Širdies ir kraujagyslių ligų prevencijos acetilsalicilo rūgštimi galimybės
Daugeliu tyrimų įrodyta, kad ilgalaikis acetilsalicilo rūgšties vartojimas veiksmingai, apie 25 proc., sumažina širdies ir kraujagyslių sistemos nepalankių įvykių (nemirtino miokardo infarkto (MI), nemirtino insulto ir mirštamumo dėl kardiovaskulinių priežasčių) riziką ir yra tinkamas antrinei MI ir insulto profilaktikai. Absoliučiais skaičiais tai atitinka sumažėjimą apie 10–20 nepalankių įvykių 1 tūkst. pacientų per metus. Kiek mažiau vartojant acetilsalicilo rūgštį sumažėja ir mirštamumas dėl kardiovaskulinių priežasčių. Acetilsalicilo rūgšties veiksmingumas ir saugumas ištirtas daugeliu tyrimų. Seniai žinoma ir apie kraujavimus, kurie dažnesni vartojant acetilsalicilo rūgštį, tačiau įrodyta, kad kardiovaskulinių įvykių prevencijai vartojamų mažų acetilsalicilo rūgšties dozių nauda viršija kraujavimo riziką. Žinoma ir apie acetilsalicilo rūgšties dirginamąjį poveikį skrandžio gleivinei, todėl sukurtos naujos kartos plėvele dengtos tabletės, kurios apsaugo skrandžio gleivinę ir pagerina gydymo toleravimą. Vis dėlto tyrimo EUROASPIRE rezultatai rodo, kad Lietuvoje gydytojai per mažai skiria, o pacientai per mažai vartoja acetilsalicilo rūgštį ir kitus trombocitų funkcijas slopinančius vaistus.
Tyrimas EUROASPIRE
Tyrimas EUROASPIRE atliktas siekiant įvertinti, kaip Europoje šeimos gydytojai, kardiologai ir kiti specialistai laikosi išeminės širdies ligos (IŠL) prevencijos rekomendacijų pacientams, kuriems diagnozuoti daugybiniai IŠL rizikos veiksniai, bei pacientams, kurie jau serga IŠL, antrinei kardiovaskulinių įvykių prevencijai. Taip pat tyrime įvertinti dažniausi IŠL rizikos veiksniai ir jų paplitimas. Tyrimas EUROASPIRE IV atliktas 24 Europos šalyse, juo siekta įvertinti gyvenimo įpročių pokyčius, dažniausius rizikos veiksnius susirgus IŠL, įvertinti kardioprotekcinių medikamentų vartojimą. Nustatyta, kad Lietuva labiausiai iš tyrime dalyvavusių šalių atsilieka pagal acetilsalicilo rūgšties ir kitų trombocitų funkcijas slopinančių vaistų vartojimą (1 pav.).
Seniai žinomas, vadinasi, patikimas
Acetilsalicilo rūgšties istorija yra ilga ir išskirtinė, siekia žolinės medicinos laikus. Vėliau jis buvo išskirtas iš gluosnio žievės, o veiksmingas salicilo junginys, kaip vaistas, mažinantis skausmą ir karščiavimą, pradėtas vartoti prieš 115 metų. Acetilsalicilo rūgšties istorija skaičiuoja jau 3 500 metų. Hipokratas gydė savo ligonius gluosnio žievės sultimis nuo skausmo ir karščiavimo. Pirmas klinikinis tyrimas su gluosnio žieve
atliktas XVIII amžiuje. Tiesa, gluosnio žievėje esanti veiklioji medžiaga nebuvo žinoma iki XIX amžiaus. Išskirtoji medžiaga buvo pavadinta salicinu, kurią hidrolizavus ir oksidavus 1838 metais, gauta salicilo rūgštis. Ji buvo prastai toleruojama – labai dirgino skrandžio gleivinę, tačiau nesant alternatyvaus vaisto, XIX amžiuje buvo vartojama kaip analgetikas.
Dr. Felixas Hoffmannas 1897 metais susintetino acetilsalicilo rūgštį, kuri buvo daug geriau toleruojama, patvirtintos jos analgezinės ir antipiretinės savybės ir suteiktas firminis pavadinimas – aspirinas. XX amžiuje acetilsalicilo rūgštis buvo plačiai vartojama skausmui ir karščiavimui mažinti. 1950 metais dr. L. Cravenas pastebėjęs, kad acetilsalicilo rūgštis didina kraujavimo riziką, iškėlė hipotezę, kad dėl šio poveikio ji gali apsaugoti nuo vainikinių arterijų trombozės (1, 2). Prasidėjo tyrimai su acetilsalicilo rūgštimi. 1971 metais farmakologas J. Vaneʼas nustatė, kad acetilsalicilo rūgštis slopina fermentą ciklooksigenazę (COX) ir taip sumažina prostaglandinų ir tromboksano sintezę (3). Už šį atradimą mokslininkas buvo apdovanotas Nobelio premija.
2002 metais atlikta 287 klinikinių tyrimų metaanalizė, kuri apėmė 135 tūkst. pacientų (4). Remiantis jos rezultatais, suformuluotos išvados, kad acetilsalicilo rūgštis mažomis dozėmis yra veiksmingas vaistas profilaktikai pacientams, sergantiems nestabilia ir stabilia krūtinės angina, persirgusiems MI, insultu ar sergantiems periferinių arterijų ligomis arba prieširdžių virpėjimu. Acetilsalicilo rūgštis yra veiksmingas trombocitų funkcijas slopinantis vaistas, tinkamas vartoti ilgą laiką.
Acetilsalicilo rūgšties veikimas
Vaistas ilgam slopina trombocitų fermento COX aktyvumą, o tai slopina tromboksano (Tx)A2 susidarymą. Trombocituose susidarius TxA2, prasideda jų aktyvinimas ir toliau seka jų agregacija (32). Taigi tokiu būdu acetilsalicilo rūgštis slopina trombocitų agregaciją. Trombocitai negali regeneruoti COX, todėl acetilsalicilo rūgšties poveikis išlieka visą trombocito gyvavimo laiką (7–10 dienų). Kai kurios klinikinės situacijos yra susijusios su sumažėjusiu acetilsalicilo rūgšties poveikiu blokuojant trombocitų COX-1 aktyvumą: numatomas vainikinių arterijų šuntavimas (33), pirminė trombocitemija (34), vainikinių arterijų liga ir metabolinis sindromas (35) bei 2 tipo cukrinis diabetas (36). Visose šiose situacijose yra padidėjusi trombocitų aktyvacija in vivo (32). Acetilsalicilo rūgšties pusinės eliminacijos laikas yra trumpas (apie 20 min.), o jo ilgalaikį poveikį lemia COX-1 acetilinimas kaulų čiulpų megakariocituose ir sumažėjusi baltymo sintezė trombocituose (37, 38). Dėl šios priežasties acetilsalicilo rūgštį galima vartoti 1 k./d., jei siekiama trombocitų funkcijas slopinančio poveikio.
Maža dozė – optimali dozė
Tik XX amžiaus pabaigoje pastebėtas reikšmingas mirštamumo nuo IŠL sumažėjimas – net 53 proc. (5, 6). Mirštamumas sumažėjo labiausiai dėl pradėtos širdies ir kraujagyslių ligų antrinės prevencijos strategijos (7), o svarbiausia jos dalis buvo acetilsalicilo rūgšties skyrimas mažomis dozėmis. Europos kardiologų draugijos gairėse nurodytos acetilsalicilo rūgšties dozės, kurios priklauso nuo diagnozės. Diagnozavus MI be ST pakilimo arba nestabiliąją krūtinės anginą, rekomenduojama pirminė acetilsalicilo rūgšties dozė 160–325 mg/d., o toliau tęsti 75–100 mg/d. (1A lygio rekomendacijos) (8–10). Diagnozavus MI su ST pakilimu, rekomenduojama perkutaninė transliuminalinė angioplastika (PTA) ir visiems ligoniams skirti 150– 325 mg/d. geriamosios acetilsalicilo rūgšties (jei ligonis negali nuryti tablečių, acetilsalicilo rūgšties po 250–500 mg/d. skiriama į veną) (11, 12), palaikomoji dozė – 75–150 mg/d. visą gyvenimą. Siekiant įrodymais pagrįsti optimalios acetilsalicilo rūgšties dozės sąvoką, atlikta daug tyrimų ir metaanalizių. Štai 10 klinikinių tyrimų metaanalizė (14) atskleidė, kad kraujagyslių sistemos nepalankių įvykių dažnis, vartojant 500–1 500 mg/d. acetilsalicilo rūgšties, sumažėjo 19 proc., vartojant 160–325 mg/d. – 26 proc., o vartojant 75–150 mg/d. – 32 proc. Tyrime CURE įvertintas acetilsalicilo rūgšties veiksmingumas ir toleravimas bei palygintas gydymas acetilsalicilo rūgštimi su gydymu acetilsalicilo rūgšties ir klopidogrelip deriniu (2 pav.) (15). Paaiškėjo, kad kuo didesnė acetilsalicilo rūgšties dozė, tuo reikšmingai dažnesni (p=0,0001) yra kraujavimai, o mažinant acetilsalicilo rūgšties dozę, sumažinamas kraujavimų dažnis beveik nepakeičiant veiksmingumo. Nustatyta, kad optimali yra ≤100 mg/d. acetilsalicilo rūgšties dozė, ypač derinyje su klopidogreliu. 31 klinikinio tyrimo metaanalizė patvirtino, kad acetilsalicilo rūgštis mažomis dozėmis sumažina kraujavimų riziką iki minimalios. Nustatyta, kad vartojant 200 mg/d. – net 5,12 proc. (16). Tyrimu CURRENT OASIS-7, kuriame dalyvavo apie 26 tūkst. pacientų, prieita prie išvados, kad veiksmingumas ir saugumas išlieka toks pat vartojant acetilsalicilo rūgštį tiek didelėmis, tiek mažomis dozėmis, todėl pirmenybę reikia teikti mažai dozei (17).
Acetilsalicilo rūgštis pirminei ir antrinei profilaktikai
Acetilsalicilo rūgštis mažomis dozėmis penktadaliu ar net ketvirtadaliu sumažina reikšmingų koronarinių įvykių dažnį, tai įrodyta klinikiniais tyrimais (29, 39). Net 6 placebu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose nustatyta, kad acetilsalicilo rūgštis 23–51 proc. sumažina mirtinų ir nemirtinų koronarinių įvykių santykinę riziką pacientams, sergantiems stabiliąja krūtinės angina (40), nestabiliąja krūtinės angina (41–44) ir ūminiu MI (39). Acetilsalicilo rūgštis panašiai apsaugo nuo nemirtinų MI tiek mažos, tiek didelės rizikos pacientus.
Acetilsalicilo rūgšties nauda pirminei profilaktikai nėra galutinai patvirtinta, nes klinikiniai tyrimai, kurie buvo atlikti būtent šiuo tikslu, nėra vienalyčiai, jų metaanalizėse nebuvo vertinamos individualios pacientų charakteristikos, todėl negalima patikimai palyginti acetilsalicilo rūgšties naudos ir rizikos prognostiškai svarbioms pacientų grupėms (vyresnio amžiaus pacientams ar tiems, kuriems yra padidėjusi IŠL rizika). Gairėse acetilsalicilo rūgštis rekomenduojama pirminei prevencijai pacientams, kurių rizika susirgti IŠL yra bent vidutinė (45–47).
Acetilsalicilo rūgštis mažomis dozėmis veiksmingai apsaugo maždaug nuo penktadalio aterotrombozinių kraujagyslinių komplikacijų (nemirtino MI, nemirtino insulto ar mirties nuo kraujagyslių sistemos ligos). Tai įrodyta atlikus 16-os antrinės prevencijos klinikinių tyrimų metaanalizę (29). Taip pat nustatyta, kad antrinei prevencijai vartojamos acetilsalicilo rūgšties nauda viršija galimo kraujavimo riziką. Nutraukus acetilsalicilo rūgštį, kuri paskirta antrinei prevencijai, apie 40 proc. padidėja santykinė išeminio insulto ir MI rizika, palyginti su gydymo tęsimu (30, 31).
insultas ir praeinantysis smegenų išemijos priepuolis (PSIP) pasaulyje išlieka labai svarbiomis sveikatos problemomis. Tai yra 3 pagal dažnį mirties priežastis išsivysčiusiose šalyse po širdies ligų ir vėžio. Apie 70 proc. pacientų po patirto insulto išlieka neįgalūs, todėl pablogėja jų gyvenimo kokybė (18). Antrinė prevencija sumažina pakartotinio insulto riziką. Apie 50 proc. pakartotinių insultų įvyksta pirmomis paromis po PSIP arba pirminio insulto. Daugybėje rekomendacijų akcentuojama skubios intervencijos svarba patyrus insultą, priimtina koncepcija, kad uždelstas laikas reiškia prarastas smegenis (19, 20). Rekomenduojama acetilsalicilo rūgštis mažomis dozėmis (100–300 mg/d.) (21). Tyrimais CAST ir IST patvirtinta, kad pradėjus vartoti acetilsalicilo rūgštį per 48 val. nuo pirmųjų insulto simptomų arba per 24 val. nuo užmigimo, jei insultas nutiko miegant, reikšmingai sumažėja ankstyvų pakartotinių insultų dažnis (22). Geriau supratus insulto patofiziologiją, galima suformuluoti tikslesnes antrinės prevencijos rekomendacijas priklausomai nuo insulto rizikos veiksnių, pagal tai gydymas antiagregantais indikuotinas esant arterioarterinės embolijos rizikai (23). Atlikus 287 tyrimų metaanalizę (24, 25) nustatyta, kad acetilsalicilo rūgštis, palyginti su placebu, reikšmingai sumažino nemirtino pakartotinio insulto dažnį (atitinkamai 8,3 proc. ir 10,8 proc.; p<0,0001). Tyrimu CAPRIE nustatyta, kad acetilsalicilo rūgštis ir klopidogrelis antrinei insulto profilaktikai yra vienodai veiksmingi (26). Šių vaistų derinys reikšmingai padidina intrakranijinio ir gastrointestinalinio kraujavimų riziką (27, 28), o veiksmingumo padidėjimas yra menkas ir statistiškai nepatikimas, todėl klopidogrelio ir acetilsalicilo rūgšties derinys nėra priimtinas antrinei insulto prevencijai.
Acetilsalicilo rūgšties poveikis skrandžiui
Net ir mažos acetilsalicilo rūgšties dozės dirgina viršutinės virškinimo trakto dalies gleivinę, todėl šio vaisto dažnai pasitaikantys šalutinio poveikio reiškiniai yra dispepsija, gastroezofaginis refliuksas, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opaligė ir jos komplikacijos (48). Neseniai atliktu tyrimu nustatyta, kad apie 25 proc. pacientų, vartojančių acetilsalicilo rūgštį mažomis dozėmis antrinei širdies ir kraujagyslių ligų prevencijai, pasireiškė nepageidaujamos vaisto reakcijos virškinimo traktui (49). Jautresni yra pacientai, kuriems padidėjusi rizika sirgti virškinimo trakto ligomis (48, 50), jie dažniau nutraukia acetilsalicilo rūgšties vartojimą arba vaistą geria nereguliariai (51–53), tuomet širdies ir kraujagyslių sistemos nepalankių įvykių rizika ypač padidėja (54, 55). Atlikus metaanalizę įrodyta, kad ši rizika reikšmingai padidėja jau po kelių savaičių nutraukus acetilsalicilo rūgšties vartojimą (56). Dispepsija ir virškinimo trakto opos atsiranda dėl tiesioginio acetilsalicilo rūgšties poveikio skrandžio gleivinei ir dėl prostaglandinų sintezės slopinimo (57). Acetilsalicilo rūgšties tabletės, dengtos plėvele, netirpsta skrandyje, taip sumažinamas skrandžio gleivinės dirginimas ir komplikacijų dažnis. Plėvelė ištirpsta ir acetilsalicilo rūgštis atsipalaiduoja dvylikapirštėje žarnoje.
Plėvele dengtos acetilsalicilo rūgšties tabletės (Aspirin® Cardio) lėčiau rezorbuojamos, todėl tinkamesnės pirminei ir antrinei profilaktikai, nei ūminiam skausmui ir uždegimui malšinti. Jas galima vartoti saugiai ilgesnį laiką nei tabletes, nepadengtas plėvele.
Atliktas dvigubai aklas, perspektyvinis tyrimas, kuriame dalyvavo 20 savanorių, atsitiktinai paskirstytų vartoti acetilsalicilo rūgštį be plėvelės (300 mg) ir su plėvele (300 mg) 5 dienas. Po vartojimo kurso visiems tiriamiesiems atliktos skrandžio endoskopijos. Vartojusiųjų acetilsalicilo rūgštį, dengtą plėvele, grupėje skrandžio erozijų ir kraujavimo iš gleivinės buvo mažiau, nei vartojusių paprastą acetilsalicilo rūgštį (58). Atlikta ir daugiau panašių palyginamųjų tyrimų. Metaanalizėje, kurioje apžvelgta 18 tyrimų (tirti paprastos ir plėvele dengtos acetilsalicilo rūgšties skirtumai), atrinkti stipriausi tyrimai (pakankamos atsitiktinės atrankos imtys, dvigubai aklai kontroliuojami, p<0,05, remtasi endoskopijomis) ir padaryta išvada, kad acetilsalicilo rūgšties tabletės, dengtos plėvele (netirpstančia skrandyje), sukelia mažiau virškinimo sistemos komplikacijų nei paprastos acetilsalicilo rūgšties tabletės (59). Neirias skrandyje tabletes su skrandžio rūgštims atsparia plėvele (Aspirin® Cardio) rekomenduojama skirti pirminei ir antrinei širdies ir kraujagyslių sistemos ligų profilaktikai.informacija
Apibendrinimas
Nepaisant visų įrodymų, kad acetilsalicilo rūgštis veiksmingai mažina kardiovaskulinių įvykių riziką ir yra saugi mažomis dozėmis, galima teigti, kad Lietuvoje pirminei ir antrinei širdies ir kraujagyslių ligų prevencijai ji vartojama ne taip dažnai. Acetilsalicilo rūgšties veiksmingumas antrinei širdies ir kraujagyslių ligų prevencijai yra gerai ištirtas ir įrodytas. Deja, acetilsalicilo rūgšties klinikinė nauda pirminei prevencijai yra mažiau žinoma, todėl pirminei profilaktikai acetilsalicilo rūgštis rekomenduojama tik gerai įvertinus naudą ir galimą kraujavimo riziką. Tyrimais įrodyta, kad optimali acetilsalicilo rūgšties dozė yra maža (75–100 mg/d.). Taip pat įrodyta, kad prevencijai reikalingas ilgalaikis gydymas acetilsalicilo rūgštimi, tačiau tuomet padidėja kraujavimo rizika, o tai yra pagrindinė priežastis, kodėl pacientai savavališkai nutraukia gydymą arba vaistą vartoja nereguliariai. Todėl svarbu rinkis kuo saugesnę acetilsalicilo rūgšties formą – ilgalaikiam gydymui rekomenduojama skirti acetilsalicilo rūgšties tabletes su skrandžio rūgštims atsparia plėvele (Aspirin® Cardio). Šios tabletės netirpsta skrandyje ir apsaugo jo gleivinę, veiklioji medžiaga atsipalaiduoja dvylikapirštėje žarnoje. Jas galima saugiai vartoti ilgą laiką.
Parengė gyd. Rasa Geigalienė