Skausmo sindromai, išsivystantys sergant onkologinėmis ligomis

Aušra Pumputytė

Įvadas
Skausmas yra sudėtingas fiziologinis mechanizmas, turintis didžiulę įtaką visoms gyvenimo sritims – kasdienei veiklai, psichologinei ir emocinei būsenai, fizinei sveikatai. Skausmas yra vienas pagrindinių simptomų sergant onkologine liga – net 38 proc. pacientų jaučia vidutinį arba stiprų skausmą (1). Onkologinis skausmas turi labai daug išraiškų, kuris varijuoja nuo silpno iki labai stipraus, gali pasireikšti tiek gydant, tiek sergant terminaline liga, tiek likti po sėkmingo onkologinės ligos gydymo (1).
Neretai skausmo pobūdis ir kartu pasireiškiantys simptomai, susiję su onkologine liga, gali padėti nustatyti specifinį onkologinio proceso sukeltą skausmo sindromą (2). Nustatyti skausmo sindromą yra svarbu, nes gali tai padėti išsiaiškinti skausmo etiologiją, palengvinti ligos diagnostinį procesą, nusakyti skausmo ar net pačios ligos prognozę.
Onkologinių ligų sukelti skausmo sindromai yra skirstomi į ūminus ir lėtinius (3). Ūminiai skausmo sindromai dažniausiai yra susiję su naviko pokyčiais (pvz., nekroze, kraujavimu, kaulų lūžiais, organų spindžio obstrukcija), gydymu ir intervencine diagnostika (4), o lėtinis skausmas yra tiesiogiai susijęs su neoplastiniu procesu ar antineoplastine terapija (2).

Ūminiai skausmo sindromai
Dažniausi ūminiai skausmo sindromai yra jatrogeniniai arba tiesiogiai susiję su onkologine liga. Pastarieji reikalauja skubių medicininių intervencijų ir gydymo (4). Pagrindiniai tokie sindromai yra kraujavimas, patologiniai lūžiai ir organų spindžio obstrukcija.

Kraujavimas
Kraujavimas pasireiškia vidutiniškai 6–10 proc. pacientų, sergančių išplitusiu vėžiu (5). Šią onkologinės ligos komplikaciją gali lemti daugelis priežasčių, tokių kaip lokalių kraujagyslių pažeidimas, trombocitų funkcijos ir kiekio pokyčiai ar sisteminiai procesai (pvz., diseminuota intravaskulinė koaguliacija). Gali pasireikšti tiek staigus epizodinis gyvybei pavojingas kraujavimas, tiek slaptasis nedidelis kraujavimas (5). Kraujavimas iš naviko yra gyvybei pavojinga komplikacija, dažnai kartu pasireiškia skausmas, kuris gali padėti diagnozuoti šią patologiją. Pavyzdžiui, kraujavimas sergant hepatoceliuline karcinoma gali pasireikšti net 26 proc. atvejų, kai kartu vargina stiprus dešiniojo viršutinio pilvo kvadranto skausmas (6). Visais kraujavimo atvejais svarbu nustatyti kraujavimo ir skausmo priežastį, skirti tinkamą gydymą – tiek lokalų (hemostatinės medžiagos ir tvarsčiai, radioterapija, endoskopinis ligavimas ir koaguliacija, transkutaninė arterinė embolizacija), tiek sisteminį (vitaminas K, vazopresinas, anifibrinolitinė terapija, kraujo komponentai) (5). Kai kuriais atvejais gali prireikti operacinio gydymo.

Patologiniai lūžiai
Patologinis kaulo lūžis atsiranda patologinio proceso pažeistame kaule, kai nėra traumos (7). Kaulas gali lūžti tiek dėl pirminio naviko, tiek dėl metastazių. Dažniausiai į kaulus metastazuoja krūties, plaučių, inkstų, prostatos ir skydliaukės navikai, kurie sudaro net 80 proc. visų kaulų metastazių (8). Metastazės dažniausiai yra daugiažidininės, pasireiškia ašiniame skelete, proksimalinėje šlaunikaulio ir žastikaulio dalyse (8). Pacientai, sergantys metastazine kaulų liga, dažniausiai skundžiasi intensyviu skausmu, kylančiu naktį ir nepalengvėjančiu nuo narkotinių ir nenarkotinių analgetikų, neurologine simptomatika (pvz., radikulopatijomis) (8). Ilgųjų kaulų lūžiai dažniausiai gydomi operaciniu būdu, o slanksteliniai lūžiai gali būti gydomi tiek konservatyviai, tiek operaciniu būdu, ypač jei reikia atlikti stuburo kanalo dekompresiją ir mechaninę stabilizaciją (9). Visiems pacientams po operacijos reikia svarstyti apie radioterapiją (9).

Organų spindžio obstrukcija ar perforacija
Šios komplikacijos pasireiškia stipriu skausmu, ūmaus pilvo klinika. Dažniausiai skausmas pradžioje būna lokalus, visceralinis ir tampa difuziniu, labai intensyviu, gali vystytis peritonitas (10). Skausmą sumažinti gali chirurginis gydymas – stentavimas, dekompresija, operacinis gydymas (10).

Antinavikinio gydymo sukelti ūminiai skausmo sindromai

Burnos mukozitas
Tai eriteminis ir opinis burnos gleivinės pažeidimas, išsivystantis ligoniams, gydomiems chemoterapija arba radioterapija (11). Gydymas chemoterapija gali sukelti viso gastrointestinio trakto mukozitą, tačiau dažniausiai mukozitas pasireiškia burnoje. Jo dažnis svyruoja nuo 51 proc. iki 100 proc. (pacientams, gydomiems dėl galvos ir kaklo navikinių ligų) (11). Burnos mukozitas pasireiškia stipriu skausmu, ryškiai sutrikdo mitybos funkciją, skatina antrinių infekcijų išsivystymą (12). Gydant burnos mukozitą, svarbu atkreipti dėmesį į skausmo kontrolę, adekvačios mitybos užtikrinimą, burnos dekontaminaciją ir burnos išsausėjimo profilaktiką, kraujavimo gydymą (11).

Chemoterapijos sukelta neuropatija
Tai dažnas nepageidaujamas chemoterapijos reiškinys, priklausantis nuo dozės, progresuojantis gydant ir išliekantis net po gydymo (13). Chemoterapijos sukelta neuropatija pasireiškia 68 proc. atvejų per pirmąjį gydymo mėnesį ir išlieka 30 proc. pacientų po 6 mėnesių gydymo (13). Neuropatija pasireiškia sensoriniais simptomais – deginančiu skausmu, dilgčiojimu, padidėjusiu jautrumu šalčiui ar lietimui, propriorecepcinių jutimų sumažėjimu (14). Šią komplikaciją gali sukelti daugelis chemoterapijai naudojamų vaistų – platina, taksanai, talidomidas, bortezomibas, vinka alkaloidai (13).

Radiacijos sukelta pleksopatija
Peties rezginio pleksopatija gali išsivystyti taikant radioterapiją tarpuplaučio, krūties, plaučių ar limfmazgių neoplazmoms. Ji pasireiškia parestezijomis, tirpimu, hiperestezija ar skausmu kakle, petyje ar lateralinėje žasto pusėje, vėliau vargina  silpnumas, išsivysto amiotrofija peties abduktorių ir žasto fleksorių raumenų grupėse (15). Naujosios radioterapijos metodikos galėtų padėti išvengti pleksopatijų (16).

Radiacijos sukeltas enteritas ir proktitas
Enteritas gali pasireikšti skausmu, ūmine ar poūme plonosios žarnos obstrukcija, pykinimu, anoreksija, svorio kritimu, meteorizmu, diarėja, steatorėja ir malabsorbcija. Šiuos simptomus gali sukelti tiek plonosios žarnos pažeidimas, tiek dėl antriniai sutrikimai (pvz., tulžies druskų malabsorbcija, bakterijų peraugimo sindromas, laktozės netoleravimas) (17). Ūminis enteritas dažniausiai praeina po 3 mėnesių, būtinas palaikomasis gydymas. Lėtinis enteritas gali pasireikšti nuo 18 mėnesių iki 2 metų po radiacijos ir turi didžiulę įtaką pacientų gyvenimo kokybei (17). Radiacinį proktitą sukelia dubens srityje esantiems navikiniams procesams gydyti taikoma radioterapija. Ūminis proktitas išsivysto iš karto ar po 3 mėnesių po radioterapijos pradžios ir pasireiškia diarėja, pykinimu, tenezmais, gleivių išsiskyrimu ir nedideliu kraujavimu, o lėtinis proktitas išsivysto 2–20 proc. pacientų vidutiniškai po 8–12 mėnesių po radioterapijos pabaigos (18). Lėtinis proktitas gali pasireikšti ūminio proktito simptomais kartu su stipriu kraujavimu, striktūromis, perforacijomis, fistulėmis ir žarnų nepraeinamumu (18).

Lėtiniai skausmo sindromai
Lėtinį nociceptinį ar neuropatinį skausmą jaučia 15–75 proc. pacientų, sergančių onkologine liga (19). Skausmas gali būti tiesiogiai susijęs su naviku arba su onkologinės ligos gydymu.

Naviko sukelti lėtiniai skausmo sindromai
Su naviku susijęs skausmas gali būti tiek somatinis, kai pažeidžiami kaulai, sąnariai, raumenys ir minkštieji audiniai, tiek visceralinis, kylantis dėl organų spindžio užakimo, perforacijos ar skausmingų visceralinių struktūrų pažeidimo, tokių kaip visceralinė pleura, kepenų kapsulė ar pilvaplėvė (2). Pacientus gali varginti lėtinis neuropatinis skausmas, leptomeninginių metastazių sukeltas skausmas, radikulopatijos, pleksopatijos ir paraneoplastiniai sindromai.

Lėtinis somatinis skausmas
Kaulų metastazės ir pirminiai kaulų navikai yra dažniausios lėtinio skausmo priežastys. Nežinomi tikslūs veiksniai, lemiantys daugiažidininio kaulų skausmo dėl metastazių išsivystymą. Manoma, kad tai gali lemti naviko sukeltas tiesioginis nociceptinių receptorių aktyvinimas, mechaninės deformacijos dėl mažų lūžių, vietinis augimo faktorių ir cheminių mediatorių išskyrimas (20, 21). Kitos priežastys, galinčios sukelti daugiažidininį kaulų skausmą, yra piktybinės kraujo ligos, sukeliančios skausmą dėl kaulų čiulpų ekspansijos (22), ir reta paraneoplastinio sindromo forma, pasireiškianti inkstų kilmės fosfatų praradimu, vadinama onkogeninė osteomaliacija (23). Svarbu paminėti, kad dažniausios kaulų metastazių vietos yra slanksteliai. Prisidėjus dar ir nugaros skausmui, reikia įtarti dažną onkologinę komplikaciją – neoplastinę epidurinę nugaros smegenų stenozę (24). Ši komplikacija gali sukelti neurologinių funkcijų negrįžtamą praradimą ir dažniausiai prasideda nugaros ar kaklo skausmu, po kurio seka neurologiniai simptomai (24).
Kita lėtinio somatinio skausmo priežastis yra raumenų pažeidimas dėl sarkomų, metastazių raumenyse ar raumenų spazmų, išsivystančių dėl radikulopatijų, pleksopatijų ar elektrolitų disbalanso, kylančio dėl paraneoplastinių sindromų (25).

Lėtinis visceralinis skausmas
Visceraliniai skausmo sindromai dažni tarp ligonių, sergančių gastrointestinėmis ar ginekologinėmis piktybinėmis ligomis. Skausmas kepenų srityje pasireiškia sergant pirminiais kepenų navikais ar kepenų metastazėmis dėl kepenų kapsulės tempimo. Jis dažniausiai yra bukas, jaučiamas dešinėje pusėje po šonkaulių lanku, gali plisti į ipsilateralinį petį, jei piktybinis procesas yra pažeidęs viršutinę kapsulės dalį (26). Skausmas epigastriumo srityje kyla dėl vidurio linijos retroperitoninio sindromo, kurį gali sukelti kasos navikai, retroperitoninės sarkomos, pilvinio rezginio invazija (27). Difuzinį pilvo skausmą sukelia lėtinis žarnų nepraeinamumas dėl kiaušidžių ir kolorektalinio vėžio (28). Kita lėtinio visceralinio skausmo priežastis yra peritoninė karcinomatozė. Ši komplikacija pasireiškia nespecifiniais simptomais – abdominaliniu diskomfortu, pykinimu, svorio kritimu, kacheksija ir nuovargiu, vėliau išsivysto žarnų nepraeinamumo požymiai ir didėjantis ascitas (29). Visceralinį skausmą gali sukelti antinksčių skausmo sindromas. Jis išsivysto dėl metastazių antinksčiuose, sergant nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, pasireiškia vienpusiu šono skausmu, plintančiu į ipsilateralinį viršutinį ir apatinį pilvo kvadrantą (30). Stiprus ūminis skausmas gali kilti dėl kraujavimo iš antinksčių (31). Svarbi visceralinio skausmo priežastis yra šlapimtakių obstrukcija, kurią dažniausiai sukelia gastrointestiniai, genitourinariniai ir ginekologiniai navikai (32). Obstrukcija gali būti ir ūminė, ir lėtinė, kuriai būdingas intermituojantis šono skausmas, plintantis į ingvinalinį regioną (32).

Paraneoplastiniai sindromai
Paraneoplastiniai sindromai kyla dėl naviko išskiriamų hormonų, peptidų ir citokinų ir dažniausiai paveikia endokrininę, neurologinę, hematologinę, reumatologinę ir odos sistemas (33). Šių sindromų klinika gali būti įvairi, dažnai jiems būdingas ir lėtinis skausmas. Geriausiai skausmingus paraneoplastinius sindromus apibūdina poūmė sensorinė neuronopatija ir hipertrofinė osteoartropatija. Poūmė sensorinė neuronopatija anksti pasireiškia ataksija, giliųjų sausgyslinių refleksų praradimu, hipoestezija, skausmingomis parestezijomis viršutinėse galūnėse ir perioralinėje srityje (34). Šis paraneoplastinis sindromas dažniausiai pasireiškia sergant smulkialąsteline plaučių karcinoma, krūties, ginekologiniais navikais ir limfomomis (35). Simptomai dažniausiai pasireiškia praėjus savaitėms ar mėnesiams po diagnozės nustatymo ir nulemia paciento negalią. Imunomoduliuojamasis gydymas gliukokortikosteroidais, plazmaferezėmis ir intraveniniu imuglobulinu dažniausiai nesėkmingas ir tik pirminės onkologinės ligos gydymas gali sustabdyti poūmės sensorinės neuronopatijos vystymąsi (35). Kitas paraneoplastinis sindromas, sukeliantis skausmą, yra hipertrofinė osteoartropatija. Ji pasireiškia nenormalia odos ir periaurikulinių audinių proliferacija galūnėse ir turi 3 pagrindinius klinikinius simptomus: sustorėję pirštų galai, ilgųjų kaulų periostozė ir sinovinio skysčio išsiliejimas (36). Dažniausi navikai, sukeliantys šią komplikaciją, yra plaučių (pvz., bronchogeninė karcinoma ir metastazės), pleuros ir tarpuplaučio (pvz., mezotelioma, timoma, Hodgkino limfoma), gastrointestininiai, kardiovaskuliniai (pvz., prieširdžių miksoma) ir kt. (36). Pacientai skundžiasi deginančiu kaulu skausmu, jaučiamu pirštuose, iki išsivystant jų sustorėjimui.

Antinavikinio gydymo sukeliami lėtiniai skausmo sindromai
Skausmas dažniausiai pasireiškia dėl chemoterapijos sukeliamos neuropatijos, kaulinių komplikacijų vartojant gliukokortikoidus, po chirurginio gydymo išsivystančių skausmo sindromų, galūnių amputacijų ir dėl radioterapijos taikymo.

Chemoterapijos sukeltas skausmas
Chemoterapija dažnai sukelia neuropatijas, kurios klasifikuojamos į ūmines ir praeinančias su laiku. Daliai pacientų neuropatijų sukeltas skausmas išlieka net po gydymo. Lėtiniai pažeidimai pasireiškia sensorinėse, motorinėse ir autonominėse funkcijose, pacientai skundžiasi parestezijomis, disestezijomis, skausmingomis hiperalgezijomis ir alodinijomis (37). Visi šie simptomai sukelia skausmą, gali išlikti net po sėkmingo onkologinės ligos gydymo ir daro reikšmingą įtaką pacientų gyvenimo kokybei.

Gliukokortikoidų sukeltos komplikacijos
Navikinės ligoms gydyti dažnai naudojami gliukokortikosteroidai gali sukelti daug skausmingų ir negalią sukeliančių komplikacijų. Viena sunkiausių jų, pasireiškianti nuo 9 proc. iki 40 proc. pacientų, yra šlaunikaulio galvos avaskulinė nekrozė, sukelianti stiprų skausmą ir artropatiją (38). Gliukokortikoidai yra dažniausia antrinės osteoporozės priežastis, dėl kurios gali išsivystyti spontaniniai slankstelių lūžiai, išsivystyti lėtinis kaklo ar nugaros skausmas (38).

Skausmas po chirurginių intervencijų
Lėtinis skausmas po operacijų yra neuropatinis ir dažniausiai išsivysto pažeidus nervus atliekant chirurginį gydymą. Skausmo sindromas po mastektomijos pasireiškia 25–60 proc. atvejų dėl aksialinių nervų ir krūtinės ląstos periferinių nervų pažeidimo šalinant aksialinius limfmazgius (39). Šio sindromo gydymas yra sudėtingas, bet, remiantis naujausių duomenų rezultatais, reikšmingai skausmą sumažinti gali antidepresantai, tokie kaip amitriptilinas ir venlafaksinas, vietiniai kapsaicino tepalai ir autologinis riebalų persodinimas (39). Kita lėtinio skausmo priežastis yra potorakotominis skausmo sindromas. Jis pasireiškia 50 proc. atvejų po torakotomijos ir išlieka net 30 proc. pacientų praėjus 4–5 metams po operacijos (40). Nors tiksli šio skausmo priežastis nėra žinoma, manoma, kad skausmą sukelia tarpšonkaulinių nervų pažeidimas atliekant operaciją ir dėl to išsivystęs neuropatinis ir miofascialinis skausmas (40). Manoma, kad tinkama ikioperacinė analgezija gali turėti įtaką šio sindromo išsivystymo rizikai sumažinti. Lėtinis dubens skausmas kyla po dubens operacijų, išsivysčius pooperaciniam dubens skausmo sindromui. Skausmą sukelia tarpvietės skliauto raumenų spazmas, pudendinių nervų neuralgija ir prisidėjusi antrinė infekcija (41).

Fantominis skausmas po amputacijos
Amputavus galūnę, gali išsivystyti tiek bigės, tiek fantominis lėtinis skausmas. Fantominis amputuotos galūnės skausmas gali pasireikšti 42–78 proc. pacientų (42). Bigės skausmas dažniausiai išsivysto dėl neuromos susiformavimo amputacijos vietoje, tačiau kiti veiksniai, tokie kaip prastai pritaikytas protezas, pakartotinis navikas, infekcija ar išemija, taip pat yra svarbūs (43). Fantominis skausmas aiškinamas daugeliu teorijų, pradedant pokyčiais nugaros smegenyse ir galvos smegenų žievėje (žievės somatosensorinė reorganizacia) ir baigiant veidrodiniais neuronais (42). Šis skausmas laikomas neuropatiniu, todėl gydymui naudojami įvairūs neuropatinį skausmą mažinantys vaistai, atliekamos chirurginės intervencijos, taikomos veidrodinių neuronų, ultragarso ir kognityvinė elgesio terapijos, kt. (42). Nepaisant to, kad geriau suvokiamas fantominis skausmas ir yra daug įvairių gydymo metodų, šio sindromo gydymas išlieka sudėtingas.

Radioterapijos sukelti lėtiniai skausmo sindromai
Radioterapija yra plačiai taikoma gydant onkologines ligas, tačiau ji gali sukelti tiek ūminį, tiek lėtinį skausmo sindromą. Dažniausiai lėtinis skausmas kyla dėl radioterapijos sukeltų pleksopatijų, mielopatijų, gastrointestinio trakto pažeidimų, limfedemos ir osteonekrozės. Dažniausiai radiacijos sukeltos pleksopatijos pažeidžia kaklinį, petinį ar lumbosakralinį rezginį praėjus mėnesiams ar net metams po radioterapijos (44). Nors skausmas yra dažnas, jis nebūna stiprus. Radiacijos sukelta mielopatija yra reta, bet sunki komplikacija, kai pažeidžiama baltoji medžiaga nugaros smegenyse (45). Klinikinis pasireiškimas įvairus – dažniausiai lėtai progresuojanti ascendentinė sensomotorinė plegija, ūminė paraplegija ar tetraplegija, žarnų ir šlapimo pūslės sfinkterių pažeidimas (45). Virškinimo trakto pažeidimai gali pasireikšti radiacijos sukeltu enteritu ar proktitu, žarnų nepraeinamumu, fistulių, striktūrų susiformavimu. Limfedema dažniausiai išsivysto dėl radiacijos krūties, peties ar dubens srityse. Pacientai skundžiasi skausmu, spaudimu, sutrikusia motorine funkcija, turi padidėjusią riziką susirgti antrinė bakterine ar grybeline infekcija (46). Skausmo patofiziologinis mechanizmas yra muskuloskeletinis, tačiau kai kuriems ligoniams dėl rezginių pažeidimo ar nervų suspaudimo sindromo gali išsivystyti neuropatinis skausmas (47). Dėl radioterapijos gydant galvos ir kaklo navikus gali išsivystyti apatinio žandikaulio osteonekrozė, kuri kyla dėl sutrikusios intrakaulinės kraujotakos ir dėl susilpnėjus imuninei funkcijai prisidedančios antrinės potrauminės ar odontogeninės infekcijos (48).

Apibendrinimas
Sergant onkologine liga pasireiškiantis skausmas yra dažnas reiškinys, turintis didžiulę įtaką pacientų gyvenimo kokybei. Neretai skausmo sindromai gali išlikti net po sėkmingo ligos gydymo. Dauguma pasireiškiančių komplikacijų, be skausmo sindromo, sukelia ir kitų simptomų, kurie gali sukelti negalią ir yra sunkiai gydomi. Skausmas gali būti ūminis dėl jatrogeninių priežasčių ar tiesiogiai dėl naviko sukeliamų reiškinių, tokių kaip kraujavimas, patologiniai kaulų lūžiai ar organų spindžių užakimas. Lėtinis skausmas išsivysto tiesiogiai dėl onkologinės ligos arba gali būti sukeltas gydymo. Kiekvienu atveju būtina atidžiai įvertinti skausmo pobūdį, nes jis dažnai kyla prieš išsivystant kitoms komplikacijoms. Nepaisant spartaus naujų gydymo technologijų tobulėjimo, onkologinio skausmo gydymo klausimas vis dar išlieka labai aktualus.

Leidinys "Internistas" Nr. 4- 5  2018 m.

Literatūra:

1.  Van den Beuken-van Everdingen M, et al. Update on Prevalence of Pain in Patients With Cancer: Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Pain and Symptom Manage, t. 51, nr. 6, pp. 1070-1090, June 2016.
2.  Foley K. Acute and chronic cancer pain syndromes: Oxford Textbook of Palliative Medicine, 3rd mont., New York: Oxford University Press, 2004.
3.  Caraceni A, Weinstein S. Classification of cancer pain syndromes. Oncology (Williston Park), t. 15, nr. 12, pp. 1627-40, December 2001.
4.  E. Pichard, „Emergency management of acute pain in oncology,“ La Revue du praticien, t. 53, nr. 19, pp. 2138-46, 2003.
5.  Pereira J, Phan T. Management of Bleeding in Patients with Advanced Cancer. The Oncologist, t. 9, nr. 5, pp. 561-570, 2004.
6.  Recordare A, et al. Management of spontaneous bleeding due to hepatocellular carcinoma. Minerva chirurgica, t. 57, nr. 3, pp. 347-56, 2002.
7.  Adler C. Pathologic bone fractures: definition and classification. Lagenbecks Archiv fur Chirurgie. Supplement II, Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft fur Chirurgie, pp. 479-86, 1989.
8.  Mukhopadhyay S, et al. Approach to Pathological Fracture - Physician's Perspective. Austin Internal Medicine, t. 1, nr. 3, 2016.
9.  Bryson D, et al. The investigation and management of suspected malignant pathological fractures: A review for the general orthopaedic surgeon. Injury, t. 46, nr. 10, pp. 1891-9, 2015.
10. Butler KL, Harisinghani M. Acute Care Surgery: Imaging Essentials for Rapid Diagnosis, McGraw-Hill Education, 2015.
11. R. V. Lalla, S. T. Sonis ir D. E. Peterson, „Management of Oral Mucositis in Patients with Cancer,“ Dental Clinic of North America, t. 52, nr. 1, pp. 61-68, 2008.
12. R. Lalla ir D. Peterson, „Oral mucositis,“ Dental Clinic of North America, t. 49, nr. 1, pp. 167-184, 2005.
13. J. Addington ir M. Freimer, „Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: and update on the current understanding,“ F100Research, 2016.
14. J. Fehrenbacher, „Chemotherapy-induced peripheral neuropathy,“ Progress in molecular biology and translational science, t. 131, pp. 471-508, 2015.
15. Z. Cai, Y. Li, Z. Hu, R. Fu, X. Rong, R. Wu, J. Cheng, X. Huang, J. Luo ir Y. Tang, „Radiation-induced brachial plexopathy in patients with nasopharyngeal carcinoma: a retrospective study,“ Oncotarget, t. 7, nr. 14, pp. 18887-18895, 5 April 2016.
16. A. Amini, J. Yang, R. Williamson, M. McBurney, J. J. Erasmus , P. Allen, M. Karhade, R. Komaki , Z. Liao, D. Gomez, J. Cox, L. Dong ir J. Welsh, „Dose constrains to prevent radiation-induced brachial plexopathy in patients treated for lung cancer,“ International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, t. 82, nr. 3, pp. 391-8, 1 March 2012.
17. R. Stacey ir J. T. Green, „Radiation-induced small bowel disease: latest developments and clinical guidance,“ Therapeutic Advances in Chronic Disease, t. 5, nr. 1, pp. 15-29, Januray 2014.
18. N. L. Do, D. Nagle ir V. Y. Poylin, „Radiation Proctitis: Current Strategies in Management,“ Gastroenterology Research and Practice, 2011.
19. R. K. Portenoy, „Treatment of cancer pain,“ Lancet, t. 377, pp. 2236-47, 2011.
20. S. Mercadante, „Malignant bone pain: pathophysiology and treatment,“ Pain, t. 69, nr. 1, 1997.
21. M. Schweizerhof, S. Stosser ir M. Kurejova, „Hematopoetic colony-stimulating factors mediate tumor-nerve interactions and bone cancer pain,“ Nat Med, t. 15, p. 802, 2009.
22. R. Beckers, A. Uyttebroeck ir P. Demaerel, „Acute lymphoblastic leukaemia presenting with low back pain,“ European Journal of Paediatric Neurology, t. 6, p. 285, 2002.
23. S. Jan de Beur, „Tumor-induced osteomalacia,“ JAMA, t. 294, p. 1260, 2005.
24. S. Spinazze, A. Caraceni ir D. Schrijvers, „Epidural spinal cord compression,“ Critical Reviews in Oncology/Hematology, t. 56, nr. 3, pp. 397-406, 2005.
25. T. Siegal, „Muscle cramps in the cancer patient: causes and treatment,“ Journal of Pain and Symptom Management, t. 6, p. 84, 1991.
26. D. Coombs, „Pain due to liver capsular distention,“ įtraukta Common problems in pain management. Common problems in anesthesia, Chicago, Ferrer-Brechner T (Ed), Year Book Medical Publishers, 1990, p. 247.
27. A. Grahm ir A. Andren-Sandberg, „Prospective evaluation of pain in exocrine pancreatic cancer,“ Digestion, t. 122, nr. 53, 1997.
28. C. Ripamonti ir S. Mercadante , „Pathophysiology and management of malignant bowel obstruction,“ įtraukta Oxford Textbook of Palliative Medicine, 3rd mont., D. Doyle, G. Hanks, N. McDonald ir N. Cherny, Mont., New York, Oxford University Press, 2005, p. 496.
29. Y. L. Klaver, V. E. lemmens, S. W. Nienhuijs, M. D. Luyer ir I. H. de Hingh, „Peritoneal carcinomatosis of colorectal origin: Incidence, prognosis and treatment options,“ World Journal of Gastroenterology, t. 18, nr. 39, pp. 5489-5494, 2012.
30. M. Berger, M. Cooley ir J. Abrahm, „A pain syndrome associated with large adrenal metastases in patients with lung cancer,“ Journal of Pain and Symptom Management, t. 10, nr. 161, 1995.
31. C. Karanikiotis, A. Tentes, S. Markakidis ir K. Vafiadis, „Large bilateral adrenal metastases in non-small cell lung cancer,“ World Journal of Surgery and Oncology, t. 2, nr. 37, 2004.
32. P. Russo, „Urologic emergencies in the cancer patient.,“ Seminars in Oncology, t. 27, nr. 3, pp. 284-98, 2000.
33. L. C. Pelosof ir D. E. Gerber, „Paraneoplastic Syndromes: An Approach to Diagnosis and Treatment,“ Mayo Clinic Proceedings, t. 85, nr. 9, pp. 838-854, 2010.
34. P. Zuberbuhler, P. Young, L. Leon Cejas, B. Finn, J. Bruetman, C. Calandra , E. Fulgenzi, M. Perez Akly, A. Rodriguez, A. Pardal ir R. Reisin, „(Sensory neuronopathy. Its recognition and early treatment).,“ Medicina (Buenos Aires), t. 75, nr. 5, pp. 297-302, 2015.
35. A. Cowley ir S. Pascoe, „Paraneoplastic subacute sensory neoronopathy in association with adenocarcinoma of the prostate,“ BMJ Case Reports, 2011.
36. F. Yap, M. Skalski, D. Patel, A. Schein, E. White, A. Tomasian, S. Masih ir G. J. Matcuk , „Hypertrophic Osteoarthropathy: Clinical and Imaging Features,“ Radiographics: a review publication of the Radiological Society of North America, Inc., t. 37, nr. 1, pp. 157-195, 2017.
37. H. Starobova ir I. Vetter, „Pathophysiology of Chemotherapy-Induced Perpipheral Neuropathy,“ Frontiers in Molecular Neuroscience, t. 10, nr. 174, 2017.
38. R. S. Weinstein, „Glucocorticoid-Induced Osteoporosis and Osteonecrosis,“ Endocrinology Metabolism Clinics of North America, t. 41, nr. 3, pp. 259-611, 2012.
39. I. Larsson, J. Ahm Sorensen ir C. Bille, „The Post-mastectomy Pain Syndrome - A Systematic Review of the Treatment Modalities.,“ The breast journal, t. 23, nr. 3, pp. 338-343, May 2017.
40. M. Karmakar ir A. Ho, „Postthoracotomy pain syndrome.,“ Thoracic Surgery Clinics, t. 14, nr. 3, pp. 345-52, 2004.
41. A. Gyang, J. Feranec, R. Patel ir G. Lamvu, „Managing chronic pelvic pain following reconstructive pelvic surgery with transvaginal mesh,“ International urogynecology journal, t. 25, nr. 3, pp. 313-8, 2014.
42. B. Subedi ir G. T. Grossberg, „Phantom Limb Pain: Mechanisms and Treatment Approaches,“ Pain Research and Treatment, 2011.
43. S. Weinstein, „Phantom pain,“ Oncology (Williston Park), t. 8, nr. 65, 1994.
44. S. Johanssoon, H. Svensson ir J. Denekamp, „Dose response and latency for radiation-induced fibrosis, edema, and neuropathy in breast cancer patients.,“ International Journal of Radiation Oncology Biology Physcis, t. 52, nr. 1207, 2002.
45. T. Kadir, F. B. Sarica, K. Ozgur, M. Cekinmez ir A. M. Nur, „Delayed radiation mielopathy: Differential diagnosis with positron emission tomography/computed tomography examination,“ Asian Journal of Neurosurgery, t. 7, nr. 4, pp. 206-209, 2012.
46. S. F. Shaitelman, K. D. Cromwell, J. C. Rasmussen, N. L. Stout, J. M. Armer, B. B. Lasinksi ir J. N. Cormier, „Recent Progress in Cancer-Related Lymphedema Treatment and Prevention,“ CA: A Cancer Journal for Clinicians, t. 65, nr. 1, pp. 55-81, 2015.
47. A. Ganel, J. Engel, M. Sela ir M. Brooks, „Nerve entrapments associated with postmastectomy lymphedema,“ Cancer, t. 44, nr. 2254, 1979.
48. F. Bast, A. Gross, L. Hecht ir T. Schrom, „Etiology and treatment of osteonecrosis of the mandible,“ Contemporary oncology, t. 17, nr. 3, pp. 281-285, 2013.