Nocebas medicinoje

Edita Naruševičiūtė-Skripkienė

Įvadas
Pacientui paskirto gydymo rezultatas gali būti specifinis, sukeltas konkretaus vaisto ar intervencijos biomechanizmo, ir nespecifinis – daugeliui pažįstamas teigiamas placebo ir neigiamas nocebo, kuriam praktikoje skiriama mažiau dėmesio. Placebo ir nocebo efektai yra psichobiologiniai fenomenai, priklausomi nuo gydymo konteksto, paciento lūkesčių ir ankstesnės gydymo patirties, asmens, skiriančio gydymą, verbalinės ir neverbalinės komunikacijos gebėjimų.
Straipsnio tikslas išsamiau supažindinti su nocebo fenomenu, jo vieta kasdienėje gydytojo praktikoje, atliekant tyrimus, nes nuo jo gali priklausyti galutiniai gydymo, mokslinių tyrimų rezultatai ir būti paaiškinami ne vien tik gydymo biomechanizmais.

Kas yra nocebas?
Teigiamas gydymo rezultatas, atsirandantis dėl to, kad pacientas tikisi teigiamo gydymo poveikio, žinomas kaip placebas (1). Nocebas apibūdinamas kaip simptomų pablogėjimas arba teigiamo efekto sumažėjimas, naujai pasireiškiantys simptomai skiriant inertinį preparatą (pvz., cukraus piliulę), aktyvų vaistą arba procedūrą, intervenciją, ir kai pacientas tikisi arba buvo netiesiogiai įtikintas, kad gydymas bus nesėkmingas (1–3).
1961 metais terminą nocebas pirmą kartą pavartojo Walteris Kennedyʼis (2). Nocebas išsamiau pradėtas tyrinėti palyginti neseniai, todėl publikacijų šia tema gerokai mažiau, palyginti su placebu (1). 2018 metais rugpjūčio 29 dieną, Jungtinių Valstijų nacionalinės medicinos bibliotekos duomenų bazėje PubMed surinkus raktažodį nocebas, rasta tik 571 publikacija, 97 nocebu kontroliuojami tyrimai; palyginimui –publikacijų apie placebą rasta 211 336, placebu kontroliuojamų tyrimų – 124 580 (4).
Tikslinga nocebo efektą skirti nuo nocebo atsako. Nocebo efektas pasireiškia dėl paciento ir jo gydymo neigiamos psichosocialinės aplinkos, stebimos klinikinėje praktikoje (5). Nocebo atsakas – paties paciento neigiamų lūkesčių sukelti pokyčiai, dažniau pasitaiko klinikiniuose tyrimuose (6). Tikruoju nocebo fenomenu dvigubai akluose vaistų tyrimuose vadinami visi neigiami nepageidaujami reiškiniai placebo grupėje, atmetus visus neigiamus pojūčius, pakitimus, susijusius su pačia liga, gretutinėmis ligomis ar gretutinėms ligoms skirtų vaistų galimus poveikius (1).

Individualūs nocebo rizikos veiksniai
Duomenų apie genetikos įtaką nocebo fenomenui trūksta, tačiau yra studijų, kuriose pacientams su atitinkamais genetiniais variantais nocebas pasireiškė dažniau (7). Pavyzdžiui, viename placebu kontroliuojamame tyrime skiriant kalcineurino inhibitorius sveikiems asmenims, nustatyta, kad homozigotiniai asmenys, turintys Val158/Val158 genetinį variantą, taip pat išsakė daug psichologinių ir medicininių skundų, nepageidaujamų reiškinių, būdingų kalcineurino inhibitoriams, nors buvo gydomi tik placebu (8).
Iš individualių veiksnių svarbi yra paciento lytis – nocebas dažniau pasireiškia vyresnėms moterims nei vyrams (1). Svarbi paciento emocinė būklė – nocebo atsakas dažnesnis hipochondriškoms asmenybėms (7), jaučiančioms nerimą, turinčioms padidėjusį jautrumą (1, 2).
Nocebo mechanizme svarbios dvi neurobiologinės medžiagos – dopaminas ir endogeniniai opiodai (1). Pozitronų emisijos tomografija yra įrodyta, kad nocebas pacientams yra sumažėjęs dopaminerginės ir opiodinės sistemos aktyvumas. Mažesnis dopaminerginis aktyvumas yra ventraliniuose bazaliniuose ganglijuose, o sutelktinio branduolio snapinėje ir priekinėje cinguliarinėje žievėje, orbitofrontalinėje žievėje, priekinėje ir užpakalinėje insuloje, medialiniame gumbure, sutelktinio branduolio, migdolo ir periakveduktinėje srityje sumažėję endogeninių opioidų kiekis (7). Yra studijų, kuriose nocebo efektas gali būti sustabdytas paskyrus pacientams diazepamą (9).

Nocebo efektą lemiantys psichologiniai mechanizmai
Nocebo poveikiui svarbūs paties paciento lūkesčiai, siejami su būsimu gydymu, ir medicinos personalo bendravimas su pacientu, ypač tiesioginė ir netiesioginė žodinė įtaiga (angl. conditioning). Žodinės instrukcijos gali paradoksiškai pakeisti vaistų poveikį (2). Vien tik informavimas, kad vaistas gali sukelti nepageidaujamų reiškinių pacientams, kurie net negauna tikrojo vaisto, tik inertinę medžiagą, placebu kontroliuojamuose tyrimuose gali lemti nespecifinių nepageidaujamų reiškinių, būdingų tiriamam vaistui, išsivystymą (1). Pavyzdžiui, sveikiems savanoriams skausmui malšinti skiriant 33 proc. azoto oksido dujas ir suteikus klaidinančią informaciją, kad tai gali sukelti didėjantį skausmą, analgezija pasikeitė į hiperalgeziją (7). M. Phlingsten studijoje (10) pacientams, kuriems diagnozuotas nugaros skausmas, buvo atliktas kojos lenkimo testas. Daliai pacientų buvo pasakyta, kad kojos lenkimas nepablogins nugaros skausmo, kitai grupei – kad nugaros skausmas sustiprės. Pacientų grupė, gavusi neigiamą informaciją, patyrė stipresnį skausmą.

Nocebo fenomenas kasdienėje praktikoje
Kasdienėje praktikoje gydytojai ir slaugos personalas, bendraudami su pacientu, pateikia daugybę netyčinių neigiamų užuominų, įteigimų (1). Pacientai, kuriems atliekami radiologiniai tyrimai naudojant kontrastinę medžiagą, patiria daugiau skausmo ir nerimo, jei aiškinant būsimos procedūros eigą vartojami žodžiai degina, gelia, skauda (11). Medicinos personalo vartojamos frazės, galinčios paskatinti nocebo efektą, apibendrintos 1 lentelėje. Pacientai labai jautrūs neigiamai informacijai, ypač susijusiai su chirurginėmis manipuliacijomis, ūmine sunkia liga, nelaimingais atsitikimais. Jie tampa dar jautresni ekstremaliomis situacijomis, gautą informaciją gali klaidingai interpretuoti, įsitikinti klaidingais faktais (1).
1 lentelė. Netiesioginė neigiama žodinė įtaiga pacientams kasdienėje praktikoje (1)

Pagrindinės kasdienės klinikinės praktikos sritys, kuriose stebimas nocebo fenomenas, yra šios:
•    Informuoto paciento sutikimo pasirašymas. Prieš skiriant gydymą, gydytojas turi išsamiai informuoti pacientą apie galimus nepageidaujamus reiškinius, o neigiama informacija gali stimuliuoti nocebo atsiradimą. Tyrimais įrodyta, kad pacientai, kurie yra informuojami apie nepageidaujamas reakcijas detaliai, turi didesnę tikimybę patirti šias reakcijas, nei tie, kurie nėra informuoti. Rekomenduojama teiginius pateikti iš teigiamos pusės, pavyzdžiui, dauguma pacientų nepatiria šios nepageidaujamos reakcijos, nei akcentuoti, kokiai pacientų daliai ji pasireiškia. Kitas rečiau taikomas variantas yra paciento mokymas apie patį nocebą arba gauti sutikimą neinformuoti apie viską, kai pacientui trumpai įvardijamos tik svarbiausios galimos nepageidaujamos, negrįžtamos reakcijos, neakcentuojant apie lengvas ir praeinančias reakcijas (1, 6).
•    Neurologinių ligų gydymas. Gydant skausmą, neigiami išankstiniai paciento lūkesčiai, sustiprinti gydytojo žodine įtaiga, gali provokuoti psichologinius pokyčius, keičiančius ne tik skausmo suvokimą, bet ir farmakologinį gydymo efektyvumą, klinikinius rezultatus (3, 12). Nocebo dažnis klinikiniuose simptominio migrenos gydymo tyrimuose yra 18,45 proc., prevencinio migrenos gydymo – 42,78 proc., įtampos tipo galvos skausmo – 23,99 proc., epilepsijos – 60,8 proc., išsėtinės sklerozės – 74,4 proc., Parkinsono ligos – 64,7 proc., neuropatinio skausmo – 52 proc., neramių kojų sindromo – 45,36 proc., persistuojančios depresijos – 57 proc. (13).
•    Originalių vaistų keitimas generiniais. Pacientai nurodo silpnesnį vaistų nuo skausmo poveikį, dažnesnius pykinimo atvejus, kai vartoti vaistai pakeičiami generiniais (1). Aprašyta, kad vaistų pakuočių žymėjimas taip pat gali išprovokuoti nocebą (14). Taip pat pacientai patiria daugiau nepageidaujamų reiškinių, jei gauna placebą su pakuote, rodančia, kad vaistas brangesnis, nei placebą, kurio pakuotė atrodė pigesnė (15). Nors atliktos palyginamosios biopanašių vaistų studijos įrodo jų efektyvumą, saugumą, išlieka informacijos spragos, kurios ir sukelia neužtikrintumą tarp gydytojų ir pacientų, ir pasireiškia nocebo efektu, lemiančiu prastesnius gydymo rezultatus. Todėl keičiant pacientų vartojamus vaistus į generinius, gydytojas turėtų pakankamai gerai paaiškinti, kas yra generiniai vaistai, prireikus supažindinti su moksline informacija, atsakyti į pacientų klausimus (16).
•    Vaistų provokaciniai tyrimai siekiant atmesti alergiją vaistams. Tyrimo metu pacientui, gaunančiam inertinę medžiagą, pasireiškia nepageidaujami įtiriamo vaisto reiškiniai. Todėl atliekant provokacinius testus, visada rekomenduojama kontrolė placebu (1).
•    Gerybinės prostatos hiperplazijos gydymas finasteridu. Pacientams, kurie gydomi dėl prostatos hiperplazijos finasteridu ir yra informuojami apie tai, kad finasteridas gali sukelti erekcijos sutrikimus, jų pasireiškia 3 kartus dažniau nei tiems, kurie nėra apie tai informuojami (17).
•    Beta adrenoblokatorių vartojimas kardiovaskulinėms ligoms gydyti. Pacientams, kuriems buvo paskirtas atenololis, tačiau jie nežinojo pavadinimo, erektilinė disfunkcija pasireiškė 3,1 proc. atvejų, tačiau kai pacientai žinojo ir pavadinimą, ir buvo informuoti apie erektilinės disfunkcijos galimybę, ji pasireiškė 31,2 proc. atvejų (18).
•    Laktozės netoleravimo tyrimai. Daugelis laktozės netoleruojančių pacientų gali toleruoti mažą iki 10 g laktozės kiekį. Pacientai, kurie laktozės netoleravo, tyrimo metu gavo 0,03–0,5 g laktozės turinčias tabletes, tačiau patyrė virškinimo trakto simptomus ir šie simptomai buvo vertinami kaip nocebo reiškinys (19).

Apibendrinimas
Gydymo teigiamai ir neigiamai eigai, rezultatui įtaką turi ne tik paskirtas gydymo būdas, bet ir gydytojo bendravimas su pacientu, paties paciento su gydymu siejami lūkesčiai. Išmokti gydytojui ne tik paskirti protokolinį gydymą, bet ir daryti teigiamą taką yra menas. Būtų naudinga būsimus gydytojus mokyti komunikacijos su aktoriais-pacientais dar studijuojant. Gydytojams specialistams reguliarūs komunikacijos su pacientais kursai galėtų būti viena prioritetinių kvalifikacijos kėlimo sričių.

Leidinys "Internistas" Nr. 7  2018 m.

LITERATŪRA
1.    Häuser W, Hansen E, Enck P. Nocebo phenomena in medicine: their relevance in everyday clinical practice. Dtsch Arztebl Int. 2012 Jun;109(26):459-465.
2.    Manchikanti L, Boswell MV, Kaye AD, et al. Therapeutic Role of Placebo: Evolution of a New Paradigm in Understanding Research and Clinical Practice. Pain Physician. 2017 Jul;20(5):363-386.
3.    Blasini M, Corsi N, Klinger R, Colloca L. Nocebo and pain: An overview of the psychoneurobiological mechanisms. Pain Rep. 2017 Mar-Apr;2(2)
4.    Jungtinių valstijų nacionalinė medicinos biblioteka (angl. US National Library of Medicine)
Prieiga per internetą: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/.
5.    Colloca L, Miller FG. The nocebo effect and its relevance for clinical practice. Psychosom Med. 2011 Sep;73(7):598-603.
6.    Evers AWM, Colloca L, Blease C, et al. Implications of Placebo and Nocebo Effects for Clinical Practice: Expert Consensus. Psychother Psychosom. 2018;87(4):204-210.
7.    Dworkin SF, Chen AC, LeResche L, Clark DW. Cognitive reversal of expected nitrous oxide analgesia for acute pain. Anesth Analg. 1983 Dec;62(12):1073-1077.
8.    Wendt L, Albring A, Benson S, et al. Catechol-O-methyltransferase Val158Met polymorphism is associated with somatosensory amplification and nocebo responses. PLoS One. 2014 Sep 15;9(9):e107665.
9.    Benedetti F, Amanzio M, Vighetti S, Asteggiano G. The biochemical and neuroendocrine bases of the hyperalgesic nocebo effect. J Neurosci. 2006;26:12014–12022.
10.    Pfingsten M, Leibing E, Harter W, et al. Fear-avoidance behavior and anticipation of pain in patients with chronic low back pain: a randomized controlled study. Pain Med 2001; 2: 259–266
11.    Lang EV, Benotsch EG, Fick LJ, et al. Adjunctive non-pharmacological analgesia for invasive medical procedures: a randomised trial. Lancet 2000; 355: 1486–1490
12.    Colloca L, Grillon C. Understanding placebo and nocebo responses for pain management. Curr Pain Headache Rep. 2014 Jun;18(6):419.
13.    Chamsi-Pasha M, Albar MA, Chamsi-Pasha H. Minimizing nocebo effect: Pragmatic approach. Avicenna J Med. 2017 Oct-Dec;7(4):139-143.
14.    Faasse K, Martin LR. The Power of Labeling in Nocebo Effects. Int Rev Neurobiol. 2018;139:379-406
15.    Colloca L Nocebo effects can make you feel pain. Science. 2017 Oct 6;358(6359):44.
16.    Rezk MF, Pieper B. Treatment Outcomes with Biosimilars: Be Aware of the Nocebo Effect. Rheumatol Ther. 2017 Dec;4(2):209-218.
17.    Mondaini N, Gontero P, Giubilei G, et al.
Finasteride 5 mg and sexual side effects: How many of these are related
to a nocebo phenomenon? J Sex Med 2007;4:1708 1712.
18.    Silvestri A, Galetta P, Cerquetani E, et al. Report of erectile dysfunction after therapy with beta‑blockers is related to patient knowledge of side effects and is reversed by placebo. Eur Heart J 2003;24:1928‑1932.
19.    Vernia P, Di Camillo M, Foglietta T. Diagnosis of lactose intolerance and the „nocebo“ effect: the role of negative expectations. Dig Liver Dis 2010; 42: 616–619.