Pirminio sklerozuojančio cholangito diagnostikos ir gydymo rekomendacijos

 Gyd. Sandra Strainienė
Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų Hepatologijos, gastroenterologijos ir dietologijos centras

Įvadas
Pirminis sklerozuojantis cholangitas (PSC) yra lėtinė progresuojanti autoimuninė intrahepatinių ir ekstrahepatinių tulžies latakų liga, sukelianti cholestazę. Ilgainiui susidaro tulžies latakų striktūros, kepenų fibrozė, kuriai progresuojant išsivysto kepenų cirozė, portinė hipertenzija ir kepenų nepakankamumas (1). Dažniausiai liga nustatoma atsitiktinai, tiriant dėl besimptomio kepenų fermentų aktyvumo padidėjimo. PSC dažnis svyruoja nuo 0,91 iki 1,3 atvejo 100 tūkst. gyventojų per metus ir ateityje gali didėti (1–3). Liga dažniausiai diagnozuojama apie 40 gyvenimo metus. Vyrai serga apie 2 kartus dažniau nei moterys. PSC yra glaudžiai susijusi su uždegiminėmis žarnyno ligomis (UŽL), ypač opiniu kolitu (OK). Sergantiesiems padidėja cholangiokarcinomos (CK), kolorektalinio vėžio (KRV) bei kitų onkologinių ligų rizika (1). Gydymo, kuris sustabdytų ligos progresavimą, šiuo metu nėra. Itin svarbi tinkama šių pacientų priežiūra, siuntimas patikroms dėl onkologinių ligų ir ligos komplikacijų, laiku valdomi ligos simptomai ir komplikacijos. Britų gastroenterologijos ir Jungtinės Karalystės PSC draugijos (angl. British Society of Gastroenterology ir UK-PSC) pateikia naujas PSC diagnostikos ir gydymo gaires (1).

Etiologija ir klinikinis pasireiškimas
PSC etiologija nėra iki galo aiški. Manoma, kad stiprus PSC ryšys su UŽL rodo, jog PSC gali būti autoimuninės kilmės liga. Tačiau patikimų imuninių ligos žymenų nenustatyta ir nėra ryškaus atsako į imunosupresinį gydymą. Kiti svarbūs etiologiniai veiksniai yra genetinė predispozicija bei neimuniniai veiksniai. Genetinį polinkį sirgti PSC patvirtina šeiminiai ligos atvejai ir glaudus ryšys su HLA sistemos antigenais (1).
Galimos kelios ligos formos: klasikinis PSC, smulkiųjų latakų (angl. small duct PSC) ir variantiniai persidengimo (sanklotos) sindromai: autoimuninio hepatito ir PSC derinys (AIH-PSC) ir su imunoglobulinu G4 susijęs cholangitas (IgG4-PSC). Smulkiųjų latakų PSC pasireiškia cholestazinių kepenų rodiklių aktyvumo padidėjimu ir PSC būdingais histologiniais radiniais, tačiau atlikus endoskopinę retrogradinę cholangiopankreatografiją (ERCP) pakitimų tulžies latakuose nestebima (1).
Ankstyvoje ligos stadijoje simptomai pasireiškia retai. Ligai pažengus, 47–56 proc. pacientų pasireiškia skausmas dešiniajame viršutiniame pilvo kvadrante, niežulys, nuovargis, gelta, karščiavimas ir svorio kritimas (1, 4). Dažniausi ligos nustatymo variantai:
a)    nėra jokių simptomų ar ligos požymių, atsitiktinai nustatomas padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas;
b)    randami biocheminių kepenų rodiklių pokyčiai naujai diagnozavus UŽL;
c)    gelta ir niežulys dėl cholestazės;
d)    cholangitas;
e)    gelta dėl kepenų nepakankamumo;
f)    varikozinis kraujavimas ar ascitas dėl portinės hipertenzijos;
g)    cholangiokarcinoma.

Diagnostika

Laboratoriniai tyrimai
75 proc. pacientų nustatomas padidėjęs kepenų fermentų, dažniausiai cholestazinių (šarminės fosfatazės (ŠF) ir gama glutamiltranspeptidazės (GGT)), aktyvumas (5). 28–40 proc. padidėja bilirubino koncentracija – tai yra blogos prognozės žymuo (1, 4, 6). Būdingas vidutinis aspartataminotransferazės (AST) ir alaninaminotransferazės (ALT) aktyvumo padidėjimas. AST > ALT gali rodyti kepenų cirozę ir blogą prognozę (7). Kiti cirozės ir portinės hipertenzijos požymiai yra padidėjęs protrombinas (INR), mažas albuminas ir trombocitų kiekis.
Cholangiopatiją gali sukelti daugelis priežasčių. PSC diagnozę rekomenduojama nustatyti remiantis cholestazinių kepenų fermentų aktyvumo padidėjimu ir tipiniais cholangiografiniais požymiais bei atmetus antrinio sklerozuojančio cholangito priežastis (stipri rekomendacija, vidutinė įrodymų kokybė) (1). Antrines PSC priežastis (1 lentelė) atmesti svarbu todėl, kad daliai antriniu sklerozuojančiu cholangitu sergančių pacientų galimas medikamentinis gydymas. Diferencinei diagnostikai tiriami antinukleariniai antikūnai (ANA), antimitochondriniai antikūnai (AMA), antikūnai prieš lygiuosius raumenis (SMA), žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) antikūnai, bendrasis imunoglobulinų (Ig) ir jo potipių kiekis (ir IgG4). Teigiami rezultatai leidžia įtarti alternatyvias diagnozes arba persidengimo sindromus (1). Nors sergant PSC randama įvairių autoantikūnų, jie didesnės reikšmės neturi, nes yra nespecifiniai. Tam tikrą vertę gali turėti serumo perinukleariniai antinukleariniai citoplazminiai antikūnai (pANCA), kurių randama 33–88 proc. sergančiųjų, tačiau jie taip pat yra nespecifiniai ir nesusiję su ligos aktyvumu ar prognoze (1, 4, 8). Yra duomenų, kad padidėjęs IgG4 sergant PSC koreliuoja su ligos sunkumu ir yra susijęs su sunkesne jos eiga, didesniu kepenų transplantacijos poreikiu (9).
1 lentelė. Antrinio sklerozuojančio cholangito priežastys (1)

Vaizdinimo tyrimai
Vidaus organų echoskopija diagnostikai nereikalinga, tačiau yra naudinga atmetant kitas tulžies latakų obstrukcijos priežastis (choledocholitiazę) bei stebint dėl tulžies polipozės ir portinės hipertenzijos. Kompiuterinė tomografija (KT), naudojant kontrastinę medžiagą, gali parodyti cholangiopatijos požymius, tačiau svarbesnė įtariant CK.
Endoskopinė retrogradinė cholangiopankreatografija (ERCP) anksčiau laikyta auksiniu PSC diagnostikos standartu, tačiau dėl galimų procedūros komplikacijų ir kitų vaizdinimo tyrimų tobulėjimo šiuo metu pagrindinis rekomenduojamas PSC diagnostikos metodas yra magnetinio rezonanso cholangiopankreatografija (MRCP). Cholangiogramose nustatomos daugiažidininės tulžies latakų striktūros bei maišiniai išsiplėtimai, kurie suformuoja ligai būdingą karolių vaizdą (1 pav.). ERCP atliekama pacientams, turintiems tulžies latakų striktūrų, jei reikia paimti biopsiją ar medžiagą citologiniam ištyrimui ir atlikti gydomąsias procedūras (stipri rekomendacija, aukštas įrodymų lygmuo) (1). Tyrimų duomenimis, diagnostinis MRCP ir ERCP tikslumas sutampa, specifiškumas siekia 80–100 proc., o jautrumas 89–100 proc. (10, 11). Tačiau MRCP mažiau jautrus tyrimo metodas norint nustatyti ankstyvus PSC požymius bei esant cirozei (11). IgG4-SC būdingos ilgos tulžies latakų (biliarinės) striktūros, prestenoziniai išsiplėtimai ir žemos pagrindinio tulžies latako striktūros, o karolių vaizdas, sumažėjusi periferinių latakų arborizacija (latakai atrodo apgenėti) ir pseudodivertikulai labiau būdingi PSC. Vien cholangiografijos IgG4-PSC, PSC ir CK diferencinei diagnostikai nepakanka (1).
Kepenų biopsija (KB) retai papildo PSC diagnozę esant klasikiniam PSC, todėl šiuo metu KB rekomenduojama, jei histologinis vaizdas gali padėti patikslinti diagnozę – įtariant smulkiųjų latakų PSC, persidengimo sindromus ar esant neaiškiai diagnozei (stipri rekomendacija, vidutinis įrodymų lygmuo). Specifiškiausias PSC histologinis požymis yra smulkiųjų latakų obliteracinė fibrozė, aplink kurią koncentriškai išsidėsto jungiamojo audinio sluoksniai, taip suformuodami vadinamąjų svogūno lukšto vaizdą (1).
Neinvaziniai kepenų fibrozės tyrimai (elastografija, serologiniai fibrozės žymenys) padeda nustatyti fibrozės laipsnį ir įvertinti paciento prognozę (1, 12). Europos kepenų ligų asociacija (EASL) rekomenduoja taikyti neivazinius tyrimus kepenų fibrozės laipsniui stebėti, tačiau įrodymų, susijusių su PSC sergančiais pacientais, dar trūksta.

1 pav. MRCP matoma dešiniojo kepenų latako striktūra (raudonos rodyklės) ir karolių vaizdas smulkiuosiuose latakuose dešinėje kepenų skiltyje (baltos rodyklės) (13)

BTL – bendrasis tulžies latakas, TL – tulžies latakas, BKL – bendrasis kepenų latakas, TP – tulžies pūslė, KKL – kairysis kepenų latakas, PKL – pagrindinis kasos latakas, DPKL – dešinysis priekinis kepenų latakas, DKL – dešinysis kepenų latakas

Persidengimo sindromai
1,4–17 proc. sergančiųjų PSC nustatomas ir AIH, ir PSC (1, 14). 1,7 proc. sergančiųjų AIH nustatomas PSC (15). Dažniausiai šiems pacientams būdingi tipiniai cholangiografiniai PSC požymiai ir AIH bruožai, tokie kaip jaunesnis amžius, reikšmingai padidėjęs transaminazių aktyvumas (ALT >5x), hipergamaglobulinemija (IgG >2x), teigiami ANA, SMA ir / ar kepenų / inkstų mikrosominiai antikūnai, mišrūs hepatito histopatologiniai požymiai ir tipiniai tulžies latakų pokyčiai, būdingi PSC. AIH diagnostikos kriterijus atitinkantys pacientai gerai reaguoja į gydymą steroidais, be to, jiems prognozės geresnės, palyginti su sergančiaisiais klasikiniu PSC, tačiau blogesnės, nei nesant persidengimo sindromo (1, 14). AIH-PSC gydomas remiantis EASL AIH gydymo gairėmis (16).
Aprašyta tik keletas PSC ir pirminio biliarinio cholangito (PBC) persidengimo sindromo atvejų (17). Nėra aiškiai žinoma, ar IgG4-SC yra persidengimo sindromas, ar atskira būklė su panašiais klinikiniais požymiais. IgG4-SC dažniau serga vyresnio amžiaus vyrai. Skirtingai nei esant PSC, liga nėra susijusi su UŽL. Nustatoma padidėjusi serumo IgG4 koncentracija ir tulžies latakėlių bei kepenų parenchimos infiltracija IgG4 plazminėmis ląstelėmis (1, 9).
Padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas dažnai nustatomas UŽL sergantiems pacientams. Atlikto tyrimo duomenimis, 29 proc. sergančiųjų UŽL nustatytas bent vieno kepenų fermento aktyvumo padidėjimas, 4,6 proc. stebėti PSC būdingi cholangiografiniai pokyčiai. 7,5 proc. daug metų UŽL (>20 metų) sergančiųjų nustatyti cholangiopatijos požymiai, todėl manoma, kad PSC gali būti nepakankamai dažnai diagnozuojamas šioje pacientų grupėje (18). UŽL diagnozuojama 62–83 proc. sergančiųjų PSC Šiaurės Europoje ir 21 proc. likusioje pasaulio dalyje. Pacientams dažnai nustatomas išplitęs kolitas, blackwash ileitas (1). Dažniausiai UŽL diagnozuojama keletą metų prieš PSC. Nėra įrodymų, kad šių pacientų ligos eiga ar aktyvumas būtų sunkesni. Aktyvaus kolito gydymas įtakos PSC progresavimui neturi (1).
PSC retai gali būti susijęs su kitomis autoimuninėmis ligomis (celiakija, tiroiditu, Sjögreno sindromu, 1 tipo cukriniu diabetu, sistemine skleroze, hemolizine anemija, sarkoidoze, reumatoidiniu artritu). Dalis tokių atvejų turėtų būti priskiriami IgG4-SC.

Klinikinė eiga ir prognostinės skalės
PSC eiga yra kintanti ir dažnai neprognozuojama. Liga dažniausiai diagnozuojama apie 40–50 gyvenimo metus. Vyrai serga 2 kartus dažniau nei moterys. Išgyvenamumas nuo diagnozės nustatymo iki kepenų transplantacijos ar mirties yra apie 10–22 metai. Pagrindinės mirties priežastys yra CK (58 proc.), kepenų nepakankamumas (30 proc.) ir kraujavimas iš varikozių (9 proc.) (4). Pacientų su smulkiųjų latakų PSC prognozė geresnė, o CK rizika labai maža, tačiau 23 proc. pacientų ilgainiui išsivysto klasikinė PSC forma (19).
PSC progresavimą ir išeitis nuspėti sudėtinga. Pacientų, kuriems nepasireiškia simptomai, prognozė geresnė, nei tų, kuriems simptomai ryškūs. Bandoma sukurti efektyviausią ligos prognostinį modelį taikant įvairius parametrus: amžių, kraujo tyrimų rezultatus (bilirubinas, albuminas, AST, ŠF), histologinę stadiją, cholangiografinius radinius, komplikacijas (varikozinis kraujavimas anamnezėje) (4, 6, 20). Plačiausiai taikomas atnaujintas Mayo natūralios PSC eigos modelis (angl. revised Mayo natural history model for PSC). Pagrindinė modelių paskirtis yra padėti įvertinti laiką iki kepenų transplantacijos ir moksliniai tyrimai. Taip pat plačiai naudojami ir kiti kepenų ligų prognozei taikomi modeliai: MELD (angl. Model for End Stage Liver Disease) ir Childo-Pugho. Ligos stadija gali varijuoti ir dažnai būna pervertinama dėl tulžies latakų obstrukcijos padidėjusios bilirubino koncentracijos (1). PSC prognozę rekomenduojama vertinti atliekant neinvazinius tyrimus. Kuriama daug klinikinių vertinimo skalių, tačiau nė vienas modelis kol kas negali būti rekomenduojamas paciento prognozei įvertinti. Dėl neprognozuojamos ligos eigos ir galimų komplikacijų pacientus būtina stebėti visą gyvenimą (stipri rekomendacija, labai žema įrodymų kokybė) (1).

Medikamentinis gydymas
Pagrindinis gydymo tikslas – pristabdyti ligos progresavimą, sulėtinti komplikacijų ir kepenų nepakankamumo išsivystymą, palengvinti ligos simptomus, pagerinti gyvenimo kokybę ir išgyvenamumą. Gydymo, kuris sustabdytų ligos progresavimą, kol kas nėra.

Ursodeoksicholio rūgštis
Tai hidrofilinė tulžies rūgštis, naudojama cholestazinėms kepenų ligoms gydyti. Ursodeoksicholio rūgštis (UDCR) yra labiausiai ištirtas medikamentas, naudojamas gydant PSC. Atsitiktinių imčių tyrimų duomenimis, 10–15 mg/kg UDCR reikšmingai pagerina biocheminių rodiklių reikšmes, tačiau nesumažina mirties rizikos ir kepenų transplantacijos poreikio (21–23), vidutinė UDCR dozė (17–23 mg/kg) įtakos pacentų simptomams, biocheminiams rodikliams, CK, mirties ar transplantacijos rizikai neturi (24), o didelės UDCR dozės (28–32 mg/kg) gali pabloginti pacientų būklę: padidėja sunkių nepageidaujamų poveikių, mirties, kepenų transplantacijos ir varikozių atsiradimo rizika (25). Yra duomenų, kad nutraukus UDCR terapiją pablogėja kepenų biocheminiai rodikliai, vargina niežulys (26). Esant smulkiųjų latakų PSC, UDCR pagerina kepenų biocheminius rodiklius, bet neturi poveikio komplikacijų išsivystymui, progresavimui į stambiųjų latakų PSC, mirties ar transplantacijos rizikai (19). Taigi UDCR pagerina kepenų biocheminius rodiklius, bet nėra įrodymų, kad pagerėtų ligos išeitys, todėl UDCR nėra rekomenduojama rutininiam naujai diagnozuoto PSC gydymui (stipri rekomendacija, gera įrodymų kokybė). Pacientams, kuriems jau skiriama UDCR terapija, 28–32 mg/kg/d. UDCR vartojimas gali būti žalingas (silpna rekomendacija, žema įrodymų kokybė) (1).
Anksčiau buvo įrodymų, kad gydant UDCR sumažėja KRV atvejų dažnis PSC sergančiųjų grupėje (27). Tačiau tolesni didesnės apimties tyrimai atskleidė, kad KRV ar displazijos dažnis tarp UDCR gydytų ir negydytų PSC sergančių pacientų reikšmingai nesiskiria (28). Yra nedaug įrodymų ir apie teigiamą UDCR poveikį mažinant CK riziką (29). Tačiau didelės apimties atsitiktinių imčių tyrimas neparodė reikšmingo skirtumo nei tarp CK dažnio, nei žarnyno displazijos dažnio, skiriant UDCR per 5 metus (25). Taigi UDCR nėra rekomenduojama kolorektalinio vėžio ar cholangiokarcinomos prevencijai (stipri rekomendacija, aukšta įrodymų kokybė) (1).

Imunosupresiniai ir kiti vaistai
Nepaisant to, kad PSC yra galimai autoimuninė kepenų liga, iki šiol nėra duomenų, rodančių gydymo kortikosteroidais (KS) ar kitais imunosupresiniais vaistais poveikį PSC aktyvumui ar išeitims. Atlikta daugybė tyrimų su įvairiais medikamentais: prednizolonu, budezonidu, kolhicinu, penicilaminu, azatioprinu, ciklosporinu, metotreksatu, mikofenolatu ir antinavikų nekrozės faktoriais. Deja, nė vieno iš vaistų ar jų derinių veiksmingumas nebuvo įrodytas ir nė vienas negali būti rekomenduojamas klasikiniam PSC gydyti (30, 31). Kai kurie iš šių vaistų (KS) gali būti naudingi gydant persidengimo sindromus. Yra keletas atvejų, kai stebėtas nedidelis teigiamas vankomicino efektas kepenų biocheminiams rodikliams, tačiau reikalingi didesnės apimties tyrimai (32). Šiuo metu nei vankomicino, nei kitų antibiotikų skyrimas sergant PSC, bet nesant cholangito nėra rekomenduojamas. KS ir imunosupresiniai vaistai nėra rekomenduojami klasikiniam PSC gydyti (stipri rekomendacija, aukšta įrodymų kokybė). KS gali būti skiriami esant AIH ar IgG4-SC požymių (stipri rekomendacija, vidutinė įrodymų kokybė) (1).

Endoskopija, ERCP ir endoterapija
Stemplės ir skrandžio varikozės išsivysto 7–36 proc. sergančiųjų PSC. Endoskopinis ištyrimas dėl stemplės varikozių turi būti atliekamas esant kepenų cirozės ir / ar portinės hipertezijos įrodymų (stipri rekomendacija, aukšta įrodymų kokybė): trombocitopenija, gelta, padidėjęs AST / ALT santykis, cirozės vaizdas atliekant elastografiją ar vaizdinimo tyrimus (1, 33).
ERCP anksčiau laikytas diagnostikos standartu, tačiau dėl gana dažnų sunkių poprocedūrinių komplikacijų dabar ERCP atliekama tik esant poreikiui, atsižvelgiant į klinikinius ir radiologinius radinius (1). Bendras komplikacijų dažnis siekia apie 4,3–18 proc., pankreatitas išsivysto 1,2–7,8 proc., cholangitas – 2,4–7,1 proc. pacientų (34). Pacientams, kuriems įtariamas PSC ir numatoma atlikti ERCP, rekomenduojama skirti profilaktinę antibiotikų terapiją (stipri rekomendacija, vidutinė įrodymų kokybė) (1). Antibiotiko pasirinkimas priklauso nuo vietinių ligoninės gairių: dažniausiai rekomenduojama skirti chinolonus, gentamiciną ar cefalosporinų grupės antibiotikus 3–5 dienas. Lietuvoje dažniausiai skiriamas cefazolinas prieš ir po procedūros.
Visus sergančiuosius PSC rekomenduojama tirti dėl kolito, atliekant kolonoskopiją ir biopsiją (stipri rekomendacija, vidutinė įrodymų kokybė) (1).
Endoskopinis gydymas apima šias procedūras: endoskopinė sfinkterotomija, stentavimas ir balioninė dilatacija. Endoskopinis gydymas ypač efektyvus esant dominantinėms striktūroms. Dominantines striktūras nelengva apibrėžti – tai stambiųjų tulžies latakų (>1,5 mm BTL ar 1 mm DKL) stenozės su obstrukcijos požymiais, pasireiškiančiais kepenų biocheminių rodiklių blogėjimu ir / ar proksimalinių tulžies latakų išsiplėtimu ar cholestazės simptomais (1, 13). Dominantinių striktūrų dažnis sergant PSC yra 36–50 proc. (1, 35). Šių pacientų prognozė blogesnė net taikant reguliarų stenozių endoskopinį gydymą ir atmetus CK diagnozę (35). Pacientams, kuriems nustatytos funkciškai reikšmingos ekstrahepatinės striktūros, tačiau nėra ryškios geltos ir / ar nesikartoja cholangitai, ERCP atliekama tik esant CK įtarimui, remiantis neinvaziniais vaizdinimo tyrimais. Diferencijuoti gerybines ir piktybines dominantinių striktūrų priežastis yra būtina, tačiau sudėtinga. Tulžies latakų citologinis tyrimas (angl. brush citology) yra standartinis tyrimas, taičau nepaisant puikaus specifiškumo (97 proc.) tyrimo jautrumas yra mažas (43 proc.) (36).
Tulžies latakų obstrukcijos dekompresija užkerta kelią ligos progresavimui ir kepenų fibrozei, pagerina kepenų rodiklius, sumažina niežulį ir gali sumažinti pasikartojančio cholangito riziką, pagerina išgyvenamumą. Taigi endoskopinis dominantinių striktūrų gydymas (dažniausiai striktūros dilatacija ± stentavimas) yra rekomenduojamas esant simptominei ligai (1, 37, 38). Optimalus dilatacijos dažnis nėra nustatytas. Dažniausiai naudojamas plastikinis stentas, kurį reikia keisti arba pašalinti, kas 3 mėnesius kartojant ERCP dėl didelės stento užsikimšimo ir cholangito rizikos.
Didelės apimties prospektyvinis tyrimas atskleidė, kad atliekant reguliarias balionines dilatacijas sumažėja komplikacijų (pankreatito, cholangito, latako perforacijos) rizika, o 5 ir 10 metų išgyvenamumas be transplantacijos yra atitinkamai 81 ir 52 proc. (39). Todėl Europos ir Amerikos gairėse pacientams, sergantiems PSC, pirmenybė teikiama balioninei dilatacijai, o ne stentavimui. Tačiau ne visos striktūros pasiduoda plėtimui. Tokiais atvejais rekomenduojama stentuoti. Yra duomenų, kad stentavimas keliais plastikiniais stentais palengvina cholestazę ir sumažina komplikacijų dažnį, palyginti su vieno stento įstūmimu (40). Savaime išsiplečiantys metaliniai stentai gali būti naudojami esant gerybinėms tulžies latakų striktūroms (41). Prieš taikant endoskopinį gydymą esant dominantinėms striktūroms, būtina įvertinti, ar nėra navikinio proceso, ir atlikti citologinius tyrimus procedūros metu.
Siekiant užtikrinti tinkamą PSC sergančiųjų priežiūrą, būtinas glaudus bendradarbiavimas tarp sveikatos priežiūros specialistų. Pacientai, sergantys gelta, kuriems įtariama parenchiminė liga, MELD >11 ar esant komplikuotoms tulžies latakų striktūroms, turi būti siunčiami į tretinio lygio centrą, kur sprendžiama dėl endoskopinio, radiologinio ar chirurginio gydymo galimybių arba kepenų transplantacijos. Kitos indikacijos tirti yra nuolat didėjantis ŠF aktyvumas, elastografija >9,9 kPa. Pacientai, sergantys ankstyvos stadijos, stabilia liga, gali būti prižiūrimi šeimos gydytojo (1). PSC diagnostikos ir valdymo algoritmas pateikiamas 2 pav.
Rekomendacijos:
•    Atsiradus naujiems ar keičiantis simptomams, blogėjant kepenų biocheminiams rodikliams, rekomenduojama atlikti neinvazinius tyrimus, tokius kaip MRCP, kepenų MRT ir / ar KT naudojant kontrastinę medžiagą (stipri rekomendacija, vidutinė įrodymų kokybė).
•    Rutininė ERCP PSC sergantiems pacientams neturi būti atliekama, kol nėra tarpidisciplininio nutarimo (stipri rekomendacija, vidutinė įrodymų kokybė).
•    Pacientams, kuriems ERCP atliekama dėl dominantinių striktūrų, turi būti atliktas ir patologinis įtartinų striktūrų ištyrimas (stipri rekomendacija, aukšta įrodymų kokybė).
•    Pacientams, kuriems dėl dominantinių striktūrų atliekama ERCP, rekomenduojama pirmenybę teikti balioninei dilatacijai, o ne stentavimui (stipri rekomendacija, vidutinė įrodymų kokybė) (1).

2 pav. PSC diagnostikos ir valdymo algoritmas (1)

UT – ultragarsinis tyrimas, AMA – antimitochondriniai antikūnai, ANA – antinukleariniai antikūnai, IG – imunoglobulinas, VH – virusiniai hepatitai, MRCP – magnetinio rezonanso cholangiopankreatografija, UŽL – uždegiminės žarnyno ligos, PSC – pirminis sklerozuojantis cholangitas, ŠF – šarminė fosfatazė, MRE – magnetinio rezonanso elastografija, ERCP – endoskopinė retrogradinė cholangiopankreatografija, KT – kompiuterinė tomografija.

Kepenų transplantacija
Pažengusi kepenų liga dėl PSC yra indikacija kepenų transplantacijai (stipri rekomendacija, aukšta įrodymų kokybė) (1). Pacientų išeitys po kepenų transplantacijos dėl PSC yra labai geros, palyginti su išeitimis transplantuojant kepenis dėl kitų ligų. Europos kepenų transplantacijos registro duomenimis, 1, 3 ir 5 metų išgyvenamumas yra atitinkamai 86, 80 ir 77 proc. (42). Tačiau PSC rezultatai yra kiek prastesni nei PBC, nors PSC sergantys pacientai dažniausiai būna jaunesnio amžiaus. Optimalus laikas transplantacijai yra sunkiai nusakomas, tačiau spręsti dėl įtraukimo į laukiančiųjų sąrašus reikia kuo anksčiau, esant cirozei ir / ar portinei hipertenzijai bei su ja susijusioms komplikacijoms, MELD >15. Sunkiai suvaldomas niežulys (retai pasitaiko esant PSC), pasikartojantys cholangitai taip pat yra indikacijos kepenų transplantacijai. PSC atsinaujinimas transplantuotose kepenyse pasitaiko 10–40 proc. atvejų (43). Pagrindiniai atsinaujinimo rizikos veiksniai yra vyriškoji lytis, aktyvus kolitas po transplantacijos. Atsinaujinusios PSC gydymas sudėtingas, 50 proc. atvejų reikalinga pakartotinė transplantacija. Esant persidegimo sindromams su AIH ar PBC, didesnė ūminio ar lėtinio atmetimo rizika (39–71 proc.) (1).

PSC komplikacijos ir jų valdymas

Cholangitas
Cholangitas yra dažna PSC komplikacija, kuri gali pasireikšti ir be reikšmingų kepenų biocheminų tyrimų pokyčių. Rizikos veiksniai yra atlikta ERCP su intervencijomis ar be jų, stentavimas ir portinė bakteremija esant aktyviam kolitui (1). Dažniausi infekcijos sukėlėjai yra Eschericia coli, Klebsiella, Enterococcus, Clostridium, Streptococcus, Pseudomonas ir Bacteroides padermės. Antibiotikų terapija parenkama pagal vietinio atsparumo rekomendacijas ir kultūrų pasėlių jautrumą. Dažniausiai pirmojo pasirinkimo antibiotikas esant nesunkiai ligos eigai yra ciprofloksacinas, sunkesniais atvejais skiriami intraveniniai cefalosporinai ar plataus spektro penicilinai, pridengiant anaerobinę infekciją (44). Esant sunkiam cholangitui ir dominantinėms striktūroms, indikuotina skubi biliarinė dekompresija. Negydant mirštamumas yra labai didelis (45).

Cirozė, portinė hipertenzija ir kepenų nepakankamumas
Pažengusi fibrozė nustatoma 43 proc. asimptominių ir 69 proc. simptominių pacientų, 25 proc. miršta nuo kepenų nepakankamumo. Spėjama, kad kliniškai reikšmingos portinės hipertenzijos dažnis yra apie 30 proc. (1, 4).

Metabolinė kaulų liga
Kaip ir sergant kitomis cholestazinėmis ligomis, PSC būdinga osteopenija ir osteoporozė (46). Todėl visiems pacientams, sergantiems PSC, rekomenduojama vertinti osteoporozės riziką, ypač esant cirozei, ir atlikti kaulų densitometrijos tyrimą kas 2 metus (stipri rekomendacija, vidutinė įrodymų kokybė) (1). Pacientams su didele osteoporozės rizika, kuriems būtinas gydymas KS dėl UŽL ar kepenų transplantacija, reikia skirti vitamino D 400 TV/d. ir kalcio papildų. Nustačius osteoporozę, pacientai toliau gydomi ir stebimi pagal BSG ir NICE rekomendacijas (47).

Mitybos nepakankamumas
Pacientams, sergantiems pažengusiu PSC, gana dažnai pasitaiko mitybos nepakankamumas ir riebaluose tirpių vitaminų stoka. Vitaminų A, D ir E stoka prieš transplantaciją nustatoma atitinkamai 82, 57 ir 43 proc. pacientų (48). Todėl gairėse akcentuojama empirinio vitaminų skyrimo svarba, ypač esant pažengusiam PSC (silpna rekomendacija, vidutinis įrodymų lygmuo) (1).

Nuovargis ir depresija
Šie sutrikimai taip pat yra dažnas lėtinių kepenų ligų palydovas, tačiau efektyvaus gydymo įrodymų nėra. Yra duomenų, kad nuovargis yra labiau susijęs su depresija nei su kepenų ligos aktyvumu, tačiau gydymo antidepresantais vaidmuo, nesant aiškių depresijos priežasčių, nenustatytas (1, 49). Todėl šiuos pacientus rekomenduojama aktyviai tirti ir gydyti dėl alternatyvių nuovargio priežasčių (stipri rekomendacija, žema įrodymų kokybė) (1).

Niežulys
Niežulys reikšmingai blogina PSC sergančių pacientų gyvenimo kokybę. Antihistamininiai vaistai cholestaziniam niežuliui mažinti neefektyvūs. Pirmojo pasirinkimo gydymas, kaip ir sergant PBC, yra cholestiraminas, kolesevelamas arba kolestipolis. Antrojo pasirinkimo vaistai yra rifampicinas ir opioidiniai antagonistai (naltreksonas) (silpna rekomendacija, žema įrodymų kokybė). Jei niežulio nepavyksta suvaldyti standartiniais gydymo metodais, sprendžiama dėl kepenų transplantacijos (50).

Cholangiokarcinoma ir kitos onkologinės ligos
Dažniausia mirties priežastis sergant PSC, kol dar neatlikta kepenų transplantacija, yra CK ar kita onkologinė liga (51). CK dažnis tarp PSC sergančių pacientų svyruoja apie 0,6–1,5 proc. per metus, o per gyvenimą siekia 6–13 proc. (1). Pusei pacientų su CK dėl PSC onkologinė liga išsivysto per metus nuo PSC pasireiškimo. Nėra duomenų, kad vėžio rizika priklausytų nuo ligos trukmės. Didžiausia CK rizika stebima esant dominantinėms striktūroms, ypač perihiliariniame regione (35). Dažniausiai CK pasireiškia viršutinės pilvo dalies skausmu, kepenų biocheminių rodiklių blogėjimu, gelta ir padidėjusiu serumo žymeniu Ca 19-9. Gerybines ir piktybines striktūras sunku atskirti atliekant MRCP ar ERCP. Klinikinėje praktikoje naudojami vėžio žymenys Ca 19-9 ir karcinoembrionis antigenas (CEA) taip pat nėra labai jautrūs ar specifiniai. Ca 19-9 gali papildyti įtariamos CK diagnozę, tačiau nėra patikimas pacientų patikrai, stebėjimui ar diagnozei patvirtinti (silpna rekomendacija, vidutinė įrodymų kokybė) (1).
Įtariant CK, diagnozei ir ligos stadijai nustatyti pirmiausia atliekami vaizdinimo tyrimai. Diagnozė patvirtinama histologiniais tyrimais: iš ERCP metu paimtų tulžies latakų nuobrūžų citologinio ar fluorescentinės in situ hibridizacijos (FISH) tyrimo, endobiliarinės, cholangioskopinės biopsijos, biopsijos, kontroliuojant endoskopiniu ultragarsu, ar perkutaninės biopsijos tyrimu (stipri rekomendacija, aukšta įrodymų kokybė) (1). Buvo atliekami tyrimai dėl pozitronų emisijos tomografijos (PET) vaidmens CK diagnostikai, tačiau PET nebuvo pakankamai jautrus ir nėra rekomenduojamas rutininiam stebėjimui ar CK diagnostikai sergant PSC.
Chemoterapija yra pagrindinis paliatyviojo CK gydymo metodas. Nors rezekcija galėtų būti radikali, tačiau dažniausiai negalima dėl pernelyg pažengusios ligos stadijos ar kartu esančios parenchiminės ligos. Jungtinėje Karalystėje CK išlieka kontaindikacija kepenų transplantacijai dėl blogų išeičių ir didelio ligos atsinaujinimo dažnio (1). Naujausių tyrimų duomenimis, taikant neoadjuvantinę chemoterapiją ir radioterapiją bei transplantaciją ankstyvoje hiliarinės CK stadijoje, 5 metų išgyvenamumas be ligos atsinaujinimo siekia 65 proc. (52).
Sergant PSC rekomenduojama kasmet atlikti vidaus organų sonoskopiją ir stebėti dėl tulžies pūslės polipų (silpna rekomendacija, žema įrodymų kokybė) (1). Pacientams, sergantiems PSC, tulžies pūslės polipai (net
Pacientams, sergantiems PSC kartu su UŽL, kasmet rekomenduojama atlikti kolonoskopiją (stipri rekomendacija, aukšta įrodymų kokybė). Pacientams, kurie neserga UŽL, kolonoskopiją naudinga atlikti rečiau nei kas 5 metus arba atsiradus naujų simptomų (silpna rekomendacija, labai žema įrodymų kokybė) (1).
Įvairių autorių duomenimis, hepatoceliulinės karcinomos rizika sergant PSC varijuoja ir gali būti apie 2–4 proc. arba kur kas mažesnė. Esant cirozei, stebėjimas dėl HCC vykdomas pagal tarptautines rekomendacijas (silpna rekomendacija, žema įrodymų kokybė) (1).

Apibendrinimas
PSC yra kompleksinė liga, kurios prognozė labai įvari. Išgydančio gydymo šiuo metu nėra, tačiau pacientai, sergantys persidengimo sindromais (AIH, IgG4-SC), gali gerai reaguoti į gydymą gliukokortikoidais. Liga gali komplikuotis dominantinėmis striktūromis, kurias galima gydyti endoskopiškai. Taip pat stebima didesnė cholangiokarcinomos (>1 proc. per metus) rizika. Kartu sergant kolitu, būtina kasmet atlikti kolonoskopiją. Pacientai, kuriems simptomai yra ryškūs, pasireiškia pažengusios kepenų ligos požymiai, gelta ir dominantinės striktūros ar cholangiokarcinomos požymiai, turi būti siunčiami į specializuotus centrus.
Leidinys "Internistas" Nr. 8 2019m.

LITERATŪRA
1.    Chapman MH, Thorburn D, Hirschfield GM, et al. British Society of Gastroenterology and UK-PSC guidelines for the diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis. Gut. 2019;68(8):1356-1378. doi:10.1136/gutjnl-2018-317993
2.    Boonstra K, Weersma RK, van Erpecum KJ, et al. Population-based epidemiology, malignancy risk, and outcome of primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2013;58(6):2045-2055. doi:10.1002/hep.26565
3.    Kaplan GG, Laupland KB, Butzner D, Urbanski SJ, Lee SS. The burden of large and small duct primary sclerosing cholangitis in adults and children: a population-based analysis. Am J Gastroenterol. 2007;102(5):1042-1049. doi:10.1111/j.1572-0241.2007.01103.x
4.    Tischendorf JJW, Hecker H, Krüger M, Manns MP, Meier PN. Characterization, outcome, and prognosis in 273 patients with primary sclerosing cholangitis: A single center study. Am J Gastroenterol. 2007;102(1):107-114. doi:10.1111/j.1572-0241.2006.00872.x
5.    Lindor KD, Kowdley K V, Harrison ME, American College of Gastroenterology. ACG Clinical Guideline: Primary Sclerosing Cholangitis. Am J Gastroenterol. 2015;110(5):646-659; quiz 660. doi:10.1038/ajg.2015.112
6.    Boberg KM, Rocca G, Egeland T, et al. Time-dependent Cox regression model is superior in prediction of prognosis in primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2002;35(3):652-657. doi:10.1053/jhep.2002.31872
7.    Nyblom H, Nordlinder H, Olsson R. High aspartate to alanine aminotransferase ratio is an indicator of cirrhosis and poor outcome in patients with primary sclerosing cholangitis. Liver Int. 2007;27(5):694-699. doi:10.1111/j.1478-3231.2007.01471.x
8.    Stinton LM, Bentow C, Mahler M, et al. PR3-ANCA: a promising biomarker in primary sclerosing cholangitis (PSC). PLoS One. 2014;9(11):e112877. doi:10.1371/journal.pone.0112877
9.    Mendes FD, Jorgensen R, Keach J, et al. Elevated serum IgG4 concentration in patients with primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol. 2006;101(9):2070-2075. doi:10.1111/j.1572-0241.2006.00772.x
10.    Berstad AE, Aabakken L, Smith H-J, Aasen S, Boberg KM, Schrumpf E. Diagnostic accuracy of magnetic resonance and endoscopic retrograde cholangiography in primary sclerosing cholangitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4(4):514-520. doi:10.1016/j.cgh.2005.10.007
11.    Angulo P, Pearce DH, Johnson CD, et al. Magnetic resonance cholangiography in patients with biliary disease: its role in primary sclerosing cholangitisNote. J Hepatol. 2000;33(4):520-527. doi:10.1034/j.1600-0641.2000.033004520.x
12.    Corpechot C, Gaouar F, El Naggar A, et al. Baseline values and changes in liver stiffness measured by transient elastography are associated with severity of fibrosis and outcomes of patients with primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology. 2014;146(4):970-979; quiz e15-6. doi:10.1053/j.gastro.2013.12.030
13.    Sundaram S, Jearth V. Primary sclerosing cholangitis: A clinical update. Eur Med J. 2019;4(3):101-110. doi:10.1093/bmb/ldv019
14.    Buuren HR va., Hoogstraten HJF va., Terkivatan T, Schalm SW, Vleggaar FP. High prevalence of autoimmune hepatitis among patients with primary sclerosing cholangitis. J Hepatol. 2000;33(4):543-548. doi:10.1016/S0168-8278(00)80005-7
15.    Lewin M, Vilgrain V, Ozenne V, et al. Prevalence of sclerosing cholangitis in adults with autoimmune hepatitis: a prospective magnetic resonance imaging and histological study. Hepatology. 2009;50(2):528-537. doi:10.1002/hep.23024
16.    European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2015;63(4):971-1004. doi:10.1016/j.jhep.2015.06.030
17.    Kingham JGC, Abbasi A. Co-existence of primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis: a rare overlap syndrome put in perspective. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005;17(10):1077-1080. doi:10.1097/00042737-200510000-00011
18.    Lunder AK, Hov JR, Borthne A, et al. Prevalence of Sclerosing Cholangitis Detected by Magnetic Resonance Cholangiography in Patients With Long-term Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology. 2016;151(4):660-669.e4. doi:10.1053/j.gastro.2016.06.021
19.    Björnsson E, Olsson R, Bergquist A, et al. The natural history of small-duct primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology. 2008;134(4):975-980. doi:10.1053/j.gastro.2008.01.042
20.    Ponsioen CY, Vrouenraets SME, Prawirodirdjo W, et al. Natural history of primary sclerosing cholangitis and prognostic value of cholangiography in a Dutch population. Gut. 2002;51(4):562-566. doi:10.1136/gut.51.4.562
21.    Mitchell SA, Bansi DS, Hunt N, Von Bergmann K, Fleming KA, Chapman RW. A preliminary trial of high-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology. 2001;121(4):900-907. doi:10.1053/gast.2001.27965
22.    Harnois DM, Angulo P, Jorgensen RA, Larusso NF, Lindor KD. High-dose ursodeoxycholic acid as a therapy for patients with primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol. 2001;96(5):1558-1562. doi:10.1111/j.1572-0241.2001.03777.x
23.    Cullen SN, Rust C, Fleming K, Edwards C, Beuers U, Chapman RW. High dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis is safe and effective. J Hepatol. 2008;48(5):792-800. doi:10.1016/j.jhep.2007.12.023
24.    Olsson R, Boberg KM, de Muckadell OS, et al. High-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: a 5-year multicenter, randomized, controlled study. Gastroenterology. 2005;129(5):1464-1472. doi:10.1053/j.gastro.2005.08.017
25.    Lindor KD, Kowdley K V, Luketic VAC, et al. High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2009;50(3):808-814. doi:10.1002/hep.23082
26.    Wunsch E, Trottier J, Milkiewicz M, et al. Prospective evaluation of ursodeoxycholic acid withdrawal in patients with primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2014;60(3):931-940. doi:10.1002/hep.27074
27.    Pardi DS, Loftus E V, Kremers WK, Keach J, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid as a chemopreventive agent in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology. 2003;124(4):889-893. doi:10.1053/gast.2003.50156
28.    Lindström L, Boberg KM, Wikman O, et al. High dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis does not prevent colorectal neoplasia. doi:10.1111/j.1365-2036.2011.04966.x
29.    Rudolph G, Kloeters-Plachky P, Rost D, Stiehl A. The incidence of cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis after long-time treatment with ursodeoxycholic acid. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2007;19(6):487-491. doi:10.1097/MEG.0b013e3281108068
30.    Goode EC, Rushbrook SM. A review of the medical treatment of primary sclerosing cholangitis in the 21st century. Ther Adv Chronic Dis. 2016;7(1):68-85. doi:10.1177/2040622315605821
31.    Sandhu BS, Luketic VA. Management Of Primary Sclerosing Cholangitis. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2006;2(11):843-849. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28381955. Accessed October 13, 2019.
32.    Iaccarino L, Talarico R, Scirè CA, et al. IgG4-related diseases: State of the art on clinical practice guidelines. RMD Open. 2019;4:1-5. doi:10.1136/rmdopen-2018-000787
33.    Zein CO, Lindor KD, Angulo P. Prevalence and Predictors of Esophageal Varices in Patients With Primary Sclerosing Cholangitis. HEPATOLOGY. 2004;39:204-210. doi:10.1002/hep.20029
34.    Navaneethan U, Jegadeesan R, Nayak S, et al. ERCP-related adverse events in patients with primary sclerosing cholangitis. Gastrointest Endosc. 2015;81(2):410-419. doi:10.1016/j.gie.2014.06.030
35.    Chapman MH, Webster GJM, Bannoo S, Johnson GJ, Wittmann J, Pereira SP. Cholangiocarcinoma and dominant strictures in patients with primary sclerosing cholangitis: a 25-year single-centre experience. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2012;24(9):1051-1058. doi:10.1097/MEG.0b013e3283554bbf
36.    Trikudanathan G, Navaneethan U, Njei B, Vargo JJ, Parsi MA. Diagnostic yield of bile duct brushings for cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis: a systematic review and meta-analysis. Gastrointest Endosc. 2014;79(5):783-789. doi:10.1016/j.gie.2013.09.015
37.    Baluyut AR, Sherman S, Lehman GA, Hoen H, Chalasani N. Impact of endoscopic therapy on the survival of patients with primary sclerosing cholangitis. Gastrointest Endosc. 2001;53(3):308-312. doi:10.1016/s0016-5107(01)70403-8
38.    Stiehl A. Primary sclerosing cholangitis: the role of endoscopic therapy. Semin Liver Dis. 2006;26(1):62-68. doi:10.1055/s-2006-933564
39.    Gotthardt DN, Rudolph G, Klöters-Plachky P, Kulaksiz H, Stiehl A. Endoscopic dilation of dominant stenoses in primary sclerosing cholangitis: outcome after long-term treatment. Gastrointest Endosc. 2010;71(3):527-534. doi:10.1016/j.gie.2009.10.041
40.    van Boeckel PGA, Vleggaar FP, Siersema PD. Plastic or metal stents for benign extrahepatic biliary strictures: a systematic review. BMC Gastroenterol. 2009;9:96. doi:10.1186/1471-230X-9-96
41.    Kahaleh M, Behm B, Clarke BW, et al. Temporary placement of covered self-expandable metal stents in benign biliary strictures: a new paradigm? (with video). Gastrointest Endosc. 2008;67(3):446-454. doi:10.1016/j.gie.2007.06.057
42.    Maheshwari A, Yoo HY, Thuluvath PJ. Long-term outcome of liver transplantation in patients with PSC: a comparative analysis with PBC. Am J Gastroenterol. 2004;99(3):538-542. doi:10.1111/j.1572-0241.2004.04050.x
43.    Bjøro K, Brandsærter B, Foss A, Schrumpf E. Liver transplantation in primary sclerosing cholangitis. Semin Liver Dis. 2006;26(1):69-79. doi:10.1055/s-2006-933565
44.    Tanaka A, Takada T, Kawarada Y, et al. Antimicrobial therapy for acute cholangitis: Tokyo Guidelines. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2007;14(1):59-67. doi:10.1007/s00534-006-1157-6
45.    Tsuyuguchi T, Takada T, Kawarada Y, et al. Techniques of biliary drainage for acute cholangitis: Tokyo Guidelines. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2007;14(1):35-45. doi:10.1007/s00534-006-1154-9
46.    Campbell MS, Lichtenstein GR, Rhim AD, Pazianas M, Faust T. Severity of liver disease does not predict osteopenia or low bone mineral density in primary sclerosing cholangitis. Liver Int. 2005;25(2):311-316. doi:10.1111/j.1478-3231.2005.01075.x
47.    Collier JD. Guidelines on the management of osteoporosis associated with chronic liver disease. Gut. 2002;50(90001):1i - 9. doi:10.1136/gut.50.suppl_1.i1
48.    Jorgensen RA, Lindor KD, Sartin JS, LaRusso NF, Wiesner RH. Serum lipid and fat-soluble vitamin levels in primary sclerosing cholangitis. J Clin Gastroenterol. 1995;20(3):215-219. doi:10.1097/00004836-199504000-00011
49.    ter Borg PCJ, van Os E, van den Broek WW, Hansen BE, van Buuren HR. Fluvoxamine for fatigue in primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis: a randomised controlled trial [ISRCTN88246634]. BMC Gastroenterol. 2004;4:13. doi:10.1186/1471-230X-4-13
50.    Mela M, Mancuso A, Burroughs AK. Review article: pruritus in cholestatic and other liver diseases. Aliment Pharmacol Ther. 2003;17(7):857-870. doi:10.1046/j.1365-2036.2003.01458.x
51.    Fevery J, Henckaerts L, Van Oirbeek R, et al. Malignancies and mortality in 200 patients with primary sclerosering cholangitis: a long-term single-centre study. Liver Int. 2012;32(2):214-222. doi:10.1111/j.1478-3231.2011.02575.x
52.    Darwish Murad S, Kim WR, Harnois DM, et al. Efficacy of neoadjuvant chemoradiation, followed by liver transplantation, for perihilar cholangiocarcinoma at 12 US centers. Gastroenterology. 2012;143(1). doi:10.1053/j.gastro.2012.04.008
53.    Buckles DC, Lindor KD, Larusso NF, Petrovic LM, Gores GJ. In primary sclerosing cholangitis, gallbladder polyps are frequently malignant. Am J Gastroenterol. 2002;97(5):1138-1142. doi:10.1111/j.1572-0241.2002.05677.x