Meniu

Protonų siurblio inhibitoriai ir žarnyno disbiozė

2019-12-31

Protonų siurblio inhibitoriai ir žarnyno disbiozė

Julija Šarnelytė1, 2, Laura Stankevičiūtė1, 2

1 Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos instituto Gastroenterologijos, nefrourologijos ir chirurgijos klinika
2 Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų Hepatologijos, gastroenterologijos ir dietologijos centras

Parengta pagal Bruno G, et al. Proton pump inhibitors and dysbiosis: Current knowledge and aspects to be clarified. World Journal of Gastroenterology. 2019 Jun 14;25(22):2706.

Įvadas

Gastroenterologai praktikoje dažnai susiduria su protonų siurblio inhibitorių (PSI) skyrimu. Tai turbūt vieni dažniausiai vartojamų vaistų pasaulyje. Šie vaistai negrįžtamai slopina vandenilio ir kalio jonų (H+/K+) adenozintrifosfatazės siurblį skrandžio parietalinėse ląstelėse, todėl yra slopinama skrandžio rūgšties sekrecija [1]. Omeprazolas buvo pirmasis PSI grupės vaistų, pradėtas naudoti klinikinėje praktikoje [2]. PSI yra naudojami kraujavimo iš viršutinio virškinimo trakto opų prevencijai, peptinių opų, gastroezofaginio refliukso (GER), erozinio ezofagito, tam tikrų dispepsijų, Zollingerio-Ellisono sindromui gydyti ir norint apsaugoti skrandžio gleivinę nuo opų susidarymo daug nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) vartojantiems pacientams [1]. Aptariant šios vaistų grupės naudą ir žalą, Scarpignato ir bendraautorių atliktoje apžvalgoje nurodoma, kad sergant minėtomis ligomis PSI yra naudingi, efektyvūs, jų žala yra lengva ir nedažna (1–3 proc.) [3]. Sunkūs nepageidaujami reiškiniai, pavyzdžiui, tubulointersticinis nefritas, yra reti. Tiesa, trūksta įrodymų, ar PSI padidina skrandžio ir kasos vėžio išsivystymo riziką. Taip pat galima vaistų sąveika per fermentų grupę citochromas P450.
Dažniausiai pacientai PSI toleruoja gerai, tačiau ilgą laiką slopinant skrandžio rūgšties sekreciją gali pasireikšti žarnyno mikrobiotos disbalansas (disbiozė).
Žarnyno mikrobiota – tai mikroorganizmų ekologinė bendruomenė, sukurianti specialią terpę žarnyne ir atliekanti milžinišką darbą. Žarnyno mikrobiota yra svarbi žmogaus gyvybinėms funkcijoms: padeda virškinti ir skaidyti tam tikras medžiagas, pasisavinti jas, dalyvauja metabolizuojant vaistus, gaminant energiją, apsaugo nuo patogenų, svarbūs formuojantis imunitetui, palaiko žarnyno gleivinės vientisumą. Kiekviename virškinimo trakto segmente vyrauja kitokios sudėties mikrobiota. Įrodyta, kad mikrobiotos pasikeitimas yra susijęs su padidėjusiu jautrumu, tam tikrų virškinimo trakto ligų paūmėjimu. Šios apžvalgos tikslas apibendrinti naujausią prieinamą informaciją apie su PSI vartojimu susijusius mikrobiotos pokyčius, nagrinėjant kiekvieną gastrointestinalinio trakto segmentą atskirai. Apžvelgsime, kokią įtaką PSI gali turėti tam tikrų specifinių virškinimo trakto ligų patogenezėje.

Burnos ertmė

Burnos ertmės mikrobiota, palyginti su kitais virškinimo trakto segmentais, neturi didelės įvairovės. Burnos ertmės ekobendruomenę sudaro šie mikroorganizmai: Streptococcus, Neisseria, Prevotella, Gemella, Granulicatella, Veillonella. Burnos ertmės mikrobiota, su maistu ir seilėmis patekdama į tolesnį virškinimo traktą, papildo kitas mikroorganizmų ekosistemas. Literatūroje pateikiama duomenų, kad uždegiminės ligos, tokios kaip gingivitas, periodontitas, kurios pakeičia burnos mikrobiotos sudėtį, gali skatinti toksinių ir karcinogeninių metabolitų, citolitinių enzimų ir tam tikrų lipopolisacharidų, kurie gali išplisti už burnos ribų, gamybą. Tokių toksinių medžiagų išplitimas prisideda prie virškinimo trakto ligų vystymosi ir paūmėjimo, pavyzdžiui, dirgliosios žarnos sindromo, uždegiminių žarnyno ligų ir vėžio. Apie PSI įtaką burnos ertmės mikrobiotai daug duomenų literatūroje nėra, tačiau viena studija atskleidė pasikeitimus sveikų savanorių burnos mikrobiotoje po 4 savaičių ezomeprazolo vartojimo: padaugėjo Fusobacterium ir Leptotrichia periodontinėje kišenėje, sumažėjo Neisseria ir Veillonella seilėse, padidėjo Streptococcus išmatų mėginiuose. Tai leidžia daryti išvadą, kad PSI keičia tiek burnos, tiek žarnyno mikrobiotos sudėtį.

Stemplė

Stemplėje vyrauja savita, santykinai stabili mikrobiota. Dažniausiai stemplėje nerasime mikroorganizmų, kurie keliauja ryjant ar atsiranda dėl refliukso iš skrandžio. Stemplės distalinis galas yra kolonizuotas Firmicutes, Bacteroides, Actinobacteria, Proteobacteria ir Fusobacteria. Dažniausios gentys – Streptococcus, Prevotella ir Veillonella. Pagal genčių pasiskirstymą nustatyti du stemplės mikrobiotos tipai. I tipas – sveikiems asmenims vyrauja gramteigiamos bakterijos (Streptococcus). II tipas yra susijęs su erozinio ezofagito, Barretto stemplės vystymusi ir daugiausia susideda iš gramneigiamų bakterijų, tokių kaip Veillonella, Prevotella, Haemophilus, Neisseria, Rothia, Granulicatella, Campylobacter, Porphyromonas, Fusobacterium ir Actinomyces. Barretto stemplė – ikivėžinė būklė, kai dėl nuolatinio stemplės dirginimo rūgštimis ląstelės pradeda keistis, todėl gali išsivystyti stemplės vėžys. II tipui būdingas santykinis Streptococcus genties bakterijų sumažėjimas. Manoma, kad toks pasikeitimas į gramneigiamų bakterijų pusę gali sukelti bakterijų lipopolisacharidų medijuotą imuniteto aktyvinimą, kuris sukelia pavojingą ciklą: disbiozė–uždegimas–disbiozė ir gleivinės pažeidimą.
Nuo 1980 metų buvo manoma, kad karcinogenezėje dalyvauja dėl mikrobiotos disbiozės sukeltas uždegiminis atsakas ir padidėjusi bakterijų prokancerogeninių struktūrų gamyba. Ši hipotezė neseniai vėl buvo iškelta. Ieškota duomenų jai patvirtinti. Tiek erozinis ezofagitas, tiek Barretto stemplė yra laikomi galimais stemplės adenokarcinomos pirmtakais. Abiejų šių ligų atveju pastebėta, kad reikšmingai padidėja Campylobacter concisus kiekis. Ši bakterija gali turėti įtaką adenokarcinomos vystymuisi, skatindama metaplastinius procesus ankstyvosiomis vėžio stadijomis per interleukino 18 (IL-18) ekspresijos didinimą, disreguliaciją transformuojančio augimo faktoriaus β1 (TGF-β1), branduolio faktoriaus κB (NK-κB), signalo keitiklio ir transkripcijos aktyviklio 3, dalyvaujančių adenokarcinomos vystymosi kaskadoje. Yra duomenų, kad Fusobacterium nucleatum yra ne tik susijusi su stemplės vėžiu, jos radimas yra blogos prognozės ženklas. Tai leidžia daryti išvadą, kad ši bakterija galėtų būti potencialus prognostinis biožymuos. Barretto stemplės mėginiai, didelio laipsnio displazija ir adenokarcinoma rodo sumažėjusią mikrobiotos įvairovę ir santykinį Lactobacillales kiekio padidėjimą. Šios bakterijos geba rūgštinti aplinką ir produkuoti žalingus junginius, tokius kaip vandenilio peroksidas. Tai irgi gali prisidėti prie virškinimo trakto lygų vystymosi.
Kol kas nėra atlikta daug tyrimų, kurie įrodytų PSI įtaką stemplės mikrobiotai. PSI gali pakeisti stemplės ekosistemą sudarančių mikroorganizmų įvairovę, sukeliant pagausėjimą Firmicutes bakterijų ir sumažinant Bacteroidetes ir Proteobacteria kiekį. Neseniai atlikta epidemiologinė studija parodė, kad nesant kitų rizikos veiksnių ilgalaikis PSI vartojimas yra susijęs padidėjusia rizika susirgti stemplės adenokarcinoma. Autoriai iškėlė hipotezę, kad PSI terapija gali predisponuoti stemplės adenokarcinomą per ne skrandžio mikrobiotos bakterijų kolonizaciją. Tokios bakterijos turi gebėti gaminti nitrosaminus (NAs), kurie, kaip žinoma, gali sukelti ne tik stemplės adenokarcinomą, bet ir stemplės suragėjusių ląstelių karcinomą. Ši mintis prieštarauja rekomendacijoms vartoti PSI pacientams, sergantiems neodisplastine Barretto stemple, mat ilgalaikis PSI vartojimas sumažina riziką progresuoti į didelio laipsnio displaziją ir adenokarcinomą. Yra pamąstymų, kad GER sumažinimas PSI padeda išvengti žūties rūgščiai jautrioms bakterijoms, kurios naudingos pirmojo tipo stemplės mikrobiotai palaikyti.

Skrandis

Skrandžio mikrobiota daugiausia sudaryta iš Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria ir Actinobacteria bakterijų grupių. Pati dažniausia gentis – Streptococcus, po to seka Veillonella, Prevotella, Fusobacterium ir Rothia. PSI turi nepageidaujamą poveikį skrandžio funkcijoms, apsauginiams mechanizmams, gali sulėtinti maisto pasišalinimą iš skrandžio, sumažėjusį skrandžio gleivinės viskoziškumą, padidėjusį bakterijų kiekį ir jų translokaciją per gleivinės sienelę. Streptococcaceae yra gausiausia bakterijų šeima, kuri randama PSI vartojančiųjų skrandyje. Taip pat randama Prevotellaceae, Campylobacteraceae ir Leptotrichiaceae. Toks Streptococcaceae išvešėjimas skrandyje gali būti laikomas nepriklausomu veiksniu dėl PSI vartojimo išsivysčiusios skrandžio disbiozės.
Svarbu prisiminti faktą, kad skrandžio rūgšties sumažėjimas keičia mikrobiotos įvairovę ir didina gebą daugintis tiems mikroorganizmams, kurie turi genotoksinį potencialą. Genotoksinis potencialias – tai tam tikrų medžiagų gebėjimas sukelti pažaidą genetinei medžiagai ląstelėse per sąveiką su deoksiribonukleorūgšties seka ir jos struktūromis [4]. Padaugėja bakterijų, turinčių fermentinę nitratų / nitritų reduktazės funkciją, ir tų, kurios, padedant šiems fermentams, dalyvauja vystantis vėžiui. Pasikeitęs skrandžio pH gali leisti išvešėti burnos ertmės bakterijoms, tokioms kaip Peptostreptococcus stomatis, Streptococcus anginosus, Parvimonas micra, Slackia exigua ir Dialister pneumosintes. Per skirtingų metabolizmo kelių indukciją tokios bakterijos gali prisidėti prie skrandžio vėžio progresavimo. Deja, kol kas PSI efektas skrandžio vėžio vystymuisi yra tik diskutuojamas. Tėra atlikta keletas studijų ir metaanalizių, pagrindžiančių idėją, kad ilgalaikis PSI vartojimas padidina riziką susirgti skrandžio vėžiu. Remiantis naujausios studijos duomenimis, net 2,4 karto didesnė rizika susirgti skrandžio vėžiu yra net ir po atliktos Helicobacter pylori eradikacijos [5]. Song ir kolegų 2014 metais ir Eslami ir kolegų 2013 metais atliktos metaanalizės, deja, nepatvirtino tokios rizikos padidėjimo [6, 7].
Skrandyje mikrobiotos pokyčiai atsiranda kaip Helicobacter pylori sukelto gastrito padarinys. Helicobacter pylori prouždegiminis aktyvumas paveikia skrandžio gleivinės mikroaplinką ir pakeičia skrandžio mikriobiotą. Susirgus infekcija, skrandžio mikrobiota daugiausia yra sudaryta iš Proteobacteria, tada Firmicutes, Bacteroides ir Actinobacteria grupės. Svarbu paminėti, kad labai svarbu, kurią skrandžio dalį Helicobacter pylori kolonizuoja, nes tada disbiozė gali būti susijusi arba su padidėjusia, arba su sumažėjusia skrandžio rūgšties sekrecija. Šie sekrecijos pokyčiai taip pat keičia skrandžio mikrobiotos sudėtį ir įvairovę. Helicobacter pylori infekcija gali sukelti skrandžio urvo (antrum) dalies uždegimą, o gastrino stimuliacijos sukeltas skrandžio rūgšties sekrecijos padidėjimas gali sukelti dvylikapirštės žarnos opaligę. Kai infekcija išplinta į parietalinių ląstelių kupiną skrandžio gleivinę, yra sukeliamas pangastritas, kuris susijęs su hipochloridija (skrandžio rūgšties sumažėjimu), ir yra atsakingas už lėtinio atrofinio gastrito, žarninės metaplazijos ir displazijos bei skrandžio karcinomos formavimąsi. Keletas studijų atskleidė, kad bakterijų migracija iš urvo dalies į skrandžio kūną ir dugną daug dažniau vyksta tiems pacientams, kurie nuolat ir ilgą laiką vartoja PSI. Rekomenduojama atlikti Helicobacter pylori eradikaciją visiems pacientams, kuriems reikalingas ir tikslingas ilgalaikis PSI skyrimas. Tai naudinga dėl prouždegiminių stimulų panaikinimo ir skrandžio vėžio rizikos sumažinimo.

Plonoji žarna

Bakterijų populiacijos tankumas ir įvairovė plonojoje žarnoje (dvylikapirštėje, tuščiojoje ir klubinėje žarnose) priklauso nuo keleto veiksnių – cheminių, deguonies lygio, antibakterinių medžiagų buvimo. Šie veiksniai moduliuoja bakterijų augimą, tranzito per žarnas laiką. Dvylikapirštėje ir tuščiojoje žarnoje vyrauja Firmicutes, Bacterodetes, Proteobacteria, Acitnobcteria ir Fusobacteria bakterijų grupės. Fakultatyviniai anaerobai (bakterijos, kurios įgavo arba išsaugojo gebėjimą augti aplinkoje, kurioje nėra deguonies), tokie kaip Streptococcus, Haemophilus, Escherichia, Actinomyces, obligatiniai anaerobai (bakterijos, kurioms labai žalingas molekulinis deguonis), tokie kaip Veillonella, Prevotella ir Fusobacterium, yra dažniausiai randami mikroorganizmai. Net ir atradus įvairių mėginių paėmimo metodus, klubinės žarnos mikrobiotos sudėtis mažai ištirta. Ankstesnėse studijose atliekant retrogradinę kolonoskopiją paimtos biopsijos parodė, kad pagrindinės filogenetinės bakterijų grupės yra panašios tarp distalinės klubinės žarnos dalies ir tiesiosios žarnos. Naujausia studija, kuri tyrė operacuojant paimtus mėginius, atskleidė itin didelius skirtumus tarp klubinės ir storosios žarnų mikrobiotos. Tai leidžia daryti išvadą, kad distalinė klubinės žarnos dalis daugiausia yra sudaryta iš fakultatyvinių anaeorbų rūšių, tokių kaip Bacilli klasė (pvz., Streptococcaceae, Lactobacillacae, Aerococcaceae ir Carnobacteriaceae), o ne griežtos anaerobinės rūšys iš Clostridia klasės. Reikia pastebėti, kad šios studijos rezultatai nėra visai tikslūs dėl kelių žarnyno florą galėjusių paveikti rodiklių, tokių kaip antibiotikų vartojimas, gretutinės ligos ir vyresnis pacientų amžius.
Nuolatinis PSI skyrimas paveikia plonosios žarnos mikrobiotą, sukelia bakterijų pertekliaus sindromą. Manoma, kad tai nutinka dėl prarasto skrandžio rūgšties apsauginio barjero. Bakterijų pertekliaus sindromas yra apibūdinamas bakterijų kiekis, >105 1 mililitre aspirato iš viršutinės žarnyno dalies. Šiam sindromui būdingas svorio kritimas, viduriavimas, pilvo pūtimas ir malabsorbcija. Sergančiųjų bakterijų pertekliaus sindromu tuščiosios žarnos pavyzdžiuose stebimas mikroaerofilinių mikroorganizmų perteklius (bakterijos, kurios geriausiai auga atmosferoje, kurioje deguonis sudaro 5 proc., anglies dioksidas – 10 proc., azotas – 85 proc.), tokių kaip Streptococcus, Staphylococcus, Escherichia, ir Klebsiella, bei anaerobinių bakterijų, tokių kaip Bacteroides, Lactobacillus, Veillonella ir Clostridium [8, 9]. Padaugėja toksinių medžiagų sekrecija, tokių kaip amonis, D-laktatas, endogeniniai bakterijų peptidoglikanai, serumo endotoksinas ir bakterijų sudedamosios dalys, kurios stimuliuoja prouždegiminių citokinų sekreciją. Tokie citokinai sukelia klinikinius simptomus, riebalų, lipofilinių vitaminų malabsorbciją.
PSI sukelta disbiozė gali būti neigiamas ir prognozę bloginantis veiksnys išsivysčius hepatinei encefalopatijai ir spontaniniam bakteriniam peritonitui kepenų ciroze sergantiems pacientams. Jiems bakterijų perteklius sukeliamas dėl sutrikusio žarnyno judrumo. Dėl pažeisto gleivinės barjero vientisumo bakterijos ir jų metabolizmo produktai, tokie kaip azotinės medžiagos ir toksinai, išplinta kraujyje, limfinėje sistemoje. Taip padidėja rizika išsivystyti spontaniniam bakteriniam peritonitui, hepatinei encefalopatijai, jos paūmėjimui ir užsikrėsti gyvybei pavojinga infekcija.
Svarbu paminėti, kad mikrobiotos pokyčiai, sukelti PSI, yra labai panašūs į pokyčius, kurie būdingi kepenų ciroze sergantiems pacientams, ypač esant jau pažengusiai, dekompensuotai cirozei. Pavyzdžiui, padaugėja potencialiai patogeninių bakterijų kiekis, tokių kaip Staphylococcaeae, Enterobacteriaceae ir Enterococcaceae. Tokia disbiozė yra susijusi su hepatinės encefalopatijos, spontaninio bakterinio peritonito išsivystymu ir yra blogos prognozės, ligos progresavimo ženklas. Dėl šios priežasties minimaliai absorbuojami antibiotikai, tokie kaip rifaksiminas, ir prebiotikai, tokie kaip laktuliozė, išlieka kertiniais hepatinės encefalopatijos gydymo metodais. Pacientams, sergantiems kepenų ligomis, nepaisant kepenų pažeidimo sunkumo, PSI gali padidinti komplikacijų riziką, todėl turėtų būti skiriami tik esant terapinėms indikacijoms, gerai pasvėrus galimą žalą ir naudą.
Pastebėta, kas PSI padidina gleivinės pažaidą, kuri būna sukelta NVNU vartojimo distalinėje plonosios žarnos dalyje iki Treitzo raiščio. Šis faktas prieštarauja rekomendacijoms naudoti ir skirti PSI kaip apsauginį vaistą viršutinio gastrointestinio trakto gleivinei nuo NVNU sukelto pažeidimo. Tikslus mechanizmas, kodėl gleivinės pažeidimas sunkėja, nėra žinomas. Manoma, kad bakterijų balanso sutrikimas gali atlikti svarbų vaidmenį, kuris kuri buvo tyrinėjamas kelete studijų su pelėmis. Žiurkėms PSI reikšmingai sumažina Actinobacteria ir Bifidobacteria rūšies kiekį tuščiojoje žarnoje ir taip padidina NVNU sukeltą enteropatiją. Be to, PSI padidina bakterijų su beta gliukuronidazės aktyvumu ekspresiją, o šis bakterijų disbalansas gali pagreitinti NVNU plitimą enterohepatinėje cirkuliacijoje, padidindami tulžies citotoksiškumą, todėl vėliau išsivysto ominiai pažeidimai. Disbiozės vaidmuo gleivinės pažeidimams buvo pagrįstas studijoje, kurioje stebėtas teigiamas efektas tų pacientų, kurie vartojo Bifidobacteria papildytų suspensijų, gleivinei. Įrodyta, kad NVNU sukelta enteropatija yra perduodama per mikrobiotą. Įvertinus šiuos radinius, tyrinėti disbiozės reikšmę žmogaus organizme yra būtina.

Storoji žarna

Storoji žarna turi sukaupusi didžiausią mikrobų kiekį tūrio vienete visame žmogaus virškinimo trakte. Išmatų ir biopsijos mėginiuose nustatytos 4 vyraujančios bakterijų grupės: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria ir Proteobacteria. Žinoma, galimi tam tikri minimalūs svyravimai. Ryškiausios šios bakterijų grupės vadinamos enterotipais: Bacteroides (1 enterotipas), Prevotella (2 enterotipas), Ruminococcus (3 enterotipas). PSI, sumažindami skrandžio rūgšties sekreciją, gali sukelti didžiulius pakitimus storosios žarnos mikrobiotoje, daugiausia sumažindami vadinamųjų gerųjų bakterijų kiekį. Taip sumažinama mikrobiotos įvairovė, padaugėja burnos ertmės bakterijų kiekis išmatose. Galima tvirtai teigti, kad PSI sukelta disbiozė reikšmingai paveikia ir šeimininko, ir bakterijų dauginimąsi bei vystymąsi.
PSI gali sukelti enterines infekcijas. Padidėja šių mikroorganizmų sukeltų infekcijų rizika: Clostridium difficile, Salmonella, Campylobacter ir viduriavimą sukeliančios Escherichia coli. Iškelta hipotezė, kad ilgą laiką vartojant PSI ir esant Clostridium difficile infekcijai sumažėja Ruminococcoceae bakterijų ir padidėja enterobakterijų (Enterobacteriaceae, Enterococcoceae ir Lactobacillaceae šeimos) gausa. Tokie pokyčiai galėtų paskatinti Clostridium difficile infekcijos pradžią. Manoma, kad taip nutinka dėl bakterijų sukuriamos prouždegiminės aplinkos.
PSI vartojimas gali paskatinti uždegiminių žarnų ligų vystymąsi. Kaip minėta, ilgalaikis PSI vartojimas palengvina enterinės infekcijos pradžią. Dėl antrinių mikrobiotos pokyčių PSI gali turėti įtakos gastrointestinio trakto ir centrinės nervų sistemos ašies funkcijai, taip paskatindami uždegiminių žarnų ligų pradžią. Disbiozė svarbi sergant uždegiminių žarnų ligomis. Žarnyno infekcijų ir uždegiminių žarnų ligų sąsaja buvo įrodyta kelete studijų. Nustatyta, kad 10–30 proc. pacientų, kuriems išsivysto poinfekcinė uždegiminė žarnų liga, kuriai būdingas infekcinis gastroenteritas, gali būti laikoma použdegimine būkle, paūminančia stresą. Žarnų mikrobotos vaidmuo uždegiminių žarnų ligų patogenzėje yra grindžiamas teigiamu probiotikų poveikiu. Uždegiminių žarnų ligų disbiozės atveju reikšmingai sumažėja Bifidobacteria ir Lactobacilli kiekis, padaugėja potencialiai patogeninių Enterobacteriaceae kiekis, pavyzdžiui, Ecsherichia coli. Tokie radiniai labai panašūs tų pacientų, kurie nuolat ir ilgą laiką vartoja PSI, mikrobiotą.
Keletas studijų atskleidė, kad sergant uždegiminėmis žarnų ligomis sumažėja Firmicutes ir Bacteroidetes grupių kiekis, tačiau yra studijų, kurios parodo, jog šių bakterijų kaip tik padaugėja. Daugelyje studijų nurodoma, kad padidėja Proteobacteria kiekis. Susirgus sumažėja apsauginių bakterijų ir padaugėja uždegiminį atsaką skatinančių bakterijų kiekis. Tiek sergant Crohno ligą, tiek opiniu kolitu buvo stebėtos didesnės Escherichia coli koncentracijos, kuri gali kolonizuoti klubinės žarnos gleivinę ir yra atsakinga už ankstyvą uždegiminio atsako pasireiškimą. Sumažėjus antiuždegiminių bakterijų, tokių kaip Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium adolescentis ir Dialister invisus, sergantiems Crohno liga pacientams buvo pastebėta sąsaja su nežinomos Clostridium rūšies išvešėjimu. Sergantiesiems opiniu kolitu sumažėja Akkermansia muciniphila, Roseburia ir Faecalibacterium prausnitzii kiekis, bet padidėja Fusobacterium rūšies kiekis. Esant disbiozei, PSI gali sukelti trumpalaikius paūmėjimus susirgus uždegiminėmis žarnų ligomis. Taip yra todėl, kad sergantieji Crohno liga ar opiniu kolitu yra ypač jautrūs bakterinių superinfekcijų vystymuisi, labiausiai toms, kurias sukelia Clostridium difficile, Campylobacter, Salmonella, Shigella ir Entamoeba histolytica. Proteobacteria išplitimas gali palengvinti gleivinės imuninį atsaką genetinę predispoziciją turintiems asmenims, o tai gali paskatinti išsivystyti lėtinį žarnų uždegimą.
Ši apžvalga didelį dėmesį teikė kolorektaliniam vėžiui. Gerai žinoma, kad vieninteliai mikroorganizmai, kurie turi tiesioginę reikšmę gastrointestinių navikų išsivystymui, yra Helicobacter pylori. Kaip minėta, PSI terapija skatina burnos ertmės bakterijų atsiradimą išmatose. F. nucleatum yra vadinamoji geroji anaerobinė bakterija, esanti burnos ertmėje. Ji susijusi su periodontologiniais sutrikimais. Didelis šių bakterijų kiekis nustatomas sergant kolorektaliniu vėžiu. Šios bakterijos prouždegiminis aktyvumas žarnų gleivinėje yra išsamiai aprašytas. Šis mikroorganizmas turi 2 adhezinius baltymus, FapA ir FadA, kurie padeda bakterijos invazijai į žarnyno epitelį. Tokios invazijos padarinys – padidėjusi ekspresija NK-Κb, citokinų (IL-6, IL-8, IL-10, IL-18) ir tumoro nekrozės faktoriaus alfa (TNF-α). Sukuriama prouždegiminė aplinka, FapA medijuota T ląstelių citotoksinio aktyvumo supresija. Teigiama, kad svarbu ieškoti šios bakterijos PSI nuolat vartojantiems asmenims, ypač tiems, kurie turi burnos ertmės sutrikimų.
Lėtinė hipergastrinemija, kuri dažniausiai pasireiškia vartojant PSI, gali provokuoti piktybinių storosios žarnos epitelio ląstelių augimą ir palengvinti progresavimą į adenokarcinomą. Literatūros duomenimis, kol kas tarp PSI vartojimo ir padidėjusios kolorektalinio vėžio rizikos išsivystymo sąsajų nebuvo stebėta.

Apibendrinimas

Žarnyno mikrobiotai skiriamas didelis dėmesys, bandoma išsiaiškinti, kokie vaistai veikia jos įvairovę ir sudėtį. Ilgalaikis ir nuolatinis PSI vartojimas gali sukelti mikrobiotos pakitimus visame žmogaus virškinimo trakte, o disbiozė gali inicijuoti tam tikrų gastroenterologinių ligų pradžią. Skrandžio rūgšties sumažėjimas, sukeltas PSI vartojimo, padeda burnos ertmės mikrobotai keliauti į apatinio virškinimo trakto dalis ir sukurti uždegiminę aplinką. Prospektyviosios studijos, kurios apibūdintų, kaip vartojant PSI keičiasi žmogaus virškinimo trakto mikrobiota, yra reikalingos ir naudingos. Šiandien PSI skyrimas indukuotinas įvertinus šių vaistų galimą žalą ir naudą.

Literatūra
1. Aronson JK. Inhibiting the proton pump: mechanisms, benefits, harms, and questions. BMC medicine. 2016 Dec;14(1):172.
2. Fellenius E, et al. Substituted benzimidazoles inhibit gastric acid secretion by blocking (H++K+)ATPase. Nature. 1981;290(5802):159–61.
3. Scarpignato C, et al. SIF-AIGO-FIMMG Group. Effective and safe proton pump inhibitor therapy in acid-related diseases. A position paper addressing benefits and potential harms of acid suppression. BMC Med. 2016; doi: 10.1186/s12916-016-0718-z.
4. Cinthura C, et al. Genotoxicity Analysis of Mace (Myristica fragrans) on Oral Cancer Cell Line By DNA Fragmentation. Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. 2017 Feb 1;9(2):205.
5. Cheung KS, et al. Long-term proton pump inhibitors and risk of gastric cancer development after treatment for Helicobacter pylori: A population-based study. Gut 2018; 67: 28-35 [PMID: 29089382 DOI: 10.1136/gutjnl-2017-314605]
6. Song H, Zhu J, Lu D. Long-term proton pump inhibitor (PPI) use and the development of gastric premalignant lesions. Cochrane Database Syst Rev 2014; CD010623 [PMID: 25464111 DOI:10.1002/14651858.CD010623.pub2]
7. Eslami L, Nasseri-Moghaddam S. Meta-analyses: Does long-term PPI use increase the risk of gastric premalignant lesions? Arch Iran Med 2013; 16: 449-458 [PMID: 23906249]
8. Silva J, et al. Teixeira P. 2011. Campylobacter spp. as a foodborne pathogen: a review. Front Microbiol 2:200. DOI: 10.3389/fmicb.2011.00200.
9. FAO/WHO [Food and Agriculture Organization of the United Nations/World Health Organization]. 2009. Risk assessment of Campylobacter spp. in broiler chickens: Technical Report. Microbiological Risk Assessment Series No 12. Geneva. 132pp.

Leidinys "Gastroenterologija" 2019m.

 

Rašyti komentarą

Captcha