Meniu

Su imunoglobulinu G4 susijusios ligos

2020-05-10

Su imunoglobulinu G4 susijusios ligos

Gyd. Sandra Strainienė
Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų Hepatologijos, gastroenterologijos ir dietologijos centras

Įvadas
Su imunoglobulinu G4 susijusios ligos (angl. IgG4-related diseases – IgG4-SL) – tai reta sisteminė, lėtinį fibrozinį uždegimą sukeliančių ligų grupė, kuriai būdinga audinių infiltracija limfocitais bei imunoglobuliną (Ig) G4 sekretuojančiomis plazminėmis ląstelėmis, progresuojanti audinių fibrozė, dažnai, bet ne visada padidėjusi IgG4 koncentracija plazmoje (1). Sergant šia liga, hipertrofuoja organai, randėja audiniai ir vystosi organų disfunkcija. Liga gali pažeisti bet kurį organą, tačiau dažniausiai pažeidžiami kasa, tulžies latakai, seilių liaukos, akys, inkstai, limfmazgiai (2–4). H. Hamano ir bendraautoriai pirmą kartą aprašė sisteminį ligos pasireiškimą tik XXI amžiaus pradžioje Japonijoje (5). Iki tol ligos sukeliami pažeidimai buvo žinomi kaip tarpusavyje nesusijusios skirtingų organų ligos (6). Žinios apie šią ligų grupę pradėtos sisteminti visai neseniai, todėl trūksta duomenų apie jos ypatumus, paplitimą mūsų regione ir įrodymais pagrįstų bendrų diagnostikos ir gydymo rekomendacijų. IgG4-SL gali pamėgdžioti įvairias piktybines, infekcines ir kitas uždegimines, autoimunines ligas (7). Dėl plataus organų pažeidimų spektro ligos pasireiškimas yra labai įvairus, pacientams tenka apsilankyti pas skirtingų sričių specialistus, o diagnozės nustatymas neretai užtrunka ne vienus metus.

Istorija
1892 metais J. Mikuliczas aprašė pacientą, kuriam pasireiškė simetriškas, neskausmingas ašarų liaukų, paausio ir pažandžio seilių liaukų padidėjimas (Mikuličiaus liga). Ilgą laiką ji laikyta Sjögreno sindromo potipiu (3).
1961 metais aprašytas lėtinio pankreatito atvejis su hipergamaglobulinemija (3).
1995 metais pagrindine 1 tipo autoimuninio pankreatito patogenezine grandimi pripažintas autoimuninis mechanizmas (3).
2001 metais H. Hamano su bendraautoriais aprašė padidėjusią plazmos IgG4 koncentraciją autoimuniniu pankreatitu sergantiems pacientams (5).
2003 metais T. Kamisawa su bendraautoriais aprašė ekstrapankreatinius organų pažeidimus autoimuniniu pankreatitu sergantiems pacientams ir iškėlė sisteminės su IgG4 susijusios ligos idėją (8).
2011 metais įvyko tarptautinis simpoziumas, po kurio (2012 metais) paskelbtos nomenklatūros rekomendacijos, pasiūlytas IgG4-SL terminas (9), parengtas sutarimas dėl ligos patologijos (2, 3) ir pasiūlyti diagnostikos kriterijai (10).

Epidemiologija
Tikslus IgG4-SL paplitimas nėra žinomas, nes ši būklė iki šiol neturi savo unikalaus tarptautinės ligų klasifikacijos kodo. Tai nėra naujai atrasta liga. Daugelis iki šiol idiopatinėmis laikytų ligų dabar patenka į IgG4-SL grupę (Mikuličiaus liga, Kuttnerio navikas, Riedelio tiroiditas, Ormondo liga, kt.) (1 lentelė) (7, 11, 12).

1 lentelė. Būklės, anksčiau laikytos atskiromis ligomis, o dabar priskiriamos IgG4-SL grupei (12)

Autoimuninis pankreatitas (limfoplazmocitinis sklerozuojantis pankreatitas)
Eozinofilinė angiocentrinė fibrozė (pažeidžia akiduobes ir viršutinius kvėpavimo takus)
Fibrozuojantis mediastinitas
Hipertrofinis pachimeningitas
Idiopatinis hipokomplementinis tubulointersticinis nefritas su tubulointersticinėmis sankaupomis
Uždegiminis pseudonavikas (pažeidžia akiduobes, plaučius, inkstus ir kitus organus)
Kuttnerio navikas (pažeidžia pažandžio seilių liaukas)
Mikuličiaus liga (pažeidžia seilių ir ašarų liaukas)
Multifokalinė fibrosklerozė (pažeidžia akiduobes, skydliaukę, retroperitoninio tarpo ir tarpuplaučio struktūras, kitus audinius ir organus)
Periaortitas ir periarteritas
Uždegiminė aortos aneurizma
Retroperitoninio tarpo fibrozė (Ormondo liga)
Riedelio tiroiditas
Sklerozuojantis mezenteritas


 

 

Remiantis Japonijoje atliktais tyrimais, metinis sergamumas IgG4-SL yra 0,28–1,08 atvejų 100 tūkst. gyventojų (13). Sergamumą nagrinėjančių tyrimų yra nedaug, o dauguma publikuotų rezultatų yra iš Japonijos, todėl juos reikėtų vertinti kritiškai. IgG4-SL paplitimas Europoje ir Šiaurės Amerikoje nėra išsamiai ištirtas. Įrodymų, kad liga būdingesnė azijiečiams, nepakanka (1). Be to, žinios apie šią ligų grupę susistemintos visai neseniai, todėl ji dar nėra dažnai atpažįstama ir diagnozuojama. Didėjantis ligos atpažinimas ir pasauliniu mastu pripažinti IgG4-SL kriterijai sudarytų sąlygas tikslesnėms epidemiologinėms studijoms (14).
Turimais duomenimis, IgG4-SL dažniausiai nustatomas vidutinio ir vyresnio amžiaus vyrams (tarp 50 ir 70 metų). Vyrų ir moterų sergamumo santykis yra 8:3 (14). Pastebėta, kad su IgG4 susijusiu autoimuniniu pankreatitu, sklerozuojančiu cholangitu, retroperitonine fibroze ir tubulointersticiniu nefritu dažniau serga vyrai. Moterims dažniau diagnozuojamas sialodenitas, dakriocistitas ir tiroiditas (15).
Vidutinė gyvenimo trukmė po diagnozės patvirtinimo yra apie 20 metų. Tiek vyrai, tiek moterys šia liga serga vienodai sunkiai. Jos išplitimas organizme nepriklauso nuo lyties (16).

Patogenezė
Tikslus IgG4-SL patogenezinis mechanizmas nėra žinomas. Manoma, kad liga gali būti autoimuninės ir alerginės kilmės. Ligos išsivystymui daug įtakos turi T limfocitai, ypač CD+, T pagalbininkai (Th2) ir T reguliacinės (Treg) ląstelės (interleukinas (IL)-10, transformuojantis augimo faktorius beta 1 (TGF-β1)) (3, 7).
Th2 indukuoja imuninį alerginį atsaką, dėl kurio išsivysto eozinofilija ir padidėja serumo IgG4 koncentracija. Aktyvinti mastocitai skatina naiviųjų T ląstelių diferenciaciją į Treg ląsteles. IL-10 yra antiuždegiminis citokinas, kuris skatina B ląstelių diferenciaciją į plazmines ląsteles ir tolesnį IgG4 susidarymą. Pažeistuose audiniuose susidarantys limfocitų ir plazminių ląstelių infiltratai lemia organų padidėjimą ir disfunkciją. Treg ląstelės išskiria citokinus TGF-β1 ir IL-1β, kurie aktyvina fibroblastus, sukelia endotelio / epitelio ląstelių diferenciaciją į miofibroblastus, todėl vystosi fibrozė (3, 7). Fibrozuojantis uždegimas gali pasireikšti beveik visuose organuose, išskyrus sinovinį audinį. T limfocitų gyvavimą audiniuose ir patogeninį veikimą nuolat reaktyvina B limfocitų ir plazmocitų pateikiami antigenai. Pastebėta, kad su IgG4 susijusios ligos paveiktuose audiniuose dominuoja CD4+ citotoksinių T ląstelių klonai, kilę iš bendro pirmtako. Pateikiama daugiau įrodymų, kad IgG4 plazmocitai patys ligos tiesiogiai neskatina, o rodo atsaką į kitą pirminį ar daugybinius procesus (7, 17). Autoimuninę ligos kilmę paremia ir atsakas į imunosupresinį gydymą.
Pastebėta, kad iki 40 proc. IgG4-SL sergančių pacientų būdingos įvairios alerginės ligos (egzema, alerginis rinosinusitas, bronchų astma), kraujyje neretai nustatoma saikinga eozinofilija, todėl manoma, kad alerginiai mechanizmai taip pat turi įtakos ligos išsivystymui (18).

Klasifikacija, ligos pasireiškimas ir pažeidžiami organai
IgG4-SL gali pažeisti beveik visus organus. 5 didelės apimties tyrimų (tirti 758 pacientai) duomenimis, daugiau nei pusei pacientų pažeidžiami daugiau nei 2 organai. Tai dažniausiai yra daugelio organų sutrikimas, tačiau apie 40 proc. atvejų pažeidžiamas vienas organas (3). Skirtingi organai gali būti pažeidžiami vienu metu, tačiau dažniausiai organų pažeidimas vyksta metachroniškai – vystosi kelerius metus, apimdamas naujus organus ir audinius. Tai dar labiau apsunkina ligos atpažinimą (2, 4, 14).
Dažniausiai pažeidžiami organai yra kasa (45 proc.), tulžies latakai (20 proc.), seilių liaukos (25 proc.), ašarų liaukos (25 proc.), inkstai (15 proc.), retroperitoninis tarpas (15 proc.), plaučiai (15 proc.), limfmazgiai (30 proc.) (4). Liaukinio audinio turinčiuose organuose su IgG4-SL židiniai linkę kauptis aplink latakus  (1 pav.) (19).
Išskiriamos 4 IgG4-SL pažeidžiamų organų grupės:
•    1 grupė – kasos, kepenų ir tulžies latakų liga (31 proc.);
•    2 grupė – retroperitoninė fibrozė su aortitu ar be jo (24 proc.);
•    3 grupė – galvą ir kaklą apimanti liga (24 proc.);
•    4 grupė – Mikuličiaus liga ir kartu vyraujantis sisteminis pažeidimas (22 proc.) (19).
Validizuotų tarptautinių klasifikacijos kriterijų kol kas nėra.
Ligos pradžioje simptomai pasireiškia retai, tačiau ligai progresuojant lėtinis fibrozuojantis uždegimas sukelia ryškius pažeidimus audiniuose. Ligos pasireiškimas priklauso nuo pažeistos organų sistemos (20).
Kliniką gali lemti ligos pažeistų organų didėjimas, kurį galima pastebėti jau apžiūros metu (seilių ar ašarų liaukų padidėjimas, limfadenopatija, skydliaukės padidėjimas) arba atsitiktinai nustatyti atlikus vaizdinimo tyrimus (kasos, kepenų, inkstų, blužnies padidėjimas). Kai kuriems audiniams didėjant, dėl masės efekto spaudžiamos aplinkinės struktūros. Pavyzdžiui, esant su IgG4 susijusiam orbitiniam miozitui, akies obuolio raumenys patinsta ir padidėja, todėl išsivysto proptozė, sutrinka akiduobės raumenų funkcija (21). Dėl masės efekto ir sekretą išskiriančių organų latakų obstrukcijos gali sutrikti jų veikla. Be to, dėl lėtinio uždegimo susidaro randėjimo židinių. Kai kuriems pacientams pasireiškia specifinių su pažeistu organu susijusių simptomų – pilvo skausmas, akių, burnos sausumas (sicca simptomai), kvėpavimo sutrikimai, niežulys, viduriavimas (14). Ilgainiui progresuojanti ir negydoma liga sukelia negrįžtamą daugelio organų disfunkciją.
Dažniausiai IgG4-SL pažeidžia kasą. Autoimuninis pankreatitas buvo pirmoji liga, susieta su IgG4 susijusių ligų grupe. Dažniausiai autoimuninis pankreatitas pasireiškia gelta, pykinimu, lengvu pilvo maudimu, svorio kritimu. Esant ūmiai ligos fazei, gali išsivystyti endokrininė ir egzokrininė kasos disfunkcija, gliukozės toleravimo sutrikimas (3, 4). Apie 40 proc. sergančiųjų autoimuniniu pankreatitu taip pat pasireiškia seilių ar ašarų liaukų pažeidimas (3, 4).
Sklerozuojantis cholangitas yra pati dažniausia su autoimuniniu pankreatitu susijusi ekstrapankreatinė išraiška, pasitaikanti apie 70 proc. pacientų, sergančių šios kasos pažeidimu. Nėra aišku, ar su IgG4 susijęs sklerozuojantis cholangitas yra persidengimo sindromas, ar atskira būklė, kuriai būdingi panašūs klinikiniai požymiai. Su IgG4 susijusiu sklerozuojančiu cholangitu dažniau serga vyresnio amžiaus vyrai. Skirtingai nei pirminis sklerozuojantis cholangitas, liga nėra susijusi su uždegiminėmis žarnyno ligomis (22).
17–23 proc. sergančiųjų pasireiškia akių ir jų priedinių organų pažeidimai. Dėl dakrioadenito džiūsta akys, patinsta viršutiniai vokai. Kai kuriuos pacientus vargina skleritai ar uveitai, sukeliantys šviesos baimę, nuolatinį ašarojimą ar regos sutrikimus (12, 23).
Dažnai IgG4-SL metu pasireiškia sialodenitas, kuriam būdingas beskausmis abiejų pusių pažandžio liaukų padidėjimas, burnos džiūvimas (3, 4, 24).
IgG4-SL grupei priskiriamas ir Riedelio tiroiditas, kuris gali pasireikšti hipotiroze arba, gerokai rečiau, hipertiroze (3, 4).
Ligai apėmus kelis organus, neretai staiga krinta svoris (5–10 kg per keletą mėnesių), pasireiškia nuovargis, bet karščiavimas nebūdingas. Visi šie nespecifiniai simptomai sukelia onkologinės ar sisteminės ligos įtarimą (12). Taigi IgG4-SL būdingas labai platus organų pažeidimų spektras, nulemiantis itin įvairią klinikinę išraišką (1 pav.).

1 pav. IgG4-SL pažeidžiami organai (25)

 

Diagnostika
IgG4 diagnozė nustatoma remiantis klinikinių, vaizdinių, serologinių, histologinių ir imunohistocheminių tyrimų visuma. Pasauliniu mastu pripažintų tarptautinių diagnostikos kriterijų nėra. Literatūros duomenimis, IgG4-SL diagnostikos standartu laikomas histologinis pažeisto audinio tyrimas. Pagrindiniai histopatologiniai radiniai yra iš IgG4 teigiamų plazminių ląstelių bei limfocitų sudaryti infiltratai, storiforminio tipo (angl. storiform), vežimo rato pavidalu išsidėstanti fibrozė ir obliteruojantis flebitas (2 pav.). Kiti galimi radiniai yra saikinga audinių infiltracija eozinofilais, neobliteruojantis flebitas (3, 4, 7). Tokia limfocitų ir plazminių ląstelių infiltracija gali pasireikšti ne tik IgG4-SL metu, bet ir sergant piktybinėmis ligomis, granulomatoze su poliangitu, Castlemano bei kitomis ligomis, todėl siūlomi patologinės diagnozės kriterijai yra pakankamai griežti. Diagnozei patvirtinti reikia bent 2 iš 3 kriterijų (dažniausiai limfoplazmocitinės infiltracijos ir storiforminės fibrozės). Išimtimi laikomi limfmazgiai, plaučiai, mažosios seilių ir ašarų liaukos. Šiuose organuose limfoplazmocitinė infiltracija ir storiforminė fibrozė yra labai neryškios arba jų visai nėra (3). Vėlyvose stadijose ligą histopatologiniu tyrimu patvirtinti yra sunkiau dėl išplitusios fibrozės ir sumažėjusio IgG4 teigiamų plazmocitinių ląstelių kiekio. Vieno diagnozę patvirtinančio tyrimo nėra. H. Umehara ir bendraautoriai pasiūlė galimą IgG4-SL diagnostikos algoritmą (3 pav.)

2 pav. Histologiniai ir imunohistocheminiai IgG4-SL požymiai

 

A – limfocitų ir plazmocitų infiltratas aplink vidutinio dydžio lataką, B – tipinė storiforminė (vežimo rato pavidalo) fibrozė, C – obliteruojantis flebitas, D – gausus kiekis IgG4 ląstelių (4).

 

3 pav. Su IgG4-SL diagnostikos algoritmas pagal H. Umehara ir bendraautorių pasiūlytus kriterijus (3, 10)

 

IgG4-SL diagnostikai, išplitimui ir eigai vertinti svarbūs ir laboratoriniai tyrimai – serumo IgG4 ir plazmoblastų koncentracijos. Kraujo serumo IgG4 koncentracija yra pigus ir daugelyje ligoninių prieinamas tyrimas. >1,35 g/l IgG4 koncentracija gali padėti įtarti IgG4-SL, įvertinti jos išplitimo dinamiką ir gydymo efektyvumą. Pastebėta, kad, pradėjus gydymą kortikosteroidais (KS), šio imunoglobulino koncentracija gana greitai krinta. Padidėjusi IgG4 koncentracija nėra specifiška tik IgG4-SL. Ji nustatoma 5 proc. sveikų asmenų, sergantiesiems kai kuriomis piktybinėmis ligomis, Castlemano liga, uždegiminiu miofibroblastiniu naviku, reumatologinėmis ir autoimuninėmis ligomis (3, 26). 30–50 proc. pacientų, sergančių IgG4-SL, kraujyje nustatoma normali IgG4 koncentracija (3). Dėl šių priežasčių šis tyrimas yra laikomas ne pagrindiniu, o svarbiu pagalbiniu diagnostikos ir ligos dinamikos vertinimo metodu.
Cirkuliuojančių kraujo plazmoblastų koncentracijos matavimas gali būti naudingesnis žymuo ligai diagnozuoti ir išplitimui vertinti nei IgG4 koncentracija. Tyrimas atliekamas tėkmės citometrijos būdu, skaičiuojami CD19+, CD27+, CD20– ir CD34+/38-hi plazmoblastai. Aktyvios negydomos ligos atveju tokių ląstelių koncentracija yra padidėjusi ir pradeda greitai mažėti paskyrus gydymą KS ar rituksimabu. Nepaisant to, kad cirkuliuojančių kraujo plazmoblastų koncentracijos matavimas yra specifiškesnis ir jautresnis tyrimas, jo taikymas labai apribotas dėl didelės tyrimo kainos ir menko prieinamumo (17).
Vaizdinimo ultragarsiniai, kompiuterinės tomografijos, magnetinio rezonanso bei cholangiografiniai tyrimai labai svarbūs ligos diferencinei diagnostikai ir išplitimui vertinti. Pažeistuose organuose ir audiniuose stebima židininė infiltracija ir lėtinis fibrozuojantis uždegimas. Kai kurių organų pažeidimai pasireiškia specifiniais požymiais. Pavyzdžiui, 1 tipo autoimuniniam pankreatitui būdingas difuzinis kasos padidėjimas, dešros (angl. sausage-like) forma su rėmeliu aplink (angl. capsule-like rim) bei difuziškai siaurėjantis kasos latakas. Cholangiografiniuose vaizduose stebimos distalinės striktūros, būdingos su IgG4 susijusiam sklerozuojančiam cholangitui (4 pav.).

4 pav. Kasos ir tulžies latakų vaizdinimo tyrimai

A – difuzinis kasos padidėjimas (angl. sausage-like) su rėmeliu (angl. capsule-like rim) (rodyklės), B – vidutinis kasos padidėjimas (rodyklės), C – atipinė mažo tankio masė (rodyklės) su išsiplėtusiu kasos lataku ir parenchimos atrofija, D – distalinė striktūra, E – daugybinės intrahepatinės striktūros, primenančios pirminį sklerozuojantį cholangitą, F – hiliarinės dalies striktūra, primenanti cholangiokarcinomą (4).

 

Diferencinė diagnostika
Diferencinė IgG4-SL diagnostika priklauso nuo pažeisto organo. IgG4-SL gali imituoti įvairias piktybines, uždegimines ar autoimunines ligas.
1 tipo autoimuninis pankreatitas diferencijuojamas su kitomis pankreatito priežastimis (biliariniu, alkoholiniu, vaistų sukeltu pankreatitu), 2 tipo autoimuniniu pankreatitu (jauni suaugę, sergantys uždegimine žarnyno liga) ir kasos adenokarcinoma (27, 28). Atskirti šias ligas remiantis vien klinikiniais ir radiologiniais radiniais labai sunku. Gelta be skausmo būdinga tiek 1 tipo autoimuniniam pankreatitui, tiek kasos adenokarcinomai. Kai kuriais atvejais pacientams net be reikalo atliekama Whippleʼio operacija. Dažnai diferencijuoti padeda tik histologinis tyrimas.
Su IgG4 susijusį cholangitą reikia atskirti nuo pirminio sklerozuojančio cholangito ir cholangiokarcinomos. Tą padaryti sudėtinga, tačiau būtina, nes kardinaliai skiriasi gydymo taktika ir prognozė. Diferencijuoti padeda tam tikri cholangiografiniai požymiai (su IgG4 susijusiam sklerozuojančiam cholangitui būdingos ilgos tulžies latakų striktūros, prestenoziniai išsiplėtimai ir distalinės pagrindinio tulžies latako striktūros), histologinis tyrimas, IgG4 koncentracijos padidėjimas (22, 28, 29).
Su IgG4 susijęs sialodenitas turi bendrų bruožų su Sjögreno sindromu (SS). Sergantiesiems IgG4-SL akių ir burnos sausumas yra ne toks ryškus, greitai regresuoja paskyrus KS. Dažnesnė alerginio rinito ir bronchų astmos anamnezė, dažniau nustatomas autoimuninis pankreatitas ir intersticinis nefritas, rečiau randami autoantikūnai (reumatoidinis faktorius, antinukleariniai antikūnai, anti-SSA, Anti-SSB) (28, 30).
Wegenerio granulomatozė (granulomatozė ir poliangitas) taip pat turi panašumų su IgG4-SL. Wegenerio granulomatozei būdingas keleto organų pažeidimas, gali būti nustatoma padidėjusi IgG4 koncentracija ir padidėjęs IgG4 ir IgG santykis. Diferencijuoti padeda histopatologinis tyrimas (Wegenerio granulomatozei būdingas granulominis uždegimas, nekrozės, didžiąją dalį infiltrato sudaro gigantinės ląstelės ir neutrofilai) bei serologinis tyrimas (teigiami antineutrofiliniai citoplaziminiai antikūnai (ANCA)).
Sergant ūminėmis ir lėtinėmis infekcijomis (ypač plaučių) gali susiformuoti IgG4-SL primenantys infiltratai, kuriems būdingi panašūs histologiniai požymiai. Todėl visuomet svarbu atmesti galimas infekcijas, atlikus bakteriologinius tyrimus.
IgG4-SL reikia diferencijuoti ir su mažo laipsnio B limfomomis: dažniausiai ekstranodalinėmis marginalinės zonos limfomomis, kartais folikulinėmis ir angioimunoblastinėmis. Limfomos diagnozę pagrindžia teigiamas B ląstelių žymuo CD20+ arba lengvųjų imunoglobulinų grandžių restrikcija. IgG4-SL atveju limfoplazmocitiniame infiltrate vyrauja T limfocitai.
IgG4-SL metu susidarantis infiltratas, organų bei audinių hipertrofija, svorio kritimas, nuovargis, radiologinis vaizdas dažnai sukelia piktybinės ligos įtarimą. Be to, daugumoje intra- ir perinavikinių limfoplazmocitinių infiltratų randama IgG4 ląstelių. Nėra įrodymų, kad piktybinės ligos, kylančios iš tokių infiltratų, būtų etiologiškai susijusios su IgG4-SL. Tokie infiltratai – iššūkis patyrusiems patologams. Dažniausiai uždegiminėms reakcijoms apie gerybinius ir piktybinius navikus nebūdinga storiforminio tipo fibrozė ir obliteruojantis flebitas. Kartais histologiniu tyrimu tiksli diagnozė nepatvirtinama. Tuomet gali padėti atsako vertinimas paskyrus KS.
IgG4-SL gali persidengti su uždegiminiu miofibroblastiniu naviku, priklausančiu sarkomų grupei ir anksčiau vadintu uždegiminiu pseudonaviku. Abiem būklėms būdingas limfoplazmocitinis infiltratas ir verpstinės ląstelės (angl. spindle cell). Esant uždegiminiam miofibroblastiniam navikui, obliteruojantis flebitas yra ne toks ryškus, labai retai nustatoma padidėjusi IgG4 koncentracija ar padidėjęs IgG4 ir IgG santykis. Diferenciacijai svarbus imunohistocheminis tyrimas.

Gydymas
IgG4-SL gydymas pagrįstas klinikine praktika ir ekspertų nuomone. Kol kas nėra atliktų placebu kontroliuojamų tyrimų, pagrindžiančių geriausią gydymo metodą (1). Siūlomas gydymo algoritmas pateikiamas 5 pav. Literatūros ir egzistuojančių gairių duomenimis, šiuo metu dauguma klinikinių IgG4-SL apraiškų geriausiai reaguoja į indukcinį gydymą KS: 0,6 mg/kg/d. (apie 40 mg/d.) prednizolono 4 savaites, vėliau dozę mažinant po 5 mg kas savaitę (4, 20, 31, 32). Jei atsakas geras, yra 2 galimybės – mažinti prednizolono dozę iki nutraukimo arba mažinti dozę, kol pasiekiama 2,5–5 mg/d. palaikomoji dozė, ir pridėti imunomoduliatorių 8 savaitėms, tęsiant jo vartojimą 12–18 mėnesių, jei pasiekiama remisija (4, 11). Didesnės KS dozės skiriamos pacientams, kuriems nustatomos dauginės ligos komplikacijos (kasos, plaučių, inkstų ir retroperitoninio tarpo liga), o mažesnes siūloma skirti kardiovaskulinėmis ligomis sergantiems bei vyresnio amžiaus pacientams (33). Teigiamas atsakas į gydymą KS fiksuojamas 79–97 proc. pacientų, o atkrytis palaikomojo gydymo metu – 31–60 proc. (4). Ilgalaikis palaikomasis gydymas maža KS doze rekomenduojamas, jei yra didelė atkryčio rizika (12, 20).
Imunomoduliatorių skyrimas IgG4-SL sergantiems pacientams pagrįstas tik nekontroliuojamaisiais tyrimais. Remiantis sutarimu (2), KS yra pirmojo pasirinkimo vaistai, tačiau imunomoduliatoriai (azatioprinas, mikofenolato mofetilis) gali būti skiriami kaip steroidų vartojimą mažinantys (angl. steroid sparing) vaistai esant refrakterinei ar komplikuotai ligai (20). Yra duomenų, rodančių ir metotreksato, ciklosporino ir ciklofosfamido, biologinės terapijos efektyvumą, tačiau jų labai nedaug (3). Literatūros duomenimis, dažniausiai (85–90 proc. atvejų) skiriamas azatioprinas (11, 20, 34). Jo ir KS efektyvumas siekia 80 proc. Lyginamųjų tyrimų su skirtingais imunosupresiniais vaistais nėra atlikta. Monoterapija imunomoduliatoriais remisijos indukcijai nėra rekomenduojama, vaistai vartojami kartu su KS, siekiant sumažinti jų dozę, toksiškumą ir palaikyti remisiją. Imunomoduliatorių dozavimas toks pats, kaip ir gydant uždegimines žarnų ligas: 2–2,5 mg/kg/d. azatioprino ar 750 mg 2 k./d. mikofenolato mofetilio (4).
Tyrimų duomenimis, rituksimabas taip pat yra efektyvus vaistas IgG4-SL gydyti. Jis padeda išsekinti B limfocitus organizme ir slopina šios ligos patogenezinį mechanizmą. Skiriama monoterapija rituksimabu 1,0 g kas 15 dienų į veną. Pastebėta, kad skiriant šį preparatą greitai pagerėja bendra būklė ir sumažėja IgG4 koncentracija kraujyje, pasiekiama remisija ir ilgiau išvengiama atkryčio remisijos laikotarpiu (35). Rituksimabas nėra pirmojo pasirinkimo vaistas, tačiau, jei pacientas netoleruoja gydymo KS ar imunomoduliatoriais ir jei liga yra sunkiai pažeidusi daugiau nei vieną organą, rituksimabas gali būti skiriamas pirmosios eilės gydymui (3, 35, 36). Nepaisant gero efektyvumo, šio vaisto skyrimą riboja kaina ir nepageidaujami poveikiai.
Kai kuriais asimptominės su IgG4 susijusios limfadenopatijos atvejais galima laikytis stebėjimo ir laukimo strategijos: gydymo galima neskirti, liga persistuoja kelis dešimtmečius be simptomų (3). Negydoma simptomais pasireiškianti liga gali sukelti negrįžtamą fibrozę ir organų pažeidimą.
 

5 pav. IgG4-SL gydymo algoritmas (4)

 

Apibendrinimas
IgG4-SL yra vis dažniau atpažįstama lėtinį fibrozuojantį uždegimą sukelianti ligų grupė, galinti pažeisti beveik visus organus ir imituoti kitas ligas. Duomenys apie šią ligą pradėti sisteminti palyginti neseniai, todėl trūksta tikslių epidemiologinių duomenų bei įrodymais pagrįstų tarptautinių diagnostikos ir gydymo rekomendacijų. Auksiniu diagnostikos standartu šiuo metu laikomas histopatologinis tyrimas. IgG4 koncentracijos tyrimas yra svarbus pagalbinis diagnostikos metodas. Duomenų apie efektyviausią gydymo strategiją trūksta, tačiau šiuo metu pirmojo pasirinkimo vaistas yra prednizolonas. Nesant atsako į gydymą KS ar KS ir imonomoduliatoriaus deriniu, sprendžiama dėl rituksimabo skyrimo.

Leidinys "Internistas" Nr. 9 2019 m.

 

LITERATŪRA
1.    Iaccarino L, et al. IgG4-related diseases: State of the art on clinical practice guidelines. RMD Open. 2019;4:1–5.
2.    Deshpande V, et al. Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol. 2012;25(9):1181–92.
3.    Vasaitis L. IgG4-related disease: A relatively new concept for clinicians. Eur J Intern Med. 2016 Jan;27:1–9.
4.    Miyabe K, et al. Gastrointestinal and Extra-Intestinal Manifestations of IgG4–Related Disease. Gastroenterology. 2018;155(4):990-1003.e1.
5.    Hamano H, et al. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med. 2001 Mar 8;344(10):732–8.
6.    Pieringer H, Parzer I, Wöhrer A, Reis P, Oppl B, Zwerina J. IgG4- related disease: An orphan disease with many faces. Orphanet J Rare Dis. 2014;9(1):1–14.
7.    Stone JH, Zen Y, Deshpande V. Mechanisms of disease: IgG4-related disease. Vol. 366, New England Journal of Medicine. Massachussetts Medical Society; 2012. p. 539–51.
8.    Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y, Eishi Y, Koike M, Tsuruta K, et al. A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease. J Gastroenterol. 2003;38(10):982–4.
9.    Stone JH, et al. Recommendations for the nomenclature of IgG4-related disease and its individual organ system manifestations. Arthritis Rheum. 2012 Oct;64(10):3061–7.
10.    Umehara H, et al. Comprehensive diagnostic criteria for IgG4- related disease ( IgG4-RD ), 2011 Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease. Mod Rheumatol. 2012;22(August 2015):21–30.
11.    Brito-Zerón P, Bosch X, Ramos-Casals M, Stone JH. IgG4-related disease: Advances in the diagnosis and treatment. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2016;30(2):261–78.
12.    Kamisawa T, Zen Y, Pillai S, Stone JH. IgG4-related disease. Lancet. 2014;6736(9976):1–12.
13.    Uchida K, Masamune A, Shimosegawa T, Okazaki K. Prevalence of IgG4-related disease in Japan based on nationwide survey in 2009. Int J Rheumatol. 2012;2012.
14.    Brito-Zerón P, Ramos-Casals M, Bosch X, Stone JH. The clinical spectrum of IgG4-related disease. Autoimmun Rev. 2014;13(12):1203–10.
15.    Wang L, et al. Sex disparities in clinical characteristics and prognosis of immunoglobulin G4-related disease: a prospective study of 403 patients. Rheumatology (Oxford). 2019 May 1;58(5):820–30.
16.    Wallace ZS, et al. IgG4-Related Disease: Clinical and Laboratory Features in One Hundred Twenty-Five Patients. Arthritis Rheumatol. 2015 Sep;67(9):2466–75.
17.    Mattoo H, et al. Clonal expansion of CD4+ cytotoxic T lymphocytes in patients with IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol. 2016 Sep 1;138(3):825–38.
18.    Kamisawa T, Anjiki H, Egawa N, Kubota N. Allergic manifestations in autoimmune pancreatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009 Oct;21(10):1136–9.
19.    Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA, Naden R, Choi HK, Stone JH. Clinical phenotypes of IgG4-related disease: An analysis of two international cross-sectional cohorts. Annals of the Rheumatic Diseases. 2018 Mar 1;
20.    Brito-Zerón P, Kostov B, Bosch X, Acar-Denizli N, Ramos-Casals M, Stone JH. Therapeutic approach to IgG4-related disease: A systematic review. Medicine (Baltimore). 2016;95(26).
21.    Wallace ZS, et al. IgG4-related systemic disease as a cause of “idiopathic” orbital inflamation, including orbital myositis, and trigeminal nerve involvement. Vol. 57, Survey of Ophthalmology. 2012. p. 26–33.
22.    Chapman MH, et al. British Society of Gastroenterology and UK-PSC guidelines for the diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis. Gut. 2019;68(8):1356–78.
23.    Wallace ZS, Deshpande V, Stone JH. Ophthalmic manifestations of IgG4-related disease: Single-center experience and literature review. Semin Arthritis Rheum. 2014;43(6):806–17.
24.    Geyer JT, Deshpande V. IgG4-associated sialadenitis. Curr Opin Rheumatol. 2011 Jan;23(1):95–101.
25.    Yamamoto M, Takahashi H, Shinomura Y. Mechanisms and assessment of IgG4-related disease: Lessons for the rheumatologist. Vol. 10, Nature Reviews Rheumatology. 2014. p. 148–59.
26.    Deshpande V. The pathology of IgG4-related disease: Critical issues and challenges. Semin Diagn Pathol. 2012;29(4):191–6.
27.    Sato Y, Notohara K, Kojima M, Takata K, Masaki Y, Yoshino T. IgG4-related disease: Historical overview and pathology of hematological disorders: Review Article. Vol. 60, Pathology International. 2010. p. 247–58.
28.    Nizar AH, Toubi E. IgG4-related disease: case report and literature review. Autoimmun Highlights. 2015;6(1–2):7–15.
29.    Nakazawa T, Ohara H, Sano H, Ando T, Joh T. Schematic Classification of Sclerosing Cholangitis With Autoimmune Pancreatitis by Cholangiography. Pancreas. 2006 Mar;32(2):229.
30.    Masaki Y, et al. Proposal for a new clinical entity, IgG 4 -positive multiorgan lymphoproliferative syndrome: Analysis of 64 cases of IgG 4 -related disorders. Ann Rheum Dis. 2009 Aug;68(8):1310–5.
31.    Khosroshahi A, et al. International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related disease. Arthritis Rheumatol. 2015 Jul 1;67(7):1688–99.
32.    Okazaki K, et al. International consensus for the treatment of autoimmune pancreatitis. Pancreatology. 2017 Jan 1;17(1):1–6.
33.    Fernández-Codina A, et al. Recent advances in the concept and diagnosis of autoimmune pancreatitis and IgG4-related disease. J Gastroenterol. 2014;13(1):1–9.
34.    Hart PA, Zen Y, Chari ST. Recent Advances in Autoimmune Pancreatitis. Vol. 149, Gastroenterology. W.B. Saunders; 2015. p. 39–51.
35.    Khosroshahi A, Carruthers MN, Deshpande V, Unizony S, Bloch DB, Stone JH. Rituximab for the treatment of IgG4-related disease: Lessons from 10 consecutive patients. Medicine (Baltimore). 2012;91(1):57–66.
36.    Khosroshahi A, Bloch DB, Deshpande V, Stone JH. Rituximab therapy leads to rapid decline of serum IgG4 levels and prompt clinical improvement in IgG4-related systemic disease. Arthritis Rheum. 2010 Jun;62(6):1755–62.


Rašyti komentarą

Captcha