Sistemiškai išplitusi prostatos karcinoma: diagnostika ir gydymas
Arnas Bakavičius
Įvadas
Priešinės liaukos (prostatos) vėžys – antra pagal dažnį onkologinė vyrų liga ir dažniausiai diagnozuojama onkologinė liga vyresnio amžiaus (>70 metų) vyrams (1, 2). Vidutinis prostatos vėžiu sergančių ligonių amžius – 68 metai. Didžiausias sergamumas šia liga registruojamas Australijoje, Naujoje Zelandijoje, Šiaurės Amerikoje ir Vakarų bei Šiaurės Europoje, o mažiausias – Rytų ir Pietų Azijos šalyse, o buvę žemi sergamumo rodikliai Rytų ir Pietų Europos šalyse pastaruoju metu smarkiai didėja (1, 3). Nepaisant pažangos prostatos vėžio diagnostikos srityje, 5 proc. šiuo metu naujai diagnozuojamų atvejų nustatoma sistemiškai išplitusi liga su atokiosiomis metastazėmis kauluose, limfmazgiuose ar vidaus organuose (4). Vidutinis tokių ligonių išgyvenamumas yra vos 42 mėnesiai (5).
Diagnostika
Pagrindinės diagnostinės priemonės, leidžiančios nustatyti prostatos karcinomą, jos išplitimą, yra prostatos apčiuopa per tiesiąją žarną, prostatos specifinio antigeno (PSA) rodiklis, prostatos biopsinės medžiagos histologinis tyrimas, kaulų dinaminė scintigrafija, kompiuterinė tomografija (KT), magnetinio rezonanso tomografija (MRT) ir pozitronų emisijos tomografija (PET).
PSA. Nors PSA iš esmės ir pakeitė prostatos vėžio diagnostiką, tačiau tai prostatai, bet ne prostatos karcinomai specifiškas rodiklis. Jo įverčiai gali būti padidėję sergant ir ne onkologine prostatos liga, todėl prostatos karcinomą ir PSA sieja tik netiesioginis ryšys. Didesni PSA rodikliai atspindi didesnę tikimybę sirgti prostatos vėžiu, tačiau daliai ligonių, turinčių ir žemą PSA, taip pat nustatoma prostatos karcinoma (6). Klinikinėje praktikoje sunku įvardyti tikslią PSA reikšmę, kuri leistų patikimai diagnozuoti ar atmesti priešinės liaukos onkologinį procesą. Kai PSA yra 1,1–2,0 ng/ml, rizika sirgti prostatos vėžiu siekia 17 proc. PSA pasiekus 2,1–3,0 ng/ml, prostatos karcinomos rizika padidėja iki 23,9 proc. Kai PSA yra 3,1–4,0 ng/ml, prostatos vėžio rizika padidėja net iki 26,9 proc. Lietuvoje PSA atskaitos tašku laikoma reikšmė – 3 ng/ml. Koks turėtų būti PSA sergant išplitusiu prostatos vėžiu, vieno atsakymo nėra. Dažniausiai rodiklio įverčiai padidėja iki šimtų ar tūkstančių vienetų ng/ml.
Kaulų dinaminė scintigrafija. Tai šiuo metu klinikinėje praktikoje naudojamas pagrindinis diagnostinis tyrimas prostatos karcinomos kaulinėms osteoblastinėms metastazėms nustatyti, kurio jautrumas ir specifiškumas siekia 59 proc. ir 75 proc. (9). Klinikiniai rodikliai, prognozuojantys kaulinių metastazių nustatymą atlikus scintigrafiją: PSA rodiklis, Gleasono balų suma, ligos stadija. Esant PSA 10 ng/ml, ar PSA dvigubėjimo laikas yra 0,5 ng/ml/mėn. (11). Esant kaulinių metastazių simptomams, dinaminė kaulų scintigrafija turėtų būti atliekama nepriklausomai nuo vyraujančių rizikos veiksnių.
MRT. MRT yra gerokai jautresnis tyrimo metodas kaulinėms metastazėms nustatyti (12). MRT su difuzija gali padėti identifikuoti metastazinius pokyčius ir nepadidėjusiuose limfmazgiuose (13). Dėl didelių tyrimo išlaidų MRT klinikinėje praktikoje retai naudojamas viso kūno diagnostikai. Dažniau šis tyrimas pasirenkamas tam tikros srities metastazėms patikslinti, kai išlieka abejonių po kitų diagnostinių tyrimų (pvz., kaulų dinaminė scintigrafija). MRT, naudojant papildomas funkcinės sekas (difuzija, dinaminis kontrastavimas, spektroskopija), plačiai taikoma lokaliam navikiniam procesui prostatoje įvertinti.
KT. Tai pagrindinis klinikinėje praktikoje naudojamas diagnostinis tyrimo metodas metastazėms vidaus organuose ar limfmazgiuose nustatyti. Kadangi metastazės limfmazgiuose vertinamos pagal dydį ir morfologinius pokyčius, o nemetastazinių limfmazgių dydis gali varijuoti, tyrimo jautrumas šiuo atveju nėra didelis – PET / KT. Tai vienas perspektyviausių ir daugiausiai žadančių išplitusio prostatos vėžio diagnostikos metodų. PET / KT, naudojant ¹¹C ar ¹⁸F choliną, pasižymi 62 proc. jautrumu ir 92 proc. specifiškumu diagnozuojant metastazes limfmazgiuose, gali padėti nustatyti kaulines metastazes (15). PET / KT, naudojant ¹⁸F-Na fluoridą, turi patį didžiausią jautrumą kaulinėms metastazėms nustatyti. Tyrimo specifiškumas panašus į dinaminės scintigrafijos, tačiau pastarasis netinkamas limfinėms metastazėms vertinti. ⁶⁸Ga-PSMA PET / KT pasižymi ypač dideliu jautrumu ir specifiškumu diagnozuojant metastazes limfmazgiuose (atitinkamai 80 proc. ir 97 proc.), tačiau šiuo metu Lietuvoje atlikti PET / KT, naudojant choliną, fluoridą ar PSMA, galimybės nėra.
Gydymas
Radikalieji gydymo būdai. Šiandien radikalųjį prostatos vėžio gydymą vis dar priimta skirti tik esant lokaliai ar lokaliai pažengusiai prostatos karcinomai. Pastaruoju metu mokslinėje literatūroje pateikiama daugiau įrodymų, kad radikalusis prostatos vėžio gydymas (radikalioji prostatektomija, spindulinė terapija) pagerina ligonių, sergančių išplitusia prostatos karcinoma, išeitis (16–18). Būtina pastebėti, kad šiuo atveju pavienio gydymo būdo nepakanka – būtinas sudėtinis gydymas (operacinis, spindulinis ir ilgalaikė hormonų terapija).
Hormonų terapija. Prostatos karcinoma tiesiogiai priklauso nuo testosterono. Tai vienas pagrindinių išplitusio prostatos vėžio gydymo metodų. Hormonų terapija indikuotina metastaziniam prostatos vėžiui gydyti, labai agresyviam, lokaliam ar lokaliai pažengusiam prostatos vėžiui (be metastazių), kuris gali greitai progresuoti (Gleasono balų suma – ≥8, pas – >50 ng/ml, PSA dvigubėjimo laikas –
Chirurginė kastracija ir LHRH analogai / antagonistai
Pagrindinis hormonų terapijos tikslas – sumažinti testosterono gamybą (kastracija) arba jo aktyvumą. Kastracija gali būti pasiekta dviem būdais – chirurginiu (chirurginė kastracija) arba medikamentiniu (medikamentinė kastracija). Chirurginiu būdu pašalinus abi sėklides, testosterono koncentracija kraujyje kastracinį lygį pasiekia
Antiandrogenai
Ligai progresuojant, be kastracijos, skiriamas papildomas gydymas antiandrogenais. Jie įtakos testosterono gamybai neturi (išskyrus steroidinius antiandrogenus), o tiesiogiai jungiasi prie testosterono receptorių, taip blokuodami jo veikimą receptorių lygmeniu. Toks hormoninis gydymas kartu su kastracija vadinamas maksimalia androgenų blokada. Būtina pastebėti, kad trumpalaikis antiandrogenų skyrimas taip pat būtinas prieš pradedant gydymą LHRH analogais, nes pastarieji, prieš pradėdami atgaliniu ryšiu blokuoti testosterono gamybą, pirmiausia skatina jo stimuliaciją ir padidėjusį išsiskyrimą, o tai gali sukelti nepageidaujamą poveikį pažengusia simptomine liga sergantiems ligoniams (23). Dažniausiai antiandrogenai skiriami 1 savaitę prieš LHRH analogų paskyrimą ir tęsiami dar 3 savaites kartu su jais. Gydymas antiandrogenais kaip monoterapija nėra rekomenduojamas, tačiau ligoniams, pageidaujantiems išvengti nepageidaujamų kastracijos reiškinių, toks gydymo būdas gali būti pasiūlytas. Gydant antiandrogenų monoterapija, testosterono koncentracija išlieka nepakitusi arba kiek padidėja. Pagrindiniai gydymo nepageidaujami reiškiniai yra ginekomastija ir krūtinės skausmas.
Kiti hormoniniai medikamentai
Estrogenai pasižymi testosteroną mažinančiu poveikiu ir nėra susiję su kaulų tankio mažėjimu. Tiesa, net mažos jų dozės gerokai padidina tromboembolinių komplikacijų riziką, tad pirmosios eilės gydymui jie nėra rekomenduojami (24).
Kastracijai atsparus prostatos vėžys
Nepaistant hormoninių manipuliacijų (kastracijos ar gydymo antiandrogenais), visiems ligoniams išsivysto kastracijai atsparaus prostatos vėžio forma. Ji diagnozuojama, kai kraujo testosterono koncentracija yra <1,7 nmol/l (• didėjantis PSA (PSA >2 ng/ml ir stebimi 3 PSA padidėjimai (su savaitės pertrauka), kai bent 2 jų >50 proc. buvusio PSA nadir);
• radiologinė ligos progresija (bent 2 nauji židiniai kaulų scintigrafijoje ar bent 1 minkštųjų audinių židinys vertinant pagal RECIST).
Išsivysčius kastracijai atspariam prostatos vėžiui, galimas tolesnis ligonio gydymas chemoterapiniais vaistais, naujais hormonų sintezę blokuojančiais medikamentais ir kaulines metastazes veikiančiais preparatais. Kadangi nepakanka mokslinių įrodymų apie tolesnį tokių ligonių gydymą nutraukus kastraciją ir žinant, kad visi tyrimai su chemoterapiniais bei naujais hormoninės terapijos vaistais buvo atlikti kastracijos fone, remiantis Europos urologų rekomendacijomis, pastaroji turėtų būti tęsiama visą gydymo laikotarpį (25).
Nauji hormoninės terapijos vaistai
Abiraterono acetatas – tai vienas naujausių hormoninį kelią veikiančių vaistų. Blokuodamas CYP17 fermentinę sistemą, jis gerokai sumažina testosterono gamybą ne tik sėklidėse, bet ir antinksčiuose, vėžinėse ląstelėse. Pirmiausia vaistas buvo patvirtintas ligoniams, kuriems liga progresavo po sisteminio gydymo chemoterapiniais vaistai (bendrojo išgyvenamumo padidėjimas –4,6 mėnesio) (31). Tačiau COU-AA-302 klinikinė studija atskleidė teigiamą vaisto poveikį ir ligoniams, sergantiems metastazavusia kastracijai atsparia liga, dar negydytiems chemoterapiniais vaistais (bendrasis išgyvenamumo padidėjimas – 4,4 mėnesio) (32).
Naujausiais STAMPEDE ir LATITUDE studijų duomenimis, abiraterono acetatas atskleidė teigiamą poveikį bendram pacientų išgyvenamumui, skiriant jį ligoniams, sergantiems metastazavusia kastracijai jautria prostatos vėžio forma, arba naujai diagnozuotiems pacientams, dar negydytiems hormonų terapija. Abiraterono acetatas yra pirmasis registruotas vaistas, skirtas gydyti naujai diagnozuotą didelės rizikos prostatos vėžį. LATITUDE studijoje nustatytas statistiškai reikšmingas bendrojo išgyvenamumo pagerėjimas, rodantis abiraterono acetato ir prednizolono, vartojamų kartu su hormonų terapija, pranašumą (mirties rizika sumažėjo 38 proc.), palyginti su placebo ir hormonų vartojimu (35).
Lietuvoje gydymas abiraterono acetatu Lietuvoje kompensuojamas tik kastracijai atsparia ligos forma sergantiems ligoniams ir yra skiriamas prieš ar po chemoterapijos. Enzulatamidas – dar vienas naujas hormoninį kelią veikiantis medikamentas, dėl veikimo mechanizmo priskiriamas antiandrogenams. Jis teigiamai veikė bendrąjį ligonių išgyvenamumą tiek prieš, tiek po gydymo chemoterapiniais vaistais, tačiau gydymas enzulatamidu Lietuvoje šiuo metu nėra kompensuojamas (28, 34).
Kaulines metastazes veikiantys vaistai
Radis-223 – vaistas, veikiantis kaulines metastazes ir padidinantis bendrąjį pacientų išgyvenamumą 3,6 mėnesio (33). Pagal ministro įsakymą, šis vaistinis preparatas skiriamas kastracijai atspariam priešinės liaukos vėžiui gydyti pacientams, kuriems yra simptominių kaulų metastazių, nėra žinomų vidaus organų metastazių ir yra kontraindikacijų chemoterapijai (36). Visas gydymo kursas – 6 injekcijos.
Chemoterapija
Docetakselis yra chemoterapinis vaistais, kurį skiriant iki 10 kursų kastracijai atspariu prostatos vėžiu sergantiems ligoniams stebimas bendrojo išgyvenamumo padidėjimas iki 2–2,9 mėnesių (26). Progresuojant ligai, kaip antrosios eilės chemoterapinis vaistas galimas kabazitakselis. Skiriant jį iki 10 ciklų, stebimas 2,4 mėnesio bendrojo išgyvenamumo padidėjimas (27). STAMPEDE studija atskleidė naujų įrodymų apie ankstyvąją chemoterapiją, kai, naujai diagnozavus išplitusį prostatos vėžį, gydymas docetakseliu parodė išgyvenamumo padidėjimą (28–30). Toks gydymas ligoniams, sergantiems metastazavusia kastracijai jautria prostatos vėžio forma su daugybinėmis kaulinėmis ir /ar visceralinėmis metastazėmis, nuo 2018 metų yra kompensuojamas ir Lietuvoje.
Leidinys "Internistas" Nr. 3 2018 m.
Literatūra:
1. Ferlay J, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer, 2015. 136: E359.
2. Arnold M, et al. Recent trends in incidence of five common cancers in 26 European countries since 1988: Analysis of the European Cancer Observatory. Eur J Cancer, 2015. 51: 1164.
3. Haas GP, et al. The worldwide epidemiology of prostate cancer: perspectives from autopsy studies. Can J Urol, 2008. 15: 3866.
4. Ryan CJ, Small EJ. Early versus delayed androgen deprivation for prostate cancer: new fuel for an old debate. J Clin Oncol. 2005; 23:8225–31. (PubMed: 16278477)
5. James ND, et al. Survival with Newly Diagnosed Metastatic Prostate Cancer in the “Docetaxel Era”: Data from 917 Patients in the Control Arm of the STAMPEDE Trial (MRC PR08, CRUK/06/019). Eur Urol, 2015. 67: 1028.
6. Bancroft EK, et al. Targeted Prostate Cancer Screening in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers: Results from the Initial Screening Round of the IMPACT Study. Eur Urol, 2014. 66: 489.
7. Toussi A, et al. Standardizing the Definition of Biochemical Recurrence after Radical Prostatectomy-What Prostate Specific Antigen Cut Point Best Predicts a Durable Increase and Subsequent Systemic Progression? J Urol, 2016. 195: 1754.
8. Roach M, 3rd, et al. Defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonai therapy in men with clinically localized prostate cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006. 65: 965.
9. Shen G, et al. Comparison of choline-PET/CT, MRI, SPECT, and bone scintigraphy in the diagnosis of bone metastases in patients with prostate cancer: a meta-analysis. Skeletal Radiol, 2014. 43: 1503.
10. Abuzallouf S, et al. Baseline staging of newly diagnosed prostate cancer: a summary of the literature. J Urol, 2004. 171: 2122.
11. Beresford MJ, et al. A systematic review of the role of imaging before salvage radiotherapy for post-prostatectomy biochemical recurrence. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2010. 22: 46.
12. Gutzeit A, et al. Comparison of diffusion-weighted whole body MRI and skeletal scintigraphy for the detection of bone metastases in patients with prostate or breast carcinoma. Skeletal Radiol, 2010. 39: 333.
13. Kiss B, et al. Current Status of Lymph Node Imaging in Bladder and Prostate Cancer. Urology, 2016. 96: 1.
14. Hovels AM, et al. The diagnostic accuracy of CT and MRI in the staging of pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer: a meta-analysis. Clin Radiol, 2008. 63: 387.
15. von Eyben FE, et al. Meta-analysis of (11)C-choline and (18)F-choline PET/CT for management of patients with prostate cancer. Nucl Med Commun, 2014. 35: 221.
16. Engel J, et al. Survival benefit of radical prostatectomy in lymph node-positive patients with prostate cancer. Eur Urol, 2010. 57: 754.
17. Steuber T, et al. Radical prostatectomy improves progression-free and cancer-specific survival in men with lymph node positive prostate cancer in the prostate-specific antigen era: a confirmatory study. BJU Int, 2011. 107: 1755.
18. Lawton CA, et al. Androgen suppression plus radiation versus radiation alone for patients with stage D1/pathologic node-positive adenocarcinoma of the prostate: updated results based on national prospective randomized trial Radiation Therapy Oncology Group 85-31. J Clin Oncol, 2005. 23: 800.
19. Studer UE, et al. Using PSA to guide timing of androgen deprivation in patients with T0-4 N0-2 M0 prostate cancer not suitable for local curative treatment (EORTC 30891). Eur Urol, 2008. 53: 941.
20. Jones CU, et al. Radiotherapy and short-term androgen deprivation for localized prostate cancer. N Engl J Med, 2011. 365: 107.
21. Bolla, M., et al. Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer. N Engl J Med, 2009. 360: 2516.
22. Shipley W, et al. Radiation with or without Antiandrogen Therapy in Recurrent Prostate Cancer. N Eng J Med, 2017. 376: 417.
23. Collette L, et al. Why phase III trials of maximal androgen blockade versus castration in M1 prostate cancer rarely show statistically significant differences. Prostate, 2001. 48: 29.
24. Klotz L, et al. A phase 1-2 trial of diethylstilbestrol plus low dose warfarin in advanced prostate carcinoma. J Urol, 1999. 161: 169.
25. EAU Prostate Cancer Guidelines, 2017.
26. Scher HI, et al. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate Cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. J Clin Oncol, 2008. 26: 1148.
27. de Bono JS., et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet, 2010. 376: 1147.
28. James ND, et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet, 2016. 387: 1163.
29. Sweeney CJ, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med, 2015. 373: 737.
30. Gravis G, et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2013. 14: 149.
31. Fizazi K, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol, 2012. 13: 983.
32. Ryan CJ, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med, 2013. 368: 138.
33. Parker, C., et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med, 2013. 369: 213.
34. James ND, et al. Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy. N
Engl J Med, 2017. 377: 338.
35. ZYTIGA® (abiraterone acetate) produkto charakteristikų santrauka. Teksto peržiūros data 2017 m. lapkričio 15 d.
36. Dėl Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2014 m. rugpjūčio 28 d. įsakymo Nr. V-910 „Dėl Centralizuotai apmokamų vaistinių preparatų ir medicinos pagalbos priemonių sąrašo patvirtinimo“ pakeitimo, 2016 m. liepos 21 d. Nr. V-980.
