Neurosifilis: kaip laiku atpažinti ir diagnozuoti?

Gyd. Aliona Baublienė
Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas

Įvadas
Sifilis yra nuo senų laikų pasauliui žinoma infekcija. 1496 metais ši liga, įgavusi epidemijos pobūdį, plačiai paplito Prancūzijoje, Vokietijoje, Šveicarijoje, kiek vėliau – Austrijoje, Vengrijoje ir Lenkijoje. Manoma, kad tuo metu nuo sifilio mirė daugiau nei 5 mln. žmonių. Vėliau sergamumas šia liga kiek sumažėjo, tačiau sergančiųjų sifiliu, įskaitant ir sunkiausias jo formas, skaičius išlieka didelis iki šių dienų.
Šiame straipsnyje trumpai pristatysime vieną sifilio formų – neurosifilį. Daugiau dėmesio skirsime jo klinikiniams simptomams ir diagnostiniams ypatumams.

Ligos sukėlėjas ir klasifikacija
Treponema pallidum yra gramneigiama spirocheta (judri, susisukusi į spiralę, kamščiatraukio formos bakterija). Ji yra 6–15 μm ilgio ir 0,1–0,2 μm pločio, turi išorinę membraną, supančią periplazminius žiuželius, peptidoglikano ir citoplazminės membranos kompleksą, protoplazminį cilindrą. Dauginasi skilimo būdu. Treponemų klasifikacija grindžiama klinikinėmis jų sukeliamų ligų apraiškomis: Treponema pallidum porūšis pallidum sukelia venerinį sifilį, Treponema pallidum porūšis – pertenue frambeziją, Treponema pallidum porūšis endemicum – endeminį sifilį, Treponema carateum – grybelinį odos pažeidimą (1). Treponemų sukeliamomis ligomis užsikrečiama lytinio kontakto metu, kai sukėlėjas patenka į šeimininko audinį ir pažeidžia plokščiąjį ar stulpelinį epitelį (2).
Sifilis skirstomas į įgytąjį ir įgimtąjį. Įgytasis sifilis skirstomas į pirminį, antrinį, lėtinį, tretinį arba vėlyvąjį. Įgimtasis sifilis gali būti ankstyvasis arba vėlyvasis. Plačiau sifilio klasifikacija pateikiama 1 lentelėje (3).

Epidemiologija
Pastaraisiais metais sergamumas sifiliu padidėjo. Jungtinėse Amerikos Valstijose 2017 metais pirminio ir antrinio sifilio dažnis buvo 9,5 atvejo 100 tūkst. gyventojų (4). 2008 metais Kinijoje sifiliu sirgo 22 asmenys iš 100 tūkst. (4).
Penicilino amžiuje sergamumas neurosifiliu gerokai sumažėjo. Jungtinėse Amerikos Valstijose pastarąjį dešimtmetį jis svyruoja nuo 0,47 iki 2,1 atvejo 100 tūkst. gyventojų (5). Keliuose epidemiologiniuose tyrimuose pastebėta, kad ŽIV sergantys asmenys neurosifiliu suserga perpus dažniau (6).
Lietuvos užkrečiamųjų ligų ir AIDS centro (ULAC) duomenimis, 2018 metais Lietuvoje sifilis buvo diagnozuotas 130 asmenų, 2017 metais – 157 asmenims, 2015 metais bendras sergamumo rodiklis siekė 9,7 atvejo 100 tūkst. gyventojų. Didžiausias sergamumas sifiliu užregistruotas didžiuosiuose šalies miestuose – Vilniuje, Šiauliuose, Kaune. Sifiliu kur kas dažniau serga vyrai nei moterys. Daugiau nei pusė sifilio atvejų diagnozuoti ankstyvųjų stadijų. 2017 metais diagnozuotas 1 įgimtojo sifilio atvejis, 2018 metais – nė vieno (7).

Neurosifilio klinika
Neurosifilį galima skirstyti į besimptomį ar simptominį, o pagal pasireiškimo laiką – į ankstyvąjį (1–2 metus po pirminės infekcijos) arba vėlyvąjį (2 lentelė) (8).
Ankstyvajam neurosifiliui būdingas besimptomis meningitas, pasireiškiantis tik cerebrospinalinio skysčio (CSS) ląstelių reakcija. Kai kuriais atvejais išsivysto simptominė meningito forma, pasireiškianti galvos skausmu, meningizmu, galvinių nervų paralyžiumi, aklumu, kurtumu (2 lentelė). Išsivysčius meningovaskuliniam sifiliui, pažeidžiamos mažosios ir vidutinio dydžio arterijos centrinėje nervų sistemoje (išsivysto jų vaskulitas). Ši neurosifilio forma manifestuoja insulto ir įvairių rūšių miopatijų simptomais. Dažniausiai meningovaskulinis sifilis pasireiškia tarp ankstyvojo ir vėlyvojo neurosifilio formų, praėjus 1–10 metų po pirminės infekcijos.
Vėlyvajam neurosifiliui būdinga bendroji parezė (dar vadinama bendrąja beprotybės pareze) ir Tabes dorsalis. Nustatyta, kad sergant šia neurosifilio forma išsivysto frontotemporalinė demencija, kurią lydi kliedesiai (pvz., pacientas įsivaizduoja esąs imperatorius ar karalystės valdovas). Bendrajai neurosifilio parezei būdinga psichozė, depresija, asmenybės pokyčiai, nuolat progresuojanti demencija. Dėl išsivysčiusio Tabes dorsalis pacientas tampa nestabilus būdamas Rombergo pozos, stebimas vyzdžių reakcijos į šviesą pakitimas. Dažnai būdinga specifiška eisena, primenanti kaukšėjimą, kai pacientas stato pilną pėdą ant žemės, o pusiausvyros stabilumui užtikrinti atsiremia lazdele. Kai kuriems pacientams dėl Tabes dorsalis išsivysto neuropatinė artropatija, gali varginti pilvo ir galūnių skausmai (10, 11).

Laboratorinė diagnostika
Diagnozuojant neurosifilį, remiamasi klinika ir CSS tyrimo duomenimis. Neurosifiliui būdingi CSS pokyčiai – baltųjų ląstelių skaičiaus ir baltymų koncentracijos padidėjimas. Kraujo ir CSS tyrimai, atliekami pacientams, kuriems įtariamas neurosifilis, yra skirstomi į netreponeminius (angl. veneral disease research laboratory – VDRL) arba RPR (angl. rapid plasma regin, greitas plazmos reaginų nustatytmas) technikos) ir treponeminius (FTA-ABS (angl. fluorescent treponemal – antibody absorption) ar kitos susijusios technikos. VDRL dėl didelio specifiškumo yra vienas dažniausiai naudojamų tyrimų diagnozuojant sifilį (12). Jungtinių Amerikos Valstijų ligų kontrolės ir prevencijos centras nerekomenduoja rutiniškai atlikti CSS RPR tyrimo dėl mažo jautrumo ir didelės klaidingai neigiamų rezultatų tikimybės (16)
Sergant neurosifiliu, CSS dažnai nustatoma pleocitozė ir padidėjęs baltymo kiekis. Pleocitozė laikoma mažiau specifiniu rodikliu ŽIV sergantiems asmenims (labiausiai tada, kai ŽIV yra negydoma ir CD+ T ląstelių kiekis periferiniame kraujyje yra didelis) (13). Netreponeminiai serumo tyrimai beveik visais neurosifilio atvejais yra teigiami, tačiau sergant vėlyvosios stadijos neurosifiliu gali būti ir neigiami, nes laikui bėgant, ypač po gydymo, titrai mažėja. Esant neigiamam CSS VDRL tyrimui pacientui, sergančiam neurosifiliui būdingu sindromu, rekomenduojama atlikti CSS treponeminius tyrimus [15]. Serologinių tyrimų jautrumas ir specifiškumas yra aptariami 2 lentelėje.
Serumo ir CSS treponeminiai tyrimai paprastai išlieka teigiami visą gyvenimą, jeigu žmogus nėra gydomas, bet CSS tyrimas tampa neigiamas 15 proc. pacientų, praėjus keleriems metams po nekomplikuoto sifilio gydymo. Klaidingai teigiami rezultatai gali būti gaunami dėl užteršimo krauju, kai raudonųjų kraujo kūnelių yra daugiau nei 1 000 mm3.
Jungtinėse Amerikos Valstijose visus pacientus, kuriems diagnozuotas sifilis (ir neurosifilis), rekomenduojama ištirti dėl ŽIV infekcijos (15).

Liumbalinė punkcija
CSS rekomenduojama tirti tada, kai serumo tyrimai patvirtina sifilį, ir stebimi neurosifiliui būdingi požymiai. Periodinis CSS baltųjų ląstelių skaičiaus nustatymas buvo taikomas siekiant stebėti gydymo efektyvumą. Gydymo kurso kartojimas buvo rekomenduojamas tada, kai pleocitozė nesumažėjo po 6 gydymo mėnesių arba visai neišnyko praėjus 2 metams po gydymo (15). Vienų straipsnių duomenimis, nerekomenduojama kartoti CSS tyrimo, jei serumo RPR titrai sumažėjo 4 kartus ar normalizavosi (16). Kituose straipsniuose teigiama, kad reikėtų periodiškai kartoti šį tyrimą, kol ląstelių skaičius pradės mažėti (8). Nėra aišku, kaip dažnai reikėtų atlikti liumbalinę punkciją pacientams, sergantiems ŽIV infekcija, kuriems taikytas efektyvus neurosifilio gydymas ir nėra neurologinės simptomatikos (15).
Įprastiniai CSS sifilio tyrimai sergantiems demencija pacientams nėra rekomenduojami, tačiau gali būti tikslingi esant sifilio rizikai, pavyzdžiui, sergantiesiems ŽIV infekcija (17).

Gydymas
Per pastaruosius 50 metų sumažėjęs bendrosios parezės dažnis rodo, kad ankstyvojo sifilio gydymas užkirto kelią vėlesniam neurosifilio išsivystymui. Parenterinis penicilinas gydo visas neurosifilio formas. Gydymo gairės Jungtinėse Amerikos Valstijose, Jungtinėje Karalystėje ir visoje Europoje šiek tiek skiriasi. Remiantis istorine patirtimi, penicilinas nepagerina vėlyvųjų neurosifiliio sindromų, tačiau sustabdo jų progresavimą. Alergiškiems penicilinui pacientams rekomenduojama atlikti odos dūrio mėginius ir desensibilizaciją (15). Riboti įrodymai skelbia, kad ceftriaksonas, tetraciklinas arba doksiciklinas yra veiksmingi gydant neurosifilį, tačiau penicilinas šiuo metu yra pirmojo pasirinkimo vaistas neurosifiliui gydyti (18).

1 lentelė. Bendroji sifilio klasifikacija

2 lentelė Neurosifilio stadijos, klinika, laboratorinių tyrimų pokyčiai

3 lentelė Laboratorinių tyrimų jautrumas ir specifiškumas

Leidinys "Internistas" Nr. 1 2020 m.

Literatūra
1. Baron S, editor. Medical Microbiology. 4th edition. Galveston (TX): University of Texas Medical Branch at Galveston; 1996.
2. Jeffrey K. Actor, 12 - Clinical Bacteriology, Elsevier's Integrated Review Immunology and Microbiology (Second Edition), Pages 105-120, 2012.
3. https://www.msdmanuals.com/professional/infectious-diseases/sexually-transmitted-diseases-stds/syphilis#.
4. Sexually transmitted disease surveil- lance 2017: syphilis. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention. https:// w w w. c d c . g o v / s t d / s t a t s 1 7/ S y p h i l i s . h t m .
5. Daey Ouwens IM, Koedijk FDH, et al. Neurosyphilis in the mixed urban-rural community of the Netherlands. Acta Neuropsychiatr 2014;26:186-92.
6. de Voux A, Kidd S, Torrone EA. Reported cases of neurosyphilis among early syphilis cases–United States, 2009 to 2015. Sex Transm Dis 2018;4539-41.
7. http://www.ulac.lt/uploads/downloads/Forma4_palyginamoji_2018_LT.pdf.
8. Ropper AH. Neurosyphilis. N Engl J Med. 2019 Oct 3;381(14):1358-1363. doi:
10. 1056/NEJMra1906228. Review. Erratum in: N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1789.
9. Hutchinson CM, Hook EW III, Shepherd M, et al. Altered clinical presentation of early syphilis in patients with human immunodeficiency virus infection. Ann Intern Med 1994;121: 94-100.
10. Drago F, Merlo G, Ciccarese G, et al. Changes in neurosyphilis presentation: a survey on 286 patients. J Eur Acad Derma- tol Venereol 2016;30:1886-900.
11. Timmermans M, Carr J. Neurosyphilis in the modern era. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1727-30.
12. Ghanem KG. REVIEW: Neurosyphilis: A historical perspective and review. CNS neuroscience & therapeutics. 2010;16(5):e157–168.
13. Marra CM, Maxwell CL, Collier AC, et al. Interpreting cerebrospinal fluid pleocytosis in HIV in the era of potent antiretroviral therapy. BMC Infect Dis 2007;7:37.
14. Marra CM, Tantalo LC, Maxwell CL, et al. The rapid plasma reagin test cannot replace the venereal disease research laboratory test for neurosyphilis diagnosis. Sex Transm Dis 2012;39:453-7.
15. Workowski KA, Bolan GA. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015. MMWR Recomm Rep 2015;64 (R R-3):1-137.
16. Marra CM, Maxwell CL, Tantalo LC, et al. Normalization of serum rapid plasma reagin titer predicts normalization of cerebrospinal fluid and clinical abnormalities after treatment of neurosyphilis. Clin Infect Dis 2008;47:893-9.
17. Knopman DS, DeKosky ST, Cummings JL, et al. Practice parameter: diag- nosis of dementia (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001:56:1143-53.
18. Shann S, Wilson J. Treatment of neurosyphilis with ceftriaxone. Sex Transm Infect 2003;79:415-6.