Širdies susitraukimų dažnio vaidmuo kairiojo skilvelio remodeliavimosi procese
Širdies remodeliavimasis – tai yra miokardo struktūrinių ir funkcinių pokyčių kompleksas, kurie vystosi po ūminės miokardo pažaidos, tokios kaip miokardo infarktas, arba progresuojant širdies nepakankamumui. Širdies remodeliavimasis yra susijęs su blogesnėmis baigtimis. Padidėjęs širdies susitraukimų dažnis susijęs su progresuojančia širdies dilatacija ir mažėjančia išstūmio frakcija. Širdies susitraukimų dažnio kontrolė vaistais mažina širdies remodeliavimąsi, tačiau pagerėjusios baigtys galimos įvairios: nėra įrodymų, kad digoksinas ar amiodaronas pagerintų baigtis, tačiau jie yra susiję su trumpalaikiu remodeliavimosi sumažėjimu. Ir atvirkščiai, beta adrenoblokatoriai ir specifinis If inhibitorius, veikiantis sinusiniame mazge, ivabradinas yra susiję su vidutinės trukmės remodeliavimosi ir ilgalaikiu sergamumo bei mirštamumo nuo širdies nepakankamumo sumažėjimu.
Širdies remodeliavimasis gali būti apibūdinamas kaip genetinė, molekulinė, ląstelinė ir tarpląstelinio tarpo pokyčių visuma, sąlygojanti širdies dydžio, formos ir funkcijos pokyčius, kuriuos sukelia širdies pažaida arba padidėjus apkrovai širdžiai [1]. Tai pasireiškia esant įvairioms klinikinėms būklėms, kaip antai: slėgio/tūrio perkrovai, po persirgto miokardo infarkto, miokardito, esant idiopatinei dilatacinei kardiomiopatijai. Širdies remodeliavimasis gali paveikti ne tik abu skilvelius, bet ir prieširdį, ypač užsitęsusio/permanentinio prieširdžių virpėjimo atvejais. Šiame apžvalginiame straipsnyje daugiausia dėmesio skiriama vertinant ryšį tarp širdies susitraukimų dažnio ir kairiojo skilvelio (KS) remodeliavimosi širdies nepakankamumo metu.
Kairiojo skilvelio remodeliavimasis ir klinikinės baigtys
Įvairūs KS remodeliavimosi modeliai buvo sudaryti remiantis KS masės indekso (KSMI) ir santykinio sienelių storio (SSS) matavimais pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu (ŠN) ir / arba esant mažai išstūmio frakcijai po persirgto miokardo infarkto: koncentrinis KS geometrijos persitvarkymas (t. y. normalus KSMI, padidėjęs SSS), ekscentrinė KS hipertrofija (t. y. padidėjęs KSMI, normalus SSS), koncentrinė KS hipertrofija (t. y. Padidėjęs KSMI ir SSS) [2]. Lyginant su pacientais, kurių KS geometrija normali, pacientai, kuriems nustatomas bet kuris iš trijų remodeliavimosi tipų, turi didesnę širdinės mirties, miokardo infarkto, ŠN, insulto ar staigiosios mirties riziką. Didžiausią riziką turi pacientai, kuriems nustatyta koncentrinė KS hipertrofija. Taip pat yra nustatytas ryšys tarp KS remodeliavimosi ir vėlyvųjų baigčių pacientams su KS disfunkcija: KS galinis diastolinis ir galinis sistolinis tūriai ar dydžiai, KS išstūmio frakcija yra vėlyvosios mirtingumo rizikos, esant lėtiniam ŠN ar miokardo infarktui anamnezėje, prognozės rodikliai [3-5].
Priešingai, yra nustatytas ryšys tarp ŠN gydymui skiriamų vaistų ar prietaisų (pvz., širdies resinchronizuojamasis gydymas) ir vykstančios kairiojo KS remodeliavimosi bei gydymo efekto, esant ŠN ir sumažėjusiai KS išstūmio frakcijai. Atlikta 30 klinikinių tyrimų, vertinusių mirštamumą, kuriuose buvo naudojami 25 skirtingi vaistai/prietaisai, tirti 69 766 pacientų duomenys (vidutinė stebėjimo trukmė 17 mėnesių) ir 88 KS remodeliavimosi tyrimų (19 921 pacientas, vidutinė stebėjimo trukmė apie 6 mėnesius), kurių metu buvo nustatyta reikšminga koreliacija tarp trumpalaikio vaistų ar prietaisų poveikio ir KS remodeliavimosi (pokyčiai nustatyti vertinant išstūmio frakciją ar širdies matmenis) bei ilgalaikio poveikio mirštamumui [5]. Ši svarbi metaanalizė parodė, kad KS remodeliavimasis yra susijęs su ligos prognoze ir kad atvirkštinis KS remodeliavimosi sumažėjimas susijęs su ilgalaike nauda [6, 7]. Taip pat yra atliktų tyrimų, kuriuose buvo nustatytas ryšys tarp KS remodeliavimosi ir blogesnių baigčių pacientams, sergantiems ŠN su išlikusia išstūmio frakcija (HFpEF). I- PRESERVED (angl. Irbesartan in heart failure with PRESERVEd systolic function) klinikinio tyrimo substudijoje 745 pacientams, sergantiems ŠN su išlikusia išstūmio frakcija, buvo atlikta dvimatė širdies echoskopija, vertinant KS tūrius, masę, kairiojo prieširdžio dydį, sistolinę ir diastolinę funkcijas [8]. Nustatyta, kad padidėjusi KS masė, masės/tūrio santykis, kairiojo prieširdžio dydis yra nepriklausomi rizikos veiksniai, susiję su padidėjusiu mirštamumu ir hospitalizavimu dėl širdies ir kraujagyslių sistemos ligų ar ŠN.
Kairiojo skilvelio remodeliavimasis ir širdies susitraukimų dažnis
Eksperimentiniai tyrimai rodo, kad didelis skilvelių susitraukimų dažnis, gautas stimuliacijos metu, mažina minutinį širdies tūrį (MŠT), didina KS prisipildymo spaudimą, kairiojo ir dešiniojo skilvelių matmenis kartu su ŠN požymiais, kurie atsiranda praėjus 7 dienoms nuo stimuliacijos pradžios [9]. Buvo manoma, kad žalingas padidėjusio širdies susitraukimų dažnio poveikis yra susijęs su sumažėjusiu KS prisipildymo laiku, deguonies aprūpinimo/ poreikio miokarde disbalansu ir sutrikusia prieširdžio – skilvelio funkcine veikla [10, 11]. Klinikiniuose tyrimuose su pacientais, kuriems implantuoti elektrokardiostimuliatoriai ir kurių širdies dažnis buvo priklausomas nuo stimuliatoriaus, nustatytas didesnis širdies susitraukimų dažnis susijęs su sutrikusia širdies funkcija [15]. ŠN sergančių pacientų išstūmio frakcija buvo vertinama vieno fotono emisijos tomografijos (SPECT) metu, dvimatės širdies echoskopijos metu M režimu vertinant KS parametrus,
Doppler parametrus ir BNP koncentraciją plazmoje. 3 mėnesius buvo tiriamos 2 pacientų grupės, t. y. kurių nustatytas širdies susitraukimų dažnis buvo 55 k/min. ir 75 k/min. [12]. Nustatyta, kad pacientams, kurių širdies susitraukimų dažnis buvo didesnis, jų išstūmio frakcija buvo reikšmingai mažesnė, didesnė BNP koncentracija, mažesnis išstūmio tūris, didesni KS parametrai nei tų, kurių širdies susitraukimų dažnis buvo 55 k/min. Taip pat, nors ir nereikšmingai, didėja kairiojo skilvelio matmenys, suvokiant, kad mažesnis ŠSD gali būti susijęs su gerėjančia prieširdžio–skilvelio funkcine veikla, mažėjančiu kraujagyslių rigidiškumu (pokrūviu) ir/ar mažėjančiu deguonies poreikiu miokarde. Kitame klinikiniame tyrime pacientai, esant padidėjusiems KS tūriams ir sumažėjusiai išstūmio frakcijai, buvo atsitiktine tvarka išskirti į dvi grupes, t. y. kurių širdies susitraukimų dažnis 80 k/min., lyginant su tais, kurių dažnis 60 k/min. [13]. Taip pat atliktas klinikinis tyrimas, lyginęs 3 pacientų grupes (širdies susitraukimų dažniui esant 60, 75 ir 90 k/min.) 2 mėnesių intervalais, kuriame nustatyta, kad didžiausias širdies susitraukimų dažnis susijęs su sumažėjusia išstūmio frakcija [14]. Kiti įrodymai, rodantys žalingą padidėjusio širdies susitraukimų dažnio įtaką KS remodeliavimuisi, siejami su tachiaritmijų sukeltomis kardiomiopatijomis, sąlygojančiomis supraventrikulines ir skilvelines artimijas [15].
Širdies susitraukimų dažnio moduliatoriai
Amiodaronas ir digoksinas
Yra nedaug duomenų apie „senuosius vaistus“, mažinančius širdies susitraukimų dažnį, – digoksiną ir amiodaroną. Klinikiniame dvigubai aklame placebu kontroliuojamame tyrime dalyvavo 674 pacientai, sergantys lėtiniu ŠN, esant širdies padidėjimui, sumažėjusiai išstūmio frakcijai (≤40 proc.) ir besimptomei skilvelinei aritmijai (kuri apibrėžiama esant ≥10 priešlaikinių skilvelių susitraukimų). Pacientams buvo skiriamos didelės dozės amiodarono (800 mg kartą per parą 14 dienų, po 400 mg per parą 50 savaičių, vėliau 300mg vidutiniškai 45 mėnesius). Tyrime nebuvo nustatyta reikšmingo poveikio mirtingumui dėl visų priežasčių ar staigiajai mirčiai, lyginant su placebu [16]. Neseniai atliktame SDT-HeFT (angl. Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial) klinikiniame tyrime, kuriame buvo tiriami lengvu ir vidutinio sunkumo ŠN sergantys pacientai, rezultatai taip pat neparodė amiodarono naudos mažinant sergamumą ir mirštamumą [17].
12 savaičių trukmės klinikiniame tyrime, kuriame 178 pacientams, vartojusiems angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius, diuretikus ir digoksiną, kuris pakeistas į placebą, buvo nustatytas ryškėjantis ŠN, mažėjanti išstūmio frakcija ir padidėjęs širdies susitraukimų dažnis bei kūno svoris [18]. Tačiau DIG (angl. DIGoxin intervention study) [19] klinikinis tyrimas neįrodė ilgalaikio digoksino vartojimo klinikinės naudos pacientams, sergantiems lėtiniu ŠN ir esant mažai išstūmio frakcijai. Remiantis šių tyrimų rezultatais, labai sunku padaryti aiškias išvadas dėl tam tikrų apribojimų, pvz., atrankos šališkumas, rekomenduojamo širdies nepakankamumo gydymo netaikymas, širdies parametrų matavimų nebuvimas ir kt. Be to, tiek amiodarono, tiek digoksino poveikis neapsiriboja tik širdies susitraukimų dažnio mažinimu, bet apima ir kitus mechanizmus, tokius kaip antiadrenerginis poveikis (amiodaronas), nervus vagus stimuliacija ir silpnas inotropinis poveikis (digoksinas), kurie gali turėti įtakos klinikinėms baigtims (lentelė) [16-33].
Βeta adrenoblokatorių veikimas
Yra nustatytas β adrenoblokatorių teigiamas poveikis, mažinant KS remodeliavimosi, esant lėtiniam ŠN. Eksperimentiniais tyrimais su gyvūnais, sergančiais hipertenzija, nustatyta, kad didinant metoprololio dozes pagerėjo išgyvenamumas, sumažėjo KS masė, neleisdama dilatuoti KS ertmėms, sumažėjo širdies fibrozė, kraujagyslių standumas, pagerėjo endotelio funkcija, o tai įrodo mažėjantį širdies ir kraujagyslių remodeliavimąsi [20]. Tyrime, kuriame dalyvavo 60 lėtiniu ŠN sergančių ir sumažėjusią KS išstūmio frakciją turinčių ligonių, buvo skiriamas vidutiniškai selektyvusis β1 adrenoblokatorius karvedilolis (dozė titruota iki 50mg 2 kartus per dieną), kuris taip pat blokuoja α1 receptorius, sukeldamas periferinių kraujagyslių vazodilataciją. Po 3 mėnesių nustatytas KS išstūmio frakcijos pagerėjimas [21].
Panašius rezultatus parodė ir MERIT-HF (angl. Metoprolol MR/XL Randomized Intervention Trial in congestive Heart Failure) klinikinio tyrimo subtyrimas, tyręs 41 lėtiniu ŠNsergantį pacientą, kuriems gydymui buvo skiriamas selektyvusisβ1 adrenoblokatorius metoprololis. Atlikus širdiesmagnetinio rezonanso tyrimą nustatytas KS galinio diastolinioir sistolinio tūrių sumažėjimas bei ženkliai padidėjusiKS išstūmio frakcija [22].CIBIS (angl. Cardiac Insufficiency BIsoprolol Study) klinikiniametyrime 160 pacientų pogrupyje nustatyta, kadskiriant bisoprololį ženkliai sumažėjo KS galinis sistolinisdydis ir padidėjo frakcinis sutrumpėjimas (angl. Fractional shortening), lyginant su placebu, praėjus 5 mėnesiams pogydymo. Nenustatyta reikšmingo ryšio tarp frakcinio sutrumpėjimopokyčių ir širdies susitraukimų dažnio, tačiaupokyčiai buvo susiję su geresnėmis baigtimis [25].
Ivabradino poveikis KS remodeliavimuisi ir funkcijai, prognozei
Neseniai sukurto If kanalų blokatoriaus ivabradino, veikiančio sinusiniame mazge, klinikinis poveikis gydant lėtinį ŠN, buvo plačiai tyrinėjamas. Tyrime su gyvūnais, kuriems buvo sukeltas širdies nepakankamumas perrišant vainikines arterijas, 90 dienų buvo skiriamas gydymas ivabradinu. Nustatyta, kad sumažėjo širdies susitraukimų dažnis, KS galinis sistolinis dydis ir padidėjo KS išstūmio tūris [27]. Taip pat buvo nustatytas KS kolageno tankio sumažėjimas ir KS kapiliarų tankio padidėjimas, rodantis, kad gydymas ivabradinu sukelia teigiamus struktūrinius pokyčius miokarde ir intersticiniame audinyje. Buvo pateikti keli hipoteziniai mechanizmai, paaišk nantys ivabradino poveikį esant ŠN, t. y. miokardo angiogenezė, pagerėjęs vainikinių arterijų perfuzijos laikas, deguonies tiekimo/poreikio santykio pagerėjimas, endotelio disfunkcijos, lokalios hipoksijos ir citokinų bei laisvųjų radikalų gamybos sumažėjimas. Klinikiniame tyrime nustatytas ir teigiamas ivabradino poveikis KS elektrofiziologiniam ir struktūriniam remodeliavimuisi bei energijos suvartojimui. Taip pat nustatytas reikšmingas ryšys tarp širdies susitraukimų dažnio ir širdies energijos apykaitos [28].
Eksperimentiniame tyrime (esant cukriniam diabetui, ŠN su išlikusia KS išstūmio frakcija) nustatyta, kad širdies susitraukimų dažnio mažinimas ivabradinu (4 savaites) pagerina KS sistolinę ir diastolinę funkcijas, gerina KS kontrakciją [29]. Kitame tyrime nustatyta, kad ivabradino vartojimas bent 3 savaites sąlygoja reikšmingą KS sistolinės ir diastolinės funkcijos pagerėjimą, mažesnę širdies hipertrofiją, fibrozę, uždegimą ir širdies ląstelių apoptozę, tuo tarpu gydymas adekvačių dozių metoprololiu, mažinant širdies susitraukimų dažnį, KS remodeliavimosi nesustabdė [30] (1 pav.).
Tai rodo, kad If kanalų blokatoriaus ivabradino poveikis, siekiant apsaugoti nuo nepageidaujamos KS remodeliavimosi po lėtinės renino-angiotenzino-aldosterono sistemos stimuliacijos, buvo geresnis, lyginant su β adrenoblokatorių poveikiu. SHIFT tyrime (ang. Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine) tirta 6500 pacientų, sergančių lėtiniu ŠN esant mažai išstūmio frakcijai (≤35 proc.), esant padidėjusiam širdies susitraukimų dažniui (≥70 k/min.), sinusiniam ritmui, kuriems skirtas optimalus medikamentinis ŠN gydymas (įskaitant β adrenoblokatorius 90 proc. atvejų). Nustatyta, kad ivabradino skyrimas ženkliai pagerino pirmines baigtis (t. y. mirštamumą nuo širdies ir kraujagyslių ligų bei hospitalizavimą dėl ŠN), lyginant su placebu [31]. Ivabradino nauda buvo tiesiogiai susijusi su širdies susitraukimų dažnio sumažinimu [32]. 411 pacientų atlikta dvimatė širdies echoskopija parodė, kad gydymas ivabradinu reikšmingai sumažino KS galinio sistolinio ir diastolinio tūrių indeksus bei pagerino KS išstūmio frakciją per 8 mėnesius [33] (2 pav.).
KS galinio sistolinio tūrio indekso sumažėjimas nepriklausė nuo β adrenoblokatorių vartojimo, tai rodo, kad KS remodeliavimosi sumažėjimas susijęs su If kanalų blokavimu. Be to, tyrimas dar kartą patvirtino ŠSD kontrolės svarbą mažinant širdies remodeliavimąsi. Lyginant pacientus su mažesniu širdies susitraukimų dažniu ir pacientus, kurių širdies susitraukimų dažnis buvo ≥77 k/min., nustatyta, kad pastarųjų gydymo pradžioje buvo didesnis KS galinis sistolinis tūris ir mažesnė išstūmio frakcija. Taip pat nustatytas atvirkštinis ryšys tarp širdies susitraukimų dažnio ir KS išstūmio frakcijos pokyčių. SHIFT tyrimo echokardiografiniame subtyrime buvo tiriamas ivabradino poveikio širdies ir kraujagyslių remodeliavimuisi mechanizmas. Nustatyta, kad ivabradinas, mažindamas ŠSD, gerina arterijų elastingumą ir kompliansą, mažina pokrūvį bei periferinį kraujagyslių pasipriešinimą, taip sumažindamas KS apkrovą. Šis teigiamas ivabradino poveikis KS remodeliavimuisi ir funkcijai sąlygoja mažesnį sergančiųjų ŠN sergamumą ir mirštamumą. (3 pav.).
Ivabradino poveikis širdies remodeliavimuisi buvo patvirtintas ir anksčiau atlikto BEAUTIFUL (angl. morBiditymortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction) klinikinio tyrimo echokardiografiniame subtyrime. Dvimatė širdies echoskopija buvo atlikta 426 pacientams ir nustatyta, kad ivabradino vartojimas buvo susijęs su sumažėjusiu KS galinio sistolinio tūrio indeksu ir pagerėjusia išstūmio frakcija, lyginant su placebo grupe. KS galinio sistolinio tūrio indekso sumažėjimas buvo susijęs su širdies susitraukimų dažnio sumažėjimu [34].
Išvados
Širdies remodeliavimasis yra svarbiausias klinikiniam širdies nepakankamumo pasireiškimui ir labai stiprus širdies ir kraujagyslių komplikacijų prognozės veiksnys pacientams, esant sumažėjusiai KS išstūmio frakcijai. Ryšys tarp KS remodeliavimosi ir širdies susitraukimų dažnio yra įrodytas tiek eksperimentiniais, tiek klinikiniais tyrimais. Padidėjęs širdies susitraukimų dažnis susijęs su daugeliu funkcinių širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų, pvz., deguonies poreikio/ tiekimo disbalansu, sutrikusiu skilvelio darbu dėl padidėjusio pasipriešinimo arterijose, o tai gali sukelti struktūrinius širdies pakitimus, lemiančius širdies remodeliavimąsi. Širdies remodeliavimosi mažinimas buvo nustatytas skiriant keletą širdies susitraukimų dažnį mažinančių vaistų, tačiau klinikinių baigčių sumažėjimas ir įtaka prognozei buvo įrodyta tik vartojant beta adrenoblokatorius ir ivabradiną.
Prof. M. Komajda, EKD buvęs Prezidentas Pitie Salpetriere kardiologijos instituto ligoninė, Pierre ir Marie Curie universitetas, Prancūzija
Šaltinis: "Lietuvos gydytojo žurnalas" Nr.2, 2016m.
