios patologijos paplitimas didėja su amžiumi. Du trečdaliai sergančių miaste­nija pacientų serga generalizuota ankstyvojo arba vėlyvojo pasireiškimo miastenija, jiems timoma nepasireiškia. Tarp pacientų, kuriems nustatomi acetilcholino receptorių antikūnai, liga pagal pa­sireiškimo amžių skirstoma į ankstyvojo pasireiš­kimo (jaunesniems nei 50 metų) ir vėlyvojo pasi­reiškimo (vyresniems nei 50 metų) (14). Juvenili­nė sunkioji miastenija yra įtraukiama į ankstyvojo pasireiškimo miastenijos grupę ir diagnozuojama tuomet, kai prasideda jaunesniems nei 15 metų pa­cientams. Juvenilinė miastenija daug labiau papli­tusi Rytų Azijos populiacijoje, palyginti su balto­sios rasės populiacija (15, 16). Ankstyvoji miaste­nija linkusi pasireikšti užkrūčio liaukos hiperplazi­ja, o užkrūčio atrofija būdinga vėlyvajai miastenijai. Ankstyvoji miastenija susijusi HLA-DR3, HLA-B8 ir su HLA neasocijuotais genais, kurie paveikia imuninę sistemą ir padidina autoimuninės ligos išsivystymo riziką. Vėlyvoji miastenija asocijuota su HLA-DR2, HLA-B7 ir HLA-DRB1 genais (17, 18). Užkrūčio liaukos būklė ir HLA genai yra svar­būs pogrupių žymenys, tiesiogiai lemiantys ligos patogenezės mechanizmus. Ankstyvoji miastenija 3 kartus dažniau diagnozuojama moterims nei vy­rams, o vėlyvosios miastenijos grupėje vyrai šiek tiek lenkia moteris. Gretutinės autoimuninės ligos dažniau pasireiškia esant ankstyvajai miastenijos formai, palyginti su vėlyvąja miastenija (19).

Titino antikūnai, pirmiausia atsirandantys ser­gantiems timoma pacientams ir būdingi vėlyvajai miastenijai, ir acetilcholino receptorių antikūnai yra sunkios ligos eigos žymenys (10, 20). Rianodino re­ceptorių antikūnai, nustatomi 70 proc. pacientų, ser­gančių timoma ir sunkiąja miastenija, bei 14 proc. sergančiųjų vėlyvąja miastenija (10), yra sunkesnės ligos eigos žymenys, tačiau nepasižymi ligos eigą modifikuojančiais efektais. Kv1.4 antikūnai nusta­tomi 10–20 proc. pacientų iš turinčių acetilcholino receptorius (21, 22). Ankstyvosios ir vėlyvosios sun­kiosios miastenijos fenotipas nesiskiria.

Miastenija su raumenų specifinės kinazės anti­kūnais pasireiškia nuo 1 iki 10 ligos atvejų (23). Ši miastenijos forma dažniausia Europos Viduržemio jūros regione, palyginti su šiaurine Europos dalimi. Taip pat yra labiau paplitusi šiauriniuose Rytų Azijos regionuose nei pietiniuose (24). Manoma, kad šios li­gos formos paplitimo įvairiuose regionuose skirtumų pagrindinė priežastis yra genetinė predispozicija, o ne aplinkos veiksniai. Pacientai, sergantys miastenija su raumenų specifinės kinazės antikūnais, palyginti su šių antikūnų neturinčiais pacientais, kenčia nuo labiau išreikšto raumenų silpnumo, kartais lydimo raumenų atrofijos, jaučia ryškesnius veido raumenų silpnumo ir bulbarinius simptomus. Galūnių ir akių raumenų silpnumas pasireiškia rečiau, o raumenų jėgos poky­čiai per parą ir skirtingomis dienomis yra mažiau iš­reikšti, palyginti su miastenija, kuriai būdingi ace­tilcholino receptorių antikūnai.

LRP4 antikūnai yra labai reti, aptinkami 1–3 proc. pacientų, sergančių miastenija (25, 26). Tokiems pacientams pasireiškia tik lengvi ir vidu­tinio sunkumo ligos simptomai. Nei miastenija su LRP4 antikūnais, nei miastenija su raumenų speci­finės kinazės antikūnais nėra asocijuotos su patvir­tinta užkrūčio liaukos patologija. Yra aprašyti tik pavieniai atvejai pacientų, kuriems nustatyti raume­nų specifinės kinazės antikūnai arba LRP4 antikū­nai derinyje su acetilcholino receptorių antikūnais (1, 6). Tokie pacientai turi būti klasifikuojami pa­gal raumenų specifines kinazes ir LRP4 antikūnus.

Kai kuriems pacientams, sergantiems miastenija, nenustatomi jokie antikūnai prieš neuroraumeninės jungties baltymus. Nustatyta, kad 10–15 proc. pacientų yra seronegatyvūs (27). Seronegatyviems pacientams, sergantiems miastenija, diagnozė turi būti įvertina­ma pakartotinai, antikūnų testai turi būti kartojami po 6–12 mėnesių.

Mažiausiai daliai pacientų nustatomi agrino an­tikūnai (nesant kitų ligai būdingų antikūnų) (28). Pastarieji antikūnai yra specifiški sunkiajai mias­tenijai. Agrinas veikia postsinapsinėje neurorau­meninės jungties membranoje ir yra susijęs su šios jungties transmisija, tačiau patogeninis agrino anti­kūnų efektas nėra nustatytas. Kai kuriems pacien­tams buvo nustatyti kolageno Q ir kortaktino anti­kūnai (1, 29). Šių antikūnų specifiškumas sunkiajai miastenijai nėra įrodytas.

Sunkioji miastenija dažnai yra susijusi su gretutine patologija

Sergant miastenija, dažnai pasireiškia gretuti­nės patologijos. Apie 15 proc. pacientų diagnozuo­jama dar viena gretutinė autoimuninė liga (19, 30), kuri dažniausiai pasireiškia sergantiesiems anksty­vąja miastenija ir užkrūčio hiperplazija. Tiroiditas yra dažniausia gretutinė patologija, toliau seka sis­teminė raudonoji vilkligė ir reumatoidinis artritas. Pacientams, sergantiems akių miastenija, ypač bū­dingas skydliaukės pažeidimas.

Vienam trečdaliui pacientų, sergančių timoma, pasireiškia sunkioji miastenija. Nors yra įrodyta stipri ir unikali asociacija tarp timomos ir sunkio­sios miastenijos, timoma yra susijusi su padidėju­sia tam tikrų kitų autoimuninių ligų rizika. Kraujo citopenijos, hipogamaglobulinemija, polimiozitas, POEMS sindromas, pasireiškiantis polineuropati­ja, organomegalija, endokrinopatija, M komponen­tu, odos pokyčiais (angl. Polyneuropathy, Organo­megaly, Endocrinopathy, M component, Skin chan­ges), neuromiotonija bei autoimuninis encefalitas dažnesni pacientams, sergantiems timoma, tačiau sergant miastenija šie sutrikimai reti.

Optinio neuromielito su jam būdingais akva­porino-4 antikūnais paplitimas siekia 40 atvejų 1 mln. gyventojų (31). Šiai ligai būdinga speci­finė asociacija su miastenija. Optinis neuromie­litas gali išsivystyti tiek prieš miastenijos pra­džią, tiek jau nustačius miastenijos diagnozę (32). Šoninė amiotrofinė sklerozė dažnesnė pa­cientams, sergantiems miastenija, nei bendrojo­je populiacijoje. Apskritai autoimuninė liga yra rizikos veiksnys šoninei amiotrofinei sklerozei išsivysti, tačiau sąsaja su sunkiąja miastenija yra ypač stipri (33, 34).

Miokarditas yra reta patologija, tačiau sergant miastenija padidėja rizika susirgti šia liga (35). Ta­čiau su miastenija asocijuotos širdies ligos ir širdies nepakankamumas yra labai reti. Klinikiniuose tyri­muose nebuvo nustatyta miastenijos sąsajos su pa­didėjusiu mirtingumu dėl širdies ligos (36). Funkci­niai vaizdinimo tyrimai parodė lengvą subklinikinę disfunkciją (37). Miokarditas yra susijęs su miaste­nija per Kv1.4 raumenų receptorius (22). Antikūnai prieš acetilcholinoreceptorius, raumenų specifinę kinazę ir LRP4 neturi kryžminės reakcijos su šir­dies raumeniu. Priešingai – antikūnai prieš Kv1.4, titino ir rianodino receptorius gali paveikti širdies raumenį (38).

Dauguma pacientų, sergančių miastenija, netu­ri padidėjusios onkologinės ligos išsivystymo rizi­kos (39, 40). Išimtis yra sergančiųjų timoma grupė. Padidėjusi rizika sirgti vėžiu nustatyta pacientams, sergantiems timoma, nepriklausomai nuo to, ar jie serga miastenija ar ne (41). Nustatyta, kad limfo­mos dažniau pasireiškė pacientams, sergantiems miastenija (42). Danijoje atliktame klinikiniame tyrime azatioprino naudojimas gydant imunosu­presinę miasteniją neturėjo įtakos vėžio išsivysty­mo rizikai (43). Tuo tarpu panašiame olandų kli­nikiniame tyrime azatioprino naudojimas gydant uždegiminę žarnų ligą šiek tiek padidino vėžio išsivystymo riziką. Taip pat, gydant didelėmis azatioprino dozėmis, nustatyta padidėjusi lūpos vėžios išsivystymo rizika (45).

Miastenijos gydymas gali padidinti gretutinių ligų išsivystymo riziką. Gydant prednizolonu, rei­kalinga osteoporozės profilaktika, pacientai turi būti stebimi dėl svorio prieaugio, gliukozės kiekio krau­jyje padidėjimo ir hipertenzijos. Anticholinerginiai vaistai simptominiam gydymui turi praeinančius ir jų dozę apribojančius poveikius autonominei nervų sistemai. Gretutinių ligų rizika yra svarbus iššūkis gydant miastenija sergančius pacientus.

Sunkiosios miastenijos medikamentinis gydymas

Vaistai simptominiam gydymui. Visi sunkio­sios miastenijos pogrupiai reaguoja į acetilcholi­nesterazės inhibiciją (1 pav.). Piridostigminas yra pirmo pasirinkimo vaistas gydant visas sunkiosios miastenijos formas (2, 11, 12). Neostigminas ir am­benoniumo chloridas yra acetilcholinesterazės in­hibitoriai, bet daugeliui pacientų jie mažiau efek­tyvūs nei piridostigminas. Didinant acetilcholino išsiskyrimą presinapsinėje membranoje, skiriant 3,4-diaminopiridiną arba efedriną, paprastai gau­namas lengvas teigiamas efektas, bet dažniausiai nepakankamas klinikinėje praktikoje. Sunkio­ji miastenija su raumenų specifinės kinazės an­tikūnais turi prastesnį atsaką simptominiam gy­dymui skiriamiems vaistams negu kiti miasteni­jos pogrupiai (23). Juvenilinei miastenijai būdin­gas puikus atsakas į gydymą piridostigminu (15, 16). Piridostigmino dozė parenkama įvertinus vaisto efektą raumenų jėgai, nuo dozės priklau­somus nepageidaujamus poveikius, dažniausiai sutrikdančius virškinimo trakto veiklą. Tipiniai nepageidaujami vaisto poveikiai yra diarėja, pil­vo skausmas, spazmai, meteorizmas, pykinimas, padidėjęs seilėtekis, šlapimo susilaikymas, padi­dėjęs prakaitavimas. Kiekvienam pacientui turi būti parenkama individuali dozė, kuri gali keistis skirtingomis dienomis. Piridostigmino poveikis iš­lieka nepakitęs daugelį metų. Pacientams, sergan­tiems lengva ligos forma ir pasiekusiems visišką remisiją simptominiais vaistais, jokie kiti vaistai nėra rekomenduojami.

Imunosupresinis gydymas. Daugumai pacien­tų, sergančių miastenija, būtinas imunosupresinis gydymas tam, kad būtų visiškai arba iš dalies at­kurtas fizinis funkcionalumas ir visavertė gyveni­mo kokybė. Imunosupresiniai vaistai yra skiriami visiems pacientams, kurie neturi pakankamo efek­to gydant tik simptominiais vaistais. Pirmo pasirin­kimo imunosupresinis gydymas yra prednizolonas su azatioprinu (11, 12, 46). Kintantis prednizolono dozavimas skirtingomis dienomis dažnai sumažina gliukokortikoidų nepageidaujamus poveikius, tačiau klinikinių tyrimų įrodymai yra silpni (2). Norint iš­vengti ligos pablogėjimo, įprastai dozė didinama pa­laipsniui (nuo 60 mg iki 80 mg skirtingomis dieno­mis). Kai pasiekiama ligos simptomų kontrolė, pa­pildomai pridėjus simptominį gydymą, gliukokorti­koidų dozė turi būti lėtai mažinama iki mažiausios efektyvios palaikomosios dozės, kuri įprastai vari­juoja nuo 10 mg iki 40 mg skirtingomis dienomis. Svarbiausias akių miastenijos gydymo tikslas yra išvengti ligos generalizacijos. Retrospektyviniai ir stebimieji klinikiniai tyrimai įrodė, kad prednizolo­no monoterapija sumažina šią riziką. Gydymas ma­žomis gliukokortikoidų dozėmis daugelio ekspertų yra rekomenduojamas pacientams, sergantiems akių miastenija, turintiems persistuojančius simptomus ir rizikos veiksnius, tokius kaip nustatyti acetilcholi­no receptorių antikūnai, padidėjusi užkrūčio liauka (47), neurofiziologinių tyrimų rezultatai, įrodantys kitų raumenų (ne tik akies) pažeidimą (13, 48, 49).

Daugumai pacientų, gydomų prednizolonu, yra pridedamas azatioprinas, nes šis vaistų derinys nu­lemia geresnį funkcinį rezultatą ir sukelia mažiau nepageidaujamų poveikių nei prednizolono mono­terapija (50). Jei gliukokortikoidai yra kontraindi­kuotini ar pacientas atsisako juos vartoti, gali būti ski­riama azatioprino monoterapija. Rekomenduojama dozė yra 2–3 mg kilogramui kūno masės. Azatioprinas inhibuoja purino sintezę, taip slopindamas ląstelių proliferaciją, ypač B ir T ląstelių. Jeigu įmanoma, prieš skiriant gydymą azatioprinu, turėtų būti tiria­mas tiopurino metiltransferazės aktyvumas, nes sil­pnas šio fermento aktyvumas padidina riziką pasi­reikšti nepageidaujamiems azatioprino poveikiams (51, 52). Šis fermentas yra neaktyvus tik 0,3 proc. visos populiacijos, o silpnas aktyvumas nustatomas 10 proc. populiacijos. Azatioprinas yra nerekomen­duojamas pacientams, kurių tiopurino metiltransfe­razė nėra aktyvi, o pacientams, kuriems nustatomas silpnas šio fermento aktyvumas, turėtų būti skiria­ma mažesnė azatioprino dozė. Azatioprino poveikis raumenų silpnumui dažnai pasireiškia tik praėjus ke­liems mėnesiams nuo gydymo pradžios, todėl šiuo laikotarpiu pacientams reikia skirti kitą imunosu­presinį medikamentą. Ilgalaikis gydymas azatiopri­nu yra saugus visų amžiaus grupių pacientams (43).

Daugelis gairių lengvo ar vidutinio sunkumo miastenijai gydyti rekomenduoja mikofenolato mofetilį, nors privalumas skiriant šį medikamentą 2 trumpalaikėse prospektyvinėse studijoje nebuvo įrodytas (53–55). Šis vaistas blokuoja purinų sintezę ir sustabdo B ir T ląstelių proliferaciją. Metrotrek­satas, ciklosporinas ir takrolimas yra antro pasirin­kimo imunosupresiniai vaistai (56–58). Šių vaistų poveikis yra panašus į azatioprino.

Rituksimabas yra potencialiai perspektyvus vais­tas miastenijai gydyti (59). Šis monokloninis antikū­nas specifiškai jungiasi prie CD20 paviršinio antige­no B limfocituose, todėl yra efektyvus gydant anti­kūnų medijuotas ligas, tokias kaip sunkioji miaste­nija. Rituksimabas pasižymi poveikiu ir T ląstelėms. Ekspertų grupė, patvirtinusi naujausias miastenijos gaires, negalėjo prieiti konsensuso dėl rituksimabo vietos gydant šią ligą (11). Nedidelėse klinikinėse studijose įrodyta, kad dviem trečdaliams pacien­tų, sirgusių sunkia miastenija, kuriems prednizolo­no ir azatioprino efektas nebuvo pakankamas, ryš­kų pagerėjimą nulėmė rituksimabo skyrimas (60). Rekomenduojama indukcinė dozė nebuvo nustaty­ta. Gydymas turi būti kartojamas po kelių mėnesių, jei simptomai vėl pasikartoja.

Nustatytas teigiamas monokloninių antikūnų po­veikis gydant kitas autoimunines ligas. Jie paveikia B ir T ląstelių, komplemento ir kitų imunoaktyvių elementų funkcijas (61, 62). Pacientai, kuriems miastenija išsivysto sulau­kus vyresnio amžiaus ar yra asocijuota su timoma ar raumenų specifinės kinazės antikūnais, yra linkę sirgti sunkiausia ligos forma. Jiems įprastai reika­lingas ilgalaikis imunosupresinis gydymas, nors kai kuriems pacientams, sergantiems vėlyvąja miasteni­ja, ligos eiga yra lengvesnė, panašesnė į ankstyvąją miasteniją. Antikūnų prieš raumenų specifinę kina­zę, titino, rianodino receptorius ar Kv1.4 nustatymas yra indikacija imunosupresiniam gydymui. Miaste­nija, kuriai būdingi raumenų specifinės kinazės an­tikūnai, turi geresnį atsaką į gydymą rituksimabu.

Timektomija – dar vienas miastenijos gydymo būdas

Pacientams, kurie serga miastenija ir kuriems nu­statyta timoma, turi būti atliekama timektomija – už­krūčio liaukos šalinimo operacija. Šiame pogrupyje gautas teigiamas poveikis po timektomijos. Totalinės timektomijos privalumai buvo įrodyti net pacientams, sergantiems ankstyvąja miastenija, kuriems timoma nustatyta nebuvo. Užkrūčio liaukos svarbiausias patogenezinis mechanizmas sergant miastenija yra acetilcholino receptorių antikūnų produkcija (64). Daugelyje klinikinių tyrimų lygintos išeitys tiems pacientams, kuriems buvo pašalinta užkrūčio liauka ir kuriems ši operacija nebuvo atlikta. Beveik visų studijų rezultatai parodė, kad išeitys buvo geresnės pacientams, kuriems buvo atlikta timektomija (65, 66). Tarptautinis, atsitiktinės imties tyrimas, įtrau­kęs 126 tiriamuosius, sirgusius ankstyvąja ar vėly­vąja miastenija, patvirtino ankstyvosios timektomi­jos pranašumą pacientams, kuriems nustatyta gene­ralizuota miastenijos forma, ligos trukmė buvo ne ilgesnė nei 3–5 metai, amžius siekė ne daugiau nei 60–65 metus, simptomai nebuvo gerai kontroliuo­jami cholinesterazę blokuojančiais vaistais (67). Ti­riamiesiems, kuriems atlikta timektomija, palyginti su tais, kuriems chirurginis gydymas nebuvo taiky­tas, gautas ligos simptomų, imunosupresinio gydy­mo poreikio, ligos atkryčių per 3 stebėjimo metus sumažėjimas. Skirtumai buvo kliniškai reikšmin­gi. Tikslinga pašalinti visą užkrūčio liaukos audinį, įskaitant ir liaukos dalį, įsitvirtinusią tarpuplaučio riebaliniame audinyje.

Gairėse rekomenduojama ankstyva timektomi­ja pacientams, sergantiems ankstyvąja miastenija (2, 11, 12). Šie pacientai dažniausiai serga užkrū­čio liaukos hiperplazija. Timektomija turi būti ap­svarstyta ir vaikams, susirgusiems miastenija (68). Dauguma pacientų, sergančių vėlyvąja miastenija, turi atrofinę užkrūčio liauką (64). Tačiau užkrūčio liaukos hiperplazija gali išsivystyti jaunesniems pa­cientams vėlyvosios miastenijos grupėje. Timekto­mija turi būti apsvarstyta pacientams, sergantiems generalizuota miastenija, turintiems acetilcholino receptorių antikūnus ir kuriems simptomai išsivystė sulaukus 50–65 metų (67), ypač kai ligos biožyme­nys yra panašūs į ankstyvosios miastenijos. Dabarti­niai moksliniai įrodymai nerekomenduoja timekto­mijos atlikti pacientams, sergantiems miastenija su raumenų specifinės kinazės arba LRP4 antikūnais (11). Timektomija nėra rekomenduojamas gydymo metodas pacientams, sergantiems akių miastenija, nes trūksta įrodymų, kad chirurginė intervencija turi įtakos ligos generalizacijos prevencijai ar ligos re­misijai. Tačiau buvo įrodinėjama, kad timektomija akių miastenijai gydyti turėtų būti apsvarstoma tokiu atveju, kai medikamentinis gydymas yra neefekty­vus, pacientas turi acetilcholino receptorių antikū­nų, o neurofiziologiniai tyrimai parodo generalizuo­tos ligos išsivystymo riziką (13).

Timektomija taip pat nerekomenduojama pacien­tams, kuriems visi raumenų antikūnų testai yra nei­giami. Tačiau kai kurie iš šių seronegatyvių pacientų turi acetilcholino receptorių antikūnų, kurie įprasti­niais testais nėra aptinkami. Taigi pacientams, ku­riems raumenų antikūnų testai yra neigiami, tačiau pasireiškus generalizuotai ligos formai su biožy­menimis, panašiais į ankstyvosios ligos formos žy­menis, timektomija turėtų būti svarstoma, jei liga yra rezistentiška imunosupresiniam gydymui (11).

Sunkiosios miastenijos krizė: gydymo ypatumai

Pacientams, kuriems pasireiškia progresuojantis raumenų silpnumas, yra reikalinga intubacija ar ne­invazyvi ventiliacija, turėtų būti gydomi greito vei­kimo imunosupresiniais vaistais. Sunki miasteninė krizė, pasireiškianti greitu ligonio būklės blogėjimu ir progresuojančiu raumenų silpnumu, reikalauja panašaus gydymo (69). Stiprėjantis generalizuotas silpnumas, kvėpavimo, širdies funkcijos nepakan­kamumas, sunki infekcija ir gretutinės patologijos lemia sprendimą dėl indikacijų gydyti miasteninę krizę Intensyviosios terapijos skyriuje. Gyvybinių funkcijų, kraujo dujų rodiklių stebėjimas turi ribotą reikšmę, nes ligonio būklės pablogėjimas gali būti labai staigus ir netikėtas, pasireiškiantis kaip mias­teninio išsekimo rezultatas. Intraveniniai imunoglobulinai ir plazmaferezė yra efektyvūs gydant sunkios formos miasteniją (70–72). Pasirinkimas tarp šių gydymo metodų priklauso nuo individualių paciento veiksnių, klinikos patirties, prieinamumo ir tradicijų. Intraveniniai imunoglo­bulinai yra palankesni pacientui dėl lengvesnių ne­pageidaujamų poveikių. Kartais pacientui gali būti efektyvus tik vienas gydymo metodas, bet ne kitas. Gydymas minėtais metodais turi būti derinamas su ilgalaikiu imunosupresiniu gydymu. Kai kuriems pa­cientams gydymo efektas gali pasireikšti pavėluo­tai. Imunosupresinis gydymas turi būti derinamas su intensyvia terapija tol, kol yra būtinas sukelti li­gos remisiją. Miasteninė krizė su kvėpavimo funk­cijos nepakankamumu šiais laikais yra reta būklė, mirtingumas dėl miasteninės krizės yra mažas (69).

Palaikomasis miastenijos gydymas ir pacientų stebėjimas

Mažas ar vidutinio intensyvumo fizinis aktyvu­mas ir sisteminio treniravimo programos rekomen­duojamos pacientams, sergantiems miastenija, indi­vidualiai atsižvelgiant į paciento būklę (2, 11, 12). Turi būti vengiama antsvorio. Esant akių simpto­mams, gali būti naudojamos akių pagalbinės prie­monės (13).

Miorelaksantai, penicilaminas, kai kurie anti­biotikai (fluorochinolonai, makrolidai, aminoglikozi­dai), jeigu įmanoma, neskiriami pacientams, sergan­tiems miastenija. Statinai gali pasunkinti miasteniją, tačiau miastenija nėra kontraindikacija skirti stati­nus esant reikalui. Statinų skyrimo indikacijos pa­cientams, sergantiems miastenija, yra tokios pačios kaip ir šia liga nesergantiems pacientams (73, 74). Jeigu statinai yra indikuotini, galima juos skirti, ta­čiau reikalingas budrumas dėl raumenų silpnumo progresavimo.

Kvėpavimo nepakankamumas dėl diafragmos ir tarpšonkaulinių raumenų silpnumo yra didžiausias pavojus. Pacientams, sergantiems miastenija, ypa­tingas dėmesys turėtų būti atkreipiamas į kvėpavimo funkciją atliekant bet kokias chirurgines intervenci­jas, įskaitant timektomiją. Optimalus visų gretutinių patologijų gydymas yra svarbi miastenijos gydymo dalis. Tai yra didelis iššūkis gydant senyvo amžiaus pacientus, sergančius gretutinėmis ligomis.

Piridostigmino ir prednizolono peroralinis skyri­mas yra saugus nėštumo laikotarpiu (75, 76). Nau­jausia literatūra pateikia informacijos, kad gydymas azatioprinu ir ciklosporinu taip pat yra saugus nėščio­sioms. Tuo tarpu mikofenolato mofetilis ir metotrek­satas yra kontraindikuotini dėl teratogeninio poveikio rizikos. Moterims rekomenduojama vengti nėštumo 1 metus po gydymo rituksimabu nutraukimo. Intra­veniniai imunoglobulinai ir plazmaferezės gali būti skiriami pablogėjus pacientės būklei nėštumo metu. Žindymas turi būti skatinamas. Praeinanti naujagimių miastenija pasireiškia 15 proc. naujagimių dėl IgG an­tikūnų prieš acetilcholino, raumenų specifinės kina­zės, LRP4 receptorių perėjimo per placentą (76, 77).

Apibendrinimas

Sunkioji miastenija – tai autoimuninė liga, pasi­reiškianti autoantikūnų prisijungimu prie acetilcho­lino receptorių neuroraumeninės jungties postsinap­sinėje membranoje ir dėl to sukeliamu skeleto rau­menų silpnumu. Visi pacientai, sergantys miastenija, turi būti suskirstyti į pogrupius pagal skirtingus ligos požymius, o šis suskirstymas lemia gydymo taktikos pasirinkimą. Pirmo pasirinkimo vaistas simptomi­niam gydymui yra piridostigminas, imunosupresi­niam gydymui – prednizolonas su azatioprinu. Pa­cientams, sergantiems miastenija, kuriems nustaty­ta timoma, turi būti atliekama timektomija. Simp­tominis, imunosupresinis, chirurginis ir palaikoma­sis gydymas pasižymi labai geru efektu, todėl ligos prognozė raumenų jėgos, funkcinių gebėjimų, gyve­nimo kokybės ir išgyvenamumo atžvilgiu yra gera.

„Internistas“, Nr.3, 2017m.

 

Rašyti komentarą

Captcha
s