Prieširdžių virpėjimu sergančių pacientų insulto profilaktika dabigatranu
Įvadas
Insulto profilaktikai pacientams, sergantiems nevožtuvinės kilmės prieširdžių virpėjimu (PV), jau keletą metų dažniau skiriami ne vitamino K antagonistai geriamieji antikoaguliantai, kuriuos kaip puikią alternatyvą varfarinui patvirtino tiek klinikinių tyrimų rezultatai, tiek ir reali praktika. Išeminis insultas yra pagrindinė PV komplikacija. Sergant PV ir nevartojant jokių vaistų insulto prevencijai, insulto dažnis per metus yra 5 proc., o įskaičiavus praeinančiuosius smegenų išemijos priepuolius (PSIP) ir nebyliuosius insultus, dažnis padidėja iki 7 proc. (1). Nustatyta, kad PV sukeltas insultas daugiau nei pusei ligonių lemia negalią, o 50 proc. pacientų miršta per pirmuosius metus po insulto (14–16). Pacientams, sergantiems nevožtuviniu PV, būtina įvertinti insulto riziką ir nuspręsti dėl gydymo antikoaguliantais būtinybės. Šiai rizikai įvertinti priimta naudoti CHADS2 skalę. Kuo daugiau balų surenkama, tuo didesnė insulto rizika. Sergantiems nevožtuviniu PV pacientams, varfarinas sumažina insulto riziką apie 60 proc., tačiau jo vartojimas yra ilgalaikis ir labai nepatogus dėl sudėtingo dozės titravimo ir būtinų nuolatinių kraujo krešumo tyrimų (2, 3). Būtent dėl šių priežasčių tik apie pusei pacientų, vartojančių varfariną, yra tinkamai parinkta vaisto dozė ir užtikrinama optimali antikoaguliacija. Vadinasi, likusiai daliai pacientų yra padidėjusi kraujavimo arba trombinės embolijos rizika.
Padėtis pasaulyje labai pasikeitė, kai rinkoje atsirado ne vitamino K antagonistai geriamieji antikoaguliantai. Juos vartoti daug patogiau nei varfariną. Todėl jų svarba klinikinėje praktikoje vis didėja. Pastaruoju metu atnaujintose gairėse ne vitamino K antagonistai geriamieji antikoaguliantai yra pripažįstami kaip pirmo pasirinkimo vaistai insulto prevencijai pacientams, sergantiems PV, o dauguma specialistų asociacijų pasaulyje jiems suteikia pirmumo prieš varfariną statusą. Daugiau įgijus klinikinės patirties, tampa aktualios ne vien klinikinių tyrimų su vaistais išeitys, bet ir jų vartojimo rezultatai kasdienėje klinikinėje praktikoje. Dažnai klinikinių tyrimų rezultatai ir realaus gyvenimo gydymo praktika skiriasi, nes klinikiniuose tyrimuose dalyvaujantys pacientai yra daug griežčiau stebimi, labiau motyvuojami ir nuolat prižiūrimi, todėl tikėtina, kad ir vaisto saugumo ir veiksmingumo rezultatai gali skirtis. Neseniai atliktas JAV draudimo duomenų bazių tyrimas pateikė rezultatus, kurie atitinka gautus klinikiniame tyrime RELY – dabigatranas veiksmingesnis ir saugesnis nei /lt/terminai/varfarinas/2759">varfarinas insulto profilaktikai pacientams, sergantiems nevožtuviniu PV.
Dabigatrano veiksmingumo ir saugumo įrodymai
III fazės klinikiniu tyrimu RELY lygintas dabigatrano (110 mg ir 150 mg 2 k./d.) ir varfarino trombinių embolijų riziką mažinantis poveikis pacientams, sergantiems PV (4). Įrodyta, kad dabigatranas sumažina insulto ir sisteminės embolijos riziką – 110 mg dozė yra tokia pat veiksminga (SR 0,90, 95 proc. PI 0,74–1,10), o 150 mg dozė net veiksmingesnė (SR 0,65, 95 proc. PI 0,52– 0,81) nei /lt/terminai/varfarinas/2759">varfarinas. Palyginti su varfarinu, hemoraginiai insultai vartojant dabigatraną yra reikšmingai retesni, nei vartojant varfariną. Intrakraninių kraujavimų dažnis varfarino grupėje buvo 0,7 proc., o vartojusiems 150 mg dabigatrano – 0,3 proc., vartojusiems 110 mg dabigatrano – 0,2 proc. Įrodyta, kad dabigatranas sumažina ir didelių kraujavimų dažnį – vartojant 110 mg dabigatrano, kraujavimų dažnis buvo mažesnis, nei vartojant varfariną (SR 0,80, 95 proc. PI 0,70– 0,93), ir vienodas, o vartojant 150 mg dabigatrano, reikšmingai nesiskyrė nuo varfarino grupės (SR 0,93, 95 proc. PI 0,81–1,07).
Dabigatrano veiksmingumo ir saugumo palyginimas su varfarinu kasdienėje klinikinėje praktikoje
Pirmuosius dabigatrano saugumo įvertinimus realiame gyvenime pateikė JAV Maisto ir vaistų tarnyba: dabigatranas yra saugesnis nei varfarinas, nes sukelia mažiau intrakraninių ir virškinimo trakto kraujavimų (5). 2014 metais JAV Maisto ir vaistų tarnyba pateikė išvadas, kad dabigatrano grupėje insulto ir intrakraninių hemoragijų dažnis yra mažesnis nei varfarino grupėje, bet dažnesnis virškinimo trakto kraujavimas (6). Kiekvienais metais dabigatrano veiksmingumo ir saugumo įrodymų pateikiama daugiau, nes daugėja vaistą vartojančių žmonių, taip pat ilgėja vaisto vartojimo laikas, todėl galima įvertinti atokius rezultatus. Siekiant atskleisti tikrąją padėtį kasdienėje klinikinėje praktikoje, būtina skirtingų pacientų populiacijų vaisto vartojimo analizė (7).
JAV atliktas tyrimas, kuriame siekta įvertinti ir palyginti dabigatrano ir varfarino veiksmingumą ir saugumą pacientams, sergantiems nevožtuviniu PV, kasdieniame klinikiniame darbe (13). Į tyrimą įtraukti drausti pacientai, nuo 2010 metų spalio iki 2012 metų gruodžio mėnesio pradėję vartoti geriamuosius antikoaguliantus. Duomenys buvo paimti iš sveikatos draudimo duomenų bazių, ir jie puikiai atitinka realaus gyvenimo padėtį, todėl leidžia įvertinti dabigatrano vartojimo kasdienėje klinikinėje praktikoje rezultatus (8, 9). Dvi duomenų bazės apima platų geografinį plotą, todėl užtikrina didelę populiacijos įvairovę. Atrinkti pacientai, kurie antikoaguliantus pradėjo vartoti dėl nevožtuvinio PV, pagal CHA2DS2-VASc ≥1, pradėję vartoti arba varfariną, arba dabigatraną. Į tyrimą, 2 grupėse atlikus specialią statistinę atranką, įtraukta po 19 189 pacientus. Tiriamųjų grupės buvo suvienodintos pagal amžių ir gretutines ligas. Tiriamųjų būklė stebėta 4–5 mėnesius.
Pirminės tyrimo išeitys buvo hospitalizacija dėl hemoraginio arba išeminio insulto arba didelio kraujavimo (intra- ir ekstrakraninio). Šios pirminės išeitys turi didelę teigiamą prognostinę vertę (apie 90 proc. insultui ir 80 proc. masyviam kraujavimui) (10–12). Antrinės tyrimo išeitys buvo sisteminė embolizacija, išeminis insultas, hemoraginis insultas, nežinomos etiologijos insultas, PSIP, miokardo infarktas, veninė trombinė embolija, giliųjų venų trombozė, plaučių embolija, didelis intrakraninis arba ekstrakraninis kraujavimas, didelis kraujavimas iš virškinimo trakto, urogenitalinių takų, kt.
Rezultatai
19 189 pacientams dabigatrano grupėje buvo diagnozuoti 62 insultai, taigi insulto dažnis yra 0,77 / 100 paciento gyvenimo metų (95 proc. PI 0,60–0,98). 19 189 pacientams varfarino grupėje diagnozuoti 69 insultai, taigi insulto dažnis yra 1,07 / 100 paciento gyvenimo metų (95 proc. PI 0,84–1,32) (1 pav.). Santykinė insulto rizika, palyginti dabigatraną su varfarinu, yra 0,77 (95 proc. PI 0,54–1,09, skirtumas statistiškai nereikšmingas, p=0,23). Abiejose tiriamųjų grupėse galiausiai liko mažiau nei 100 pacientų, kurie tęsė gydymą ir kuriuos būtų galima stebėti 2 metus. Taigi ilgalaikio stebėjimo išvadų po šio tyrimo suformuluoti nebus galima.
Dabigatrano grupėje registruoti 354 dideli kraujavimo atvejai – jų dažnis yra 4,42 / 100 paciento gyvenimo metų (95 proc. PI 3,97–4,89). Varfarino grupėje buvo registruoti 395 dideli kraujavimo atvejai – jų dažnis yra 6,17 / 100 paciento gyvenimo metų (95 proc. PI 5,59–6,80) (2 pav.). Didelio kraujavimo santykinė rizika vartojant dabigatraną yra 25 proc. mažesnė, nei vartojant varfariną (SR 0,75, 95 proc. PI 0,65–0,87, tačiau skirtumas statistiškai nereikšmingas, p=0,18).
Nė viena iš antrinių kraujavimo išeičių dabigatrano grupėje dažniu statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo varfarino grupės.Pagal diagnozės kodus nebuvo nustatyta kepenų nepakankamumo dėl vaisto toksiškumo atvejų. Taip pat nepadidėjo miokardo infarkto rizika.
Apibendrinant rezultatus, galima teigti, kad dabigatrano ir varfarino grupės pagal antrines išeitis buvo panašios, išskyrus kai kuriuos aspektus. Pavyzdžiui, dabigatranas veiksmingiau apsaugojo nuo insulto vyresnius nei 75 metų pacientus, taip pat jei buvo vartojamas ilgiau nei 6 mėnesius, o didelių kraujavimų sukėlė mažiau jaunesniems nei 55 metų pacientams ir tiems, kurių įvertis pagal CHADS2 skalę buvo 0–1.
Šiuo didelės apimties stebimuoju tyrimu patvirtinta, kad kasdienėje klinikinėje praktikoje pacientams, sergantiems nevožtuviniu PV, dabigatranas 23 proc. sumažina insulto riziką ir 25 proc. didelio kraujavimo riziką, palyginti su varfarinu. Gauti rezultatai yra tokie patys kaip ir klinikinio tyrimo RELY, kuris atliktas siekiant įvertinti dabigatrano veiksmingumą. Palyginti su klinikiniu tyrimu RELY, šis kasdienės klinikinės praktikos tyrimas apima platesnį spektrą pacientų charakteristikų. Tyrimas taip pat atskleidė, kad pacientai buvo linkę kiek ilgiau vartoti dabigatraną nei varfariną (atitinkamai vidutiniškai 5 ir 4 mėnesius), tačiau abiejose grupėse antikoaguliantai buvo palyginti labai anksti nutraukti, turint omenyje, kad PV yra lėtinė liga. Deja, ši aplinkybė neleido atlikti ilgesnio stebėjimo analizės dėl per mažo pacientų skaičiaus, kurie tęsė vaistų vartojimą bent 2 metus. Tyrime nebuvo vertinta, ar pacientai buvo įsotinti varfarinu, bet juk tai realaus gyvenimo tyrimas.
Dabigatrano farmakokinetika ir farmakodinamika
Dabigatranas yra tiesioginis trombino inhibitorius. Pavartojus jis pradeda veikti labai greitai, todėl nereikia pereinamojo gydymo kitais parenteriniais antikoaguliantais, kaip gydant varfarinu. Vartojant dabigatraną, nereikia reguliariai atlikti kraujo krešėjimo tyrimų ir reguliuoti vaisto dozės, kaip gydant varfarinu. Dabigatrano dozė nepriklauso nuo kūno masės.
Vaisto pusinės eliminacijos laikotarpis ilgėja blogėjant inkstų funkcijai. Esant kreatinino klirensui (KK) ≥60 ml/min., dabigatrano poveikis tęsiasi apie 14 val., sumažėjus KK iki 30–60 ml/min. (lėtinės inkstų ligos III stadija), pailgėja iki maždaug 18 val., o esant KK 15–30 ml/min. (lėtinės inkstų ligos IV stadija) – iki maždaug 28 val. Kai KK ≤15 ml/min. (lėtinės inkstų ligos V stadija), duomenų apie dabigatrano pusinės eliminacijos laikotarpį nėra (17). Vaisto absorbcija virškinimo trakte priklauso nuo skrandžio turinio pH. Kartu vartojant histamino H2 receptorių blokatorius ar protonų siurblio inhibitorius, dabigatrano biologinis pasisavinimas truputį sumažėja. Tačiau tai neveikia vaisto klinikinio veiksmingumo (17).
Dabigatrano kapsulės geriamos po 150 mg arba 110 mg 2k./d. Veiksmingesnė didesnė vaisto dozė, saugesnė – mažesnė. Mažesnė vaisto dozė skiriama vyresniems nei 75–80 metų ligoniams, kuriems diagnozuota nedidelė trombinė embolija ar yra didelė kraujavimo rizika; sergantiesiems gastritu, ezofagitu, gastroezofaginiu refliuksu; sutrikus inkstų funkcijai (18–19).
Apibendrinimas
Dabigatranas yra vienas iš ne vitamino K antagonistų geriamųjų antikoaguliantų, kurio veiksmingumas ir saugumas insulto profilaktikai sergantiems nevožtuviniu PV yra įrodytas ne tik klinikiniais, bet ir realaus gyvenimo tyrimais, atspindinčiais kasdienę klinikinę praktiką. Klinikiniuose tyrimuose atliekama griežta pacientų atranka, nuolatinė pacientų priežiūra ir stebėjimas, todėl ir rezultatai dažnai būna geresni nei realiame gyvenime. Dabigatrano ir varfarino palyginamuoju didelės apimties kasdienės klinikinės praktikos tyrimu, kurio duomenys paimti iš JAV draudimo duomenų bazių, gauti tokie patys rezultatai kaip ir klinikiniame tyrime RELY – dabigatranas veiksmingesnis ir saugesnis nei varfarinas insulto profilaktikai pacientams, sergantiems nevožtuviniu PV.
Parengė gyd. Rasa Geigalienė
Šaltinis: „Internistas“, 2016m. Nr.1