Necukrinio diabeto klinikiniai požymiai, diagnostikos ir gydymo rekomendacijos

Gyd. Agnė Petrėnaitė
Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas

Įvadas
Necukrinis diabetas – tai sindromas, kai dėl sutrikusios antidiuretinio hormono (ADH) sekrecijos arba veikimo organuose taikiniuose sutrinka vandens ir elektrolitų apykaita, sukelianti poliuriją (>3 l šlapimo per parą), ir būdingas nekoncentruotas šlapimas (1). Necukrinis diabetas yra reta patologija. Jungtinėse Amerikos Valstijose šios ligos paplitimas siekia 3 atvejus iš 100 tūkst. gyventojų (2). Diagnozuojant ligą, svarbiausia diferencijuoti 3 būkles – pirminę polidipsiją, centrinį necukrinį diabetą ir nefrogeninį necukrinį diabetą. Pagrindinis diagnozę patvirtinantis tyrimo metodas yra troškulio mėginys. Straipsnyje apžvelgiama necukrinio diabeto patofiziologija, klinikiniai požymiai, diagnostikos ypatumai ir gydymo rekomendacijos.

Necukrinio diabeto patofiziologija
ADH, kitaip vadinamas vazopresinu, yra polipeptidas, kurio sintezė vyksta supraoptiniuose ir paraventrikuliniuose pogumburio branduoliuose. Kaip prehormonas transportuojamas į neurohipofizę, kur verčiamas į aktyvų hormoną. ADH – pagrindinis vandens ekskrecijos inkstuose reguliatorius. Veikdamas distaliniuose ir surenkamuosiuose inkstų kanalėliuose esančius V2 receptorius, skatina vandens reabsorbciją, taip mažindamas vandens ekskreciją, didindamas šlapimo koncentraciją ir užtikrindamas normalų plazmos osmoliariškumą (1).
ADH sekreciją reguliuoja plazmos osmoliariškumo ir cirkuliuojančio kraujo tūrio pokyčiai. Natris – pagrindinis elementas, turintis įtaką plazmos osmoliariškumui. Padidėjus kraujo plazmos osmosiniam slėgiui, dirginamas troškulio centras pogumburyje, skatinama ADH sintezė ir išsiskyrimas. Necukrinis diabetas vystosi dėl nepakankamos ADH sekrecijos arba sutrikusio veikimo periferiniuose organuose (inkstuose) (1).

Klinikiniai požymiai
Klinikai būdinga triada:
•    poliurija, nikturija. Poliurija apibrėžiama kaip šlapimo tūrio padidėjimas >1,5–2 l/m2/d. Apytiksliai >150 ml/kg/d. – naujagimiams; >100–110 ml/kg/d. – iki 2 metų; >75 ml/kg/d. – mažamečiams vaikams; >40–50 ml/kg/d. – vyresniems vaikams ir suaugusiems arba šlapimo tūrio išskyrimas daugiau nei 4 ml/kg/val. vaikams ir daugiau nei 6 ml/kg/val. naujagimiams;
•    polidipsija yra tada, kai suvartojamo skysčių (vandens) kiekis viršija >2 l/m2/d.;
•    sumažėjęs šlapimo lyginamasis svoris, šlapimo osmoliariškumas Dėl poliurijos netenkama daug skysčių, būdingi lėtinės, kartais ir labai sunkios dehidratacijos požymiai:
•    irzlumas;
•    blogas apetitas;
•    blogėjanti fizinė ir psichinė būklė;
•    karščiavimas;
•    tachikardija;
•    sumažėjęs kraujo spaudimas.
Didėjant plazmos osmoliariškumui, progresuoja neurologinė simptomatika – padidėja dirglumas, pasireiškia sumišimas, letargija, koma.
Pacientams, sergantiems centriniu necukriniu diabetu, gali sumažėti kaulų mineralinis tankis stuburo juosmeninėje srityje ir šlaunikaulio kakle, net gydomiems desmopresinu (3). Nėra aišku, kodėl ADH trūkumas sukelia kaulų mineralinio tankio mažėjimą.
Pacientams, sergantiems nefrogeniniu necukriniu diabetu, gali pasireikšti simptomai, kuriuos sukelia necukrinio diabeto priežastis – ličio toksiškumas, hipokalemijos, hiperkalcemijos klinikiniai požymiai, su nefrogeniniu necukriniu diabetu susijusių sindromų klinikiniai požymiai.
Kūdikiams, sergantiems necukriniu diabetu, būdingi klinikiniai požymiai yra verksmas, irzlumas, augimo atsilikimas, hipertermija, svorio netekimas. Vyresniems vaikams dominuojantys požymiai yra enurezė, anoreksija, linijinio augimo defektai, greitas nuovargis.

Diagnostikos ypatumai
Pirmiausia būtina atmesti cukrinį diabetą, inkstų funkcijos nepakankamumą, hiperkalcemiją, hipokalemiją, piktnaudžiavimą, perdozavimą diuretikais.
Necukrinio diabeto diagnostikoje svarbu diferencijuoti 3 pagrindines būkles (pirminę polidipsiją, centrinį necukrinį diabetą ir nefrogeninį diabetą) ir nustatyti jos priežastį.
1.    Pirminė polidipsija (psichogeninė polidipsija). Priežastys:
•    dėl neadekvačiai gausaus skysčių suvartojimo (būdinga vidutinio amžiaus moterims);
•    psichinės ligos (ypač būdinga pacientams, vartojantiems fenotiaziną);
•    troškulio centrą pagumburyje pažeidžiantys dariniai.
2.    Centrinis necukrinis diabetas (neurogeninis necukrinis diabetas) – išsivysto dėl nepakankamos ADH sekrecijos pagumburyje. Priežastys:
•    dažniausiai – idiopatinis (autoimuninis ADH išskiriančių ląstelių pažeidimas) (4–6);
•    šeiminis necukrinis diabetas – tai autosominė dominantinė liga dėl ADH geno mutacijos (13);
•    Wolframo sindromas – autosominė recesyvinė liga – necukrinis diabetas + cukrinis diabetas + optinė atrofija + kurtumas + kognityviniai ir psichikos sutrikimai (14);
•    įgimtasis hipopituitarizmas (15–17);
•    septooptinė displazija – įgimtoji smegenų vidurio linijos patologija (18, 19);
•    pagumburio arba užpakalinės hipofizės dalies trauma (23);
•    neurochirurginė operacija (20–22, 24);
•    hipoksinė / išeminė encefalopatija (25, 26);
•    piktybiniai navikai: pirminiai arba antriniai (dažniausiai plaučių vėžio, leukemijos, limfomos metastazės) (5);
•    infiltracinės ligos: Langerhanso ląstelių histiocitozė, sarkoidozė (7);
•    nervinė anoreksija (sutrikęs ADH išskyrimas dėl pagumburio disfunkcijos).
3.    Nefrogeninis necukrinis diabetas – būdinga normali ADH sekrecija, tačiau pasireiškia įvairaus laipsnio rezistentiškumas ADH efektui inkstų kanalėliuose (ADH pasižymi vandenį sulaikančiu efektu). Dažniausiai pasireiškia lengvos nefrogeninio necukrinio diabeto formos, kai kliniškai poliurija nestebima. Tokia būklė vadinama subklinikiniu nefrogeniniu necukriniu diabetu. Išskiriamos 2 formos:
1.    Įgimtasis – pasireiškia vaikystėje dėl įgimtųjų V2 vazopresino, akvaporino-2 genų mutacijų (27–31).
2.    Įgytasis – suaugusiųjų:
•    Metabolinis:
    dėl hiperkalcemijos – kalcio koncentracijai kraujyje viršijus 2,75 mmol/l, sumažėja atsakas į ADH surenkamuosiuose kanalėliuose (25);
    dėl hipokalemijos – mechanizmas panašus kaip ir sergant hiperkalcemija (33, 34).
•    Jatrogeninis:
    dažniausiai dėl ličio vartojimo. Dėl jo poveikio gali išsivystyti akvaporino-2 kanalo disfunkcija. 20 proc. pacientų, vartojančių šį vaistą, išsivysto nefrogeninis necukrinis diabetas, 30 proc. vartojančių litį – subklinikinis nefrogeninis necukrinis diabetas (32);
    kiti vaistai: ciklofoviras, foskarnetas (40, 41), amfotericinas B, demeklociklinas, ifosfamidas, ofloksacinas, orlistatas, didanozinas (42, 43).
•    Inkstų ligos:
    ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas;
    abipusė šlapimo takų obstrukcija (35);
    lėtinė inkstų liga;
    lėtinis pielonefritas;
    analgetikų sukelta nefropatija;
    autosominė dominantinė policistinė inkstų liga (36, 37);
    inkstų amiloidozė (39);
    medulinė cistinė inkstų liga (36,37);
    Sjögreno sindromas (38).
•    Gestacinis necukrinis diabetas: dėl iš placentos išskiriamos vazopresinazės (11, 12).
•    Po kraniofaringiomos šalinimo operacijos: ADH nėra biologiškai aktyvus, nėra adekvataus atsako į egzogeninį ADH (44).
•    Bardeto-Biedlio sindromas – genetinė autosominė recesyvinė liga (nutukimas + vyrų hipogonadizmas + protinis atsilikimas + tinklainės distrofija + polidaktilija + inkstų malformacijos + hipertenzija + progresuojanti lėtinė inkstų liga + poliurija, polidipsija) (45, 46).
•    Bartterio sindromas. Prasideda prenataliai – būdingas polihidroamnionas. Būdingas neadekvatus natrio ir kalio šalinimas (hiponatremija + hipokalemija) (47–49).
•    ARC sindromas: artrogripozė + inkstų disfunkcija + cholestazė (50, 51).
Pradinis paciento ištyrimas įtarus necukrinį diabetą (1):
•    paros šlapimo kiekio įvertinimas (būdinga poliurija);
•    bendrasis šlapimo tyrimas (nustatomas sumažėjęs šlapimo santykinis tankis);
•    elektrolitų tyrimas (būdinga hipernatremija Na >150–160 mmol/l);
•    Zimnickio mėginys: 24 val. renkamas paros šlapimas, tiriamas šlapimo santykinis tankis kas 4 val., stebimas paros skysčių balansas. Necukrinį diabetą galima įtarti, jei šlapimo santykinis tankis mėginio metu visose šlapimo porcijose būna <1,005, o paros diurezė – >3,5l.
Poliurijai išsivysčius staiga, galima įtarti centrinį necukrinį diabetą. Poliurijai progresuojant palaipsniui, įtariama pirminė polidipsija, nefrogeninis necukrinis diabetas.
Pagrindinis tyrimas, kuriuo patvirtinama necukrinio diabeto diagnozė, yra troškulio mėginys, atliekamas stacionare (1). Vertinami šie rodikliai: kūno svoris, arterinis kraujo spaudimas, širdies susitraukimų dažnis, šlapimo santykinis tankis, kraujo plazmos ir šlapimo osmoliariškumas.
Osmoliariškumas – tai osmotiška aktyvių dalelių visuma (Na, Cl, gliukozė, šlapalas) skystyje, kuri rodo vandens ir jame esančių elektrolitų balansą. Kraujo plazmos osmoliariškumas = 2 (Na serume) + gliukozė serume + šlapalas serume. Norma – 280–290 mOsm/kg. Šlapimo osmoliariškumas = 2 (Na šlapime) + 2 (K šlapime) + gliukozė šlapime + šlapalas šlapime. Norma – 300–900 mOsm/kg
Necukrinis diabetas diagnozuojamas, jei kraujo plazmos osmoliariškumas padidėja >305 (300) mOsm/kg, o šlapimo osmoliariškumas sumažėja 145 mmol/l arba paciento svoris sumažėja >5 proc. (1 lentelė) (52). Esant šlapimo osmoliariškumui 300–800 mOsm/kg, nustatoma dalinio necukrinio diabeto diagnozė, siekiant >800mOsm/kg – pirminė polidipsija.
Necukrinio diabeto etiologijai patikslinti būtina diferencijuoti centrinį ir nefrogeninį necukrinį diabetą – rekomenduojama atlikti trumpąjį desmopresino testą. Testas atliekamas iš karto po troškulio mėginio. Vertinami tie patys tyrimai, kaip ir atliekant troškulio mėginį. Rezultatų interpretavimas pateiktas 1 lentelėje (52).
Patvirtinus centrinio necukrinio diabeto diagnozę, būtina atlikti radiologinius tyrimus galimai įgytai etiologijai nustatyti. Pirmojo pasirinkimo tyrimas – galvos smegenų magnetinio rezonanso tomografija (8–10).

Gydymo rekomendacijos
Gydymo tikslas – volemijos korekcija, elektrolitų balanso atkūrimas, hipernatremijos korekcija, necukrinio diabeto priežasties nustatymas ir gydymas.
Pirmojo pasirinkimo centrinio necukrinio diabeto gydymas, skiriamas beveik visiems pacientams, yra sintetinis ADH analogas desmopresinas. Veikdamas V2 receptorius inkstų kanalėliuose, desmopresinas sukelia antidiuretinį poveikį.
Vaistinės desmopresino formos:
1.    Intranazalinis minirinas – dažniausiai vartojama vaisto forma. Pradinė dozė – 5–10 mcg prieš miegą. Palaikomoji dozė – 10–20 mcg 1–2 k./d. Veiklioji medžiaga desmopresinas yra natūralaus žmogaus hipofizės hormono struktūrinis analogas. Minirinas beveik neveikia lygiųjų raumenų, todėl išvengiama nepageidaujamo arterinį kraujo spaudimą didinančio poveikio. Vartojant desmopresiną, padidėja hiponatremijos rizika, todėl pacientai turi būti informuoti apie hiponatremijos sukeliamus simptomus (pykinimas, vėmimas, galvos skausmas, letargija, jei sunki hiponatremija – letargija ir koma). Antidiuretinis veikimas, vaistą skiriant intranazaliniu būdu po 10–20 mcg, trunka iki 8–12 val., todėl preparatas dažnai skiriamas 2 k./d.
2.    Geriamoji desmopresino forma tabletėmis. Ekvivalentinė dozė: geriamasis desmopresinas 0,1 mg = inhaliuojamasis desmopresinas 2,5–5 mcg. Pradinė dozė – 0,05 mg vakare. Palaikomoji dozė – 0,1–0,8 mg/p., maksimali dozė – 1,2 mg.
Desmopresino dozė koreguojama individualiai. Gydomuojau laikotarpius svarbu stebėti skysčių balansą, natrio koncentraciją kraujyje, šlapimo santykinį tankį, kraujo plazmos ir šlapimo osmoliariškumą. Gydymo efektyvumą rekomenduojama vertinti pagal šlapimo osmoliariškumą – >400 mOsm/kg rodo pakankamą gydymo efektyvumą.
Desmopresiną galima vartoti nėštumo metu (53).
Nustačius dalinį necukrinį diabetą, gydymas nėra indikuotinas, jei nėra sutrikęs troškulio pojūtis, poliurija •    chlorpropamidas – skatina atsaką į ADH inkstuose. Įprastinė dozė yra 125–250 mcg 1–2 k./d. Vaistas didina hipoglikemijų riziką (54, 55);
•    karbamazepinas – pagerina atsaką į ADH. Įprastinė dozė yra 100–300 mg 2 k./d. (55, 56, 58);
•    klofibratas – skatina ADH išsiskyrimą. Skiriama 500 mg kas 6 val. (57);
•    nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) (59).
Nefrogeninio necukrinio diabeto pirmo pasirinkimo gydymas yra tiazidiniai diuretikai. Svarbu nustatyti priežastį ir ją koreguoti (metaboliniai veiksniai ar vartojami medikamentai):
•    hidrochlorotiazidas kartu su hiponatremine dieta. Įprastinė dozė yra 25 mg 1–2 k./d. Veikimo mechanizmas: hipovolemija skatina Na ir vandens reabsorbciją, todėl sumažėja vandens patekimas į ADH jautrias sritis surenkamuosiuose inkstų kanalėliuose, sumažėja šlapimo išskyrimas (60–62);
•    amiloridas, derinamas su tiazidiniais diuretikais ir hiponatremine dieta, pagerina tiazidinių diuretikų efektą. Tinkamas pasirinkimas gydant ličio sukeltą nefrogeninį necukrinį diabetą – suteikia galimybę tęsti gydymą ličiu (63, 64);
•    acetazolamidas – tinkamas ličio sukeltam nefrogeniniam necukriniam diabetui gydyti (65);
•    NVNU: veikia per prostaglandinus – ADH antagonistus. NVNU inhibuoja prostaglandinų sintezę inkstuose. Efektyviausias grupės atstovas – indometacinas (66, 67);
•    aidelės desmopresino dozės.

Apibendrinimas

Necukriniam diabetui būdinga klinikinių požymių triada – polidipsija, poliurija, sumažėjęs šlapimo osmoliariškumas (<300 mOsm/kg) ir šlapimo santykinis tankis. Diagnostikoje svarbu diferencijuoti 3 pagrindines būkles – pirminę polidipsiją, centrinį necukrinį diabetą bei nefrogeninį necukrinį diabetą. Pagrindinis tyrimas, patvirtinantis necukrinio diabeto diagnozę, yra troškulio mėginys. Pirmojo pasirinkimo centrinio necukrinio diabeto gydymas yra desmopresinas, o nefrogeninio necukrinio diabeto – tiazidiniai diuretikai.

1 lentelė. Pirminės polidipsijos, centrinio ir nefrogeninio necukrinio diabeto diferencinė diagnostika: troškulio mėginio ir desmopresino testo interpretavimas (52)

Leidinys "Internistas" Nr. 9 2019 m.

LITERATŪRA
1.    Norkus A., Barsienė L., Akramienė D. Endokrinologijos praktikos vadovas. 2017.
2.    Saborio P, Tipton GA, Chan JC. Diabetes insipidus. Pediatr Rev. 2000 Apr. 21(4):122-9; quiz 129.
3.    Pivonello R, Colao A, Di Somma C, et al. Impairment of bone status in patients with central diabetes insipidus. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2275.
4.    Rose BD, Post TW. Clinical Physiology of Acid-Base and Electrolyte Disorders, 5th ed, McGraw-Hill, New York 2001. p.751.
5.    Kimmel DW, O'Neill BP. Systemic cancer presenting as diabetes insipidus. Clinical and radiographic features of 11 patients with a review of metastatic-induced diabetes insipidus. Cancer 1983; 52:2355.
6.    Maghnie M, Cosi G, Genovese E, et al. Central diabetes insipidus in children and young adults. N Engl J Med 2000; 343:998.
7.    Grois N, Fahrner B, Arceci RJ, et al. Central nervous system disease in Langerhans cell histiocytosis. J Pediatr 2010; 156:873.
8.    Ranadive SA, Ersoy B, Favre H, et al. Identification, characterization and rescue of a novel vasopressin-2 receptor mutation causing nephrogenic diabetes insipidus. Clin Endocrinol (Oxf) 2009; 71:388.
9.    Di Iorgi N, Napoli F, Allegri AE, et al. Diabetes insipidus--diagnosis and management. Horm Res Paediatr 2012; 77:69.
10.    Turcu AF, Erickson BJ, Lin E, et al. Pituitary stalk lesions: the Mayo Clinic experience. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:1812.
11.    Brewster UC, Hayslett JP. Diabetes insipidus in the third trimester of pregnancy. Obstet Gynecol 2005; 105:1173.
12.    Lindheimer MD. Polyuria and pregnancy: its cause, its danger. Obstet Gynecol 2005; 105:1171.
13.    Christensen JH, Rittig S. Familial neurohypophyseal diabetes insipidus--an update. Semin Nephrol 2006; 26:209.
14.    Bischoff AN, Reiersen AM, Buttlaire A, et al. Selective cognitive and psychiatric manifestations in Wolfram Syndrome. Orphanet J Rare Dis 2015; 10:66.
15.    Yagi H, Nagashima K, Miyake H, et al. Familial congenital hypopituitarism with central diabetes insipidus. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78:884.
16.    Lukezic M, Righini V, Di Natale B, et al. Vasopressin and thirst in patients with posterior pituitary ectopia and hypopituitarism. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 53:77.
17.    Yamanaka C, Momoi T, Fujisawa I, et al. Neurohypophyseal function of an ectopic posterior lobe in patients with growth hormone deficiency. Acta Endocrinol (Copenh) 1990; 122:664.
18.    Hoyt WF, Kaplan SL, Grumbach MM, Glaser JS. Septo-optic dysplasia and pituitary dwarfism. Lancet 1970; 1:893.
19.    Masera N, Grant DB, Stanhope R, Preece MA. Diabetes insipidus with impaired osmotic regulation in septo-optic dysplasia and agenesis of the corpus callosum. Arch Dis Child 1994; 70:51.
20.    Seckl J, Dunger D. Postoperative diabetes insipidus. BMJ 1989; 298:2.
21.    Nemergut EC, Zuo Z, Jane JA Jr, Laws ER Jr. Predictors of diabetes insipidus after transsphenoidal surgery: a review of 881 patients. J Neurosurg 2005; 103:448.
22.    Ghirardello S, Hopper N, Albanese A, Maghnie M. Diabetes insipidus in craniopharyngioma: postoperative management of water and electrolyte disorders. J Pediatr Endocrinol Metab 2006; 19 Suppl 1:413.
23.    Hadjizacharia P, Beale EO, Inaba K, et al. Acute diabetes insipidus in severe head injury: a prospective study. J Am Coll Surg 2008; 207:477.
24.    Seckl JR, Dunger DB, Bevan JS, et al. Vasopressin antagonist in early postoperative diabetes insipidus. Lancet 1990; 335:1353.
25.    Rose BD, Post TW. Clinical Physiology of Acid-Base and Electrolyte Disorders, 5th ed, McGraw-Hill, New York 2001. p.751.
26.    Wickramasinghe LS, Chazan BI, Mandal AR, et al. Cranial diabetes insipidus after upper gastrointestinal hemorrhage. Br Med J (Clin Res Ed) 1988; 296:969.
27.    van Lieburg AF, Knoers NV, Monnens LA. Clinical presentation and follow-up of 30 patients with congenital nephrogenic diabetes insipidus. J Am Soc Nephrol 1999; 10:1958.
28.    Morello JP, Salahpour A, Laperrière A, et al. Pharmacological chaperones rescue cell-surface expression and function of misfolded V2 vasopressin receptor mutants. J Clin Invest 2000; 105:887.
29.    Devonald MA, Karet FE. Renal epithelial traffic jams and one-way streets. J Am Soc Nephrol 2004; 15:1370.
30.    Bichet DG. Hereditary polyuric disorders: new concepts and differential diagnosis. Semin Nephrol 2006; 26:224.
31.    Bockenhauer D, Bichet DG. Pathophysiology, diagnosis and management of nephrogenic diabetes insipidus. Nat Rev Nephrol 2015; 11:576.
32.    Grünfeld JP, Rossier BC. Lithium nephrotoxicity revisited. Nat Rev Nephrol 2009; 5:270.
33.    Marples D, Frøkiaer J, Dørup J, et al. Hypokalemia-induced downregulation of aquaporin-2 water channel expression in rat kidney medulla and cortex. J Clin Invest 1996; 97:1960.
34.    Luke RG, Booker BB, Galla JH. Effect of potassium depletion on chloride transport in the loop of Henle in the rat. Am J Physiol 1985; 248:F682.
35.    Frøkiaer J, Marples D, Knepper MA, Nielsen S. Bilateral ureteral obstruction downregulates expression of vasopressin-sensitive AQP-2 water channel in rat kidney. Am J Physiol 1996; 270:F657.
36.    Gabow PA, Kaehny WD, Johnson AM, et al. The clinical utility of renal concentrating capacity in polycystic kidney disease. Kidney Int 1989; 35:675.
37.    Scolari F, Caridi G, Rampoldi L, et al. Uromodulin storage diseases: clinical aspects and mechanisms. Am J Kidney Dis 2004; 44:987.
38.    Shearn MA, Tu WH. Nephrogenic diabetic insipidus and other defects of renal tubular function in sjoergren's syndrome. Am J Med 1965; 39:312.
39.    Carone FA, Epstein FH. Nephrogenic diabetes insipidus caused by amyloid disease. Evidence in man of the role of the collecting ducts in concentrating urine. Am J Med 1960; 29:539.
40.    Schliefer K, Rockstroh JK, Spengler U, Sauerbruch T. Nephrogenic diabetes insipidus in a patient taking cidofovir. Lancet 1997; 350:413.
41.    Navarro JF, Quereda C, Quereda C, et al. Nephrogenic diabetes insipidus and renal tubular acidosis secondary to foscarnet therapy. Am J Kidney Dis 1996; 27:431.
42.    Garofeanu CG, Weir M, Rosas-Arellano MP, et al. Causes of reversible nephrogenic diabetes insipidus: a systematic review. Am J Kidney Dis 2005; 45:626.
43.    D'Ythurbide G, Goujard C, Méchaï F, et al. Fanconi syndrome and nephrogenic diabetes insipidus associated with didanosine therapy in HIV infection: a case report and literature review. Nephrol Dial Transplant 2007; 22:3656.
44.    Ghirardello S, Hopper N, Albanese A, Maghnie M. Diabetes insipidus in craniopharyngioma: postoperative management of water and electrolyte disorders. J Pediatr Endocrinol Metab 2006; 19 Suppl 1:413.
45.    Anadoliiska A, Roussinov D. Clinical aspects of renal involvement in Bardet-Biedl syndrome. Int Urol Nephrol 1993; 25:509.
46.    Parfrey PS, Davidson WS, Green JS. Clinical and genetic epidemiology of inherited renal disease in Newfoundland. Kidney Int 2002; 61:1925.
47.    Fujiwara TM, Bichet DG. Molecular biology of hereditary diabetes insipidus. J Am Soc Nephrol 2005; 16:2836.
48.    Jeck N, Schlingmann KP, Reinalter SC, et al. Salt handling in the distal nephron: lessons learned from inherited human disorders. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2005; 288:R782.
49.    Hildebrandt F, Attanasio M, Otto E. Nephronophthisis: disease mechanisms of a ciliopathy. J Am Soc Nephrol 2009; 20:23.
50.    Gissen P, Johnson CA, Morgan NV, et al. Mutations in VPS33B, encoding a regulator of SNARE-dependent membrane fusion, cause arthrogryposis-renal dysfunction-cholestasis (ARC) syndrome. Nat Genet 2004; 36:400.
51.    Cullinane AR, Straatman-Iwanowska A, Zaucker A, et al. Mutations in VIPAR cause an arthrogryposis, renal dysfunction and cholestasis syndrome phenotype with defects in epithelial polarization. Nat Genet 2010; 42:303.
52.    Wass J., Owen K. Oxford Handbook of Endocrinology and Diabetes 3rd edition. 2014.  
53.    Ray JG. DDAVP use during pregnancy: an analysis of its safety for mother and child. Obstet Gynecol Surv 1998; 53:450.
54.    Webster B, Bain J. Antidiuretic effect and complications of chlorpropamide therapy in diabetes insipidus. J Clin Endocrinol Metab 1970; 30:215.
55.    Radó JP. Combination of carbamazepine and chlorpropamide in the treatment of "hyporesponder" pituitary diabetes insipidus. J Clin Endocrinol Metab 1974; 38:1.
56.    Wales JK. Treatment of diabetes insipidus with carbamazepine. Lancet 1975; 2:948.
57.    Moses AM, Howanitz J, van Gemert M, Miller M. Clofibrate-induced antidiuresis. J Clin Invest 1973; 52:535.
58.    Gold PW, Robertson GL, Ballenger JC, et al. Carbamazepine diminishes the sensitivity of the plasma arginine vasopressin response to osmotic stimulation. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57:952.
59.    Stokes JB. Integrated actions of renal medullary prostaglandins in the control of water excretion. Am J Physiol 1981; 240:F471.
60.    Earley LE, Orloff J. THE MECHANISM OF ANTIDIURESIS ASSOCIATED WITH THE ADMINISTRATION OF HYDROCHLOROTHIAZIDE TO PATIENTS WITH VASOPRESSIN-RESISTANT DIABETES INSIPIDUS. J Clin Invest 1962; 41:1988.
61.    Monnens L, Jonkman A, Thomas C. Response to indomethacin and hydrochlorothiazide in nephrogenic diabetes insipidus. Clin Sci (Lond) 1984; 66:709.
62.    Libber S, Harrison H, Spector D. Treatment of nephrogenic diabetes insipidus with prostaglandin synthesis inhibitors. J Pediatr 1986; 108:305.
63.    Bedford JJ, Weggery S, Ellis G, et al. Lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus: renal effects of amiloride. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:1324.
64.    Christensen BM, Zuber AM, Loffing J, et al. alphaENaC-mediated lithium absorption promotes nephrogenic diabetes insipidus. J Am Soc Nephrol 2011; 22:253.
65.    de Groot T, Sinke AP, Kortenoeven ML, et al. Acetazolamide Attenuates Lithium-Induced Nephrogenic Diabetes Insipidus. J Am Soc Nephrol 2016; 27:2082.
66.    Berl T, Raz A, Wald H, et al. Prostaglandin synthesis inhibition and the action of vasopressin: studies in man and rat. Am J Physiol 1977; 232:F529.
67.    Stokes JB. Integrated actions of renal medullary prostaglandins in the control of water excretion. Am J Physiol 1981; 240:F471.