Naujieji antikoaguliantai: privalumai ir trūkumai

Daugiau kaip pusę amžiaus vitamino K antagonis­tai (VKA), iš kurių populiariausias varfarinas, buvo vieninteliai vaistai arterinių ir veninių trombinių em­bolijų ilgalaikiam gydymui ir prevencijai. Varfarino istorija prasidėjo 1945 metais, kai žemdirbystės bio­chemikai patentavo jį kaip rodenticidą. Optimaliomis sąlygomis VKA yra veiksmingi ir saugūs antikoagu­liantai, tačiau įvairūs maisto produktai, kiti vaistai ir gretutinės ligos keičia jų farmakokinetines ir / arba farmakodinamines savybes (1). Dažnam pacientui, vartojančiam VKA, krešėjimo kontrolė vykdoma nepakankamai efektyviai, todėl padidėja trombinių embolijų arba, atvirkščiai, kraujavimo rizika (1, 2). Nustatyta, kad tik apie 50 proc. pacientų, kuriems pa­skirtas varfarinas, yra tinkamai parinkta vaisto dozė ir užtikrinta antikoaguliacija. Vadinasi, kitai pusei paci­entų yra padidėjusi kraujavimo arba trombinių embo­lijų rizika (28, 29). Dėl to siekiamybė sukurti geres­nius antikoaguliantus visada išliko aktuali.

Neseniai sukurti naujieji antikoaguliantai, tie­siogiai ir grįžtamai inhibuojantys trombiną arba Xa krešėjimo faktorių (3, 4). Įrodyta, kad jie yra tokie pat veiksmingi kaip ir VKA veninėms trombinėms embolijoms gydyti ir jų prevencijai, insultų profi­laktikai sergantiesiems prieširdžių virpėjimu (PV), geriau nei placebas apsaugo nuo pakartotinių iše­minių įvykių sergančiuosius ūminiu koronariniu sindromu. Naujieji antikoaguliantai kai kuriais as­pektais yra gerokai pranašesni nei VKA: jų veiki­mo pradžia yra greita, jie pasižymi nuspėjama far­makokinetika, todėl nereikia rutiniškai stebėti krau­jo krešėjimo rodiklių, taip pat pasižymi menka są­veika su kitais vaistais ir maisto produktais, todėl juos vartojant gerokai sumažėja perdozavimo rizi­ka ir galima patikimiau užtikrinti pastovų antikoa­guliacinį poveikį.

 

Naujųjų antikoaguliantų veiksmingumas įrodytas klinikiniais tyrimais

Naujieji geriamieji antikoaguliantai yra dabi­gatranas (inhibuoja trombiną), rivaroksabanas ir apiksabanas (inhibuoja Xa krešėjimo faktorių) (3, 4). Su visais 3 naujaisiais antikoaguliantais atlikti 3 fa­zės klinikiniai tyrimai, kuriuose jie lyginti su varfa­rinu (1 lentelė). Į šiuos tyrimus įtraukta daugiau kaip 170 tūkst. pacientų, vaistai tirti 6 skirtingoms indikacijoms.

Tyrimais RE-LY, ROC­KET AF, ARISTOTLE ir AVER­ROES įrodyta, kad naujieji anti­koaguliantai taip pat veiksmin­gai kaip ir varfarinas apsaugo nuo insulto arba sisteminės em­bolizacijos pacientus, sergan­čius PV (17–19). Tyrimu AT­LAS ACS 2 TIMI 51 įrodyta, kad rivaroksabanas labiau nei placebas sumažina mirštamumą nuo kardiovaskulinių priežasčių, miokardo infarkto ir insulto daž­nius (20). Tokiu atveju rivaroksa­baną galima derinti su aspirinu ir / arba klopidogreliu, tik reikia sumažinti rivaroksabano dozę dėl didesnės kraujavimo rizikos, var­tojant jį su antiagregantais.

Tyrimas APPRAISE-2, ku­riame lygintas apiksabanas su placebu pacientams, neseniai susirgusiems ūminiu koronariniu sindro­mu, sustabdytas dėl per daug dažnai pasitaikiusio kraujavimo apiksabano grupėje (21).

Tyrimu RECORD įrodyta, kad rivaroksaba­nas geriau nei enoksaparinas tinka veninės trom­binės embolijos (VTE) pirminei profilaktikai pa­cientams, kuriems atliekamos ortopedinės sąnarių pakeitimo operacijos, o kraujavimo rizika išlieka tokia pati (30).

Tyrimu EINSTEIN patvirtinta, kad rivaroksa­banas yra toks pats efektyvus antikoaguliantas kaip enoksaparino ir VKA derinys pacientams, sergan­tiems giliųjų venų tromboze (GVT) arba plaučių embolija (PE) (31, 32).

Visi 3 antikoaguliantai daugelyje šalių yra apro­buoti insulto prevencijai pacientams, sergantiems PV, ir pirminei VTE profilaktikai. Rivaroksabanas aprobuotas ir VTE gydyti.

 

 

Naujieji antikoaguliantai saugesni

 

Tyrimais nustatyta, kad apiksabanas sukelia mažiau masyvių ir nedidelių kraujavimų, palyginti su varfarinu (p<0,001) (17). Masyvių kraujavimų dažnis dabigatrano grupėje (110 mg 2 k./d.) buvo reikšmingai mažesnis, palyginti su varfarino gru­pe (p=0,003) (19). Kraujavimų dažnis yra toks pat kaip ir varfarino grupėje vartojant 20 mg ri­varoksabano 1 k./d. arba dabigatrano 150 mg 2 k./d.) (18, 19). Nustatyta, kad metinis intrakra­nijinių kraujavimų dažnis vartojant naujuosius antikoaguliantus yra reikšmingai mažesnis, nei gydant varfarinu (17–19). Intrakranijinių krau­javimų pasitaiko beveik perpus mažiau nei var­farino grupėje. Taigi, palyginti su varfarinu, var­tojant dabigatraną, gyvybei grėsmingas kraujavi­mo dažnis yra reikšmingai mažesnis (19), o var­tojant rivaroksabaną ir apiksabaną, reikšmingai mažesnis mirtino kraujavimo dažnis, palyginti su varfarinu (17, 18). Rivaroksabanu gydant GVT arba PE, kraujavimų dažnis buvo panašus, kaip ir taikant gydymą enoksaparinu / VKA, o gyvy­bei pavojingų didžiųjų kraujavimų pasitaikė ma­žiau rivaroksabano grupėje (31, 32).

 

Naujųjų antikoaguliantų savybės

Naujųjų antikoaguliantų taikinys yra vienas krešėjimo faktorius krešėjimo kaskadoje – arba trombinas (dabigatranui) arba Xa krešėjimo fak­torius (rivaroksabanui ir apiksabanui), o štai VKA inhibuoja kelių krešėjimo faktorių (II, VII, IX ir X) sintezę kepenyse (1 pav.) (3, 4). Priešingai nei heparinui ir fondaparinuksui, kurie netiesio­giai inhibuoja Xa faktorių, naujiesiems antikoa­guliantams nereikia antitrombino, kad inhibuotų Xa faktorių. Specifinių antidotų naujiesiems anti­koaguliantams kol kas nėra, tačiau jie kuriami (5).

Pavartojus naujųjų antikoaguliantų, jie prade­da veikti labai greitai, todėl nereikia pereinamo­jo gydymo kitais parenteriniais antikoaguliantais,

kaip vartojant varfarino. Kitaip nei VKA, Xa fak­toriaus inhibitoriai šalinami iš organizmo įvairiais keliais: per inkstus ir per kepenis. Rivaroksabano daugiausia pašalinama per inkstus (66 proc.). Pusė šio kiekio (33 proc.) šalinama kaip aktyvus vaistas, kita pusė (33 proc.) – neaktyvaus metabolito forma.

Pagrindinės naujųjų antikoaguliantų savybės palygintos 2 lentelėje.

 

 

Varfarino dozavimui įtakos turi dieta, kiti var­tojami vaistai, alkoholis, paciento amžius, svoris, gretutinės ligos ir būklės. Naujųjų antikoagulian­tų sąveika su maistu ir vaistais bei gretutinių ligų ir būklių įtaka jų veikimui yra labai maža. Ver­tinant sąveiką su kitais vaistais, svarbu pabrėžti, kad su naujaisiais antikoaguliantais negalima skir­ti azolų grupės antigrybelinių vaistų (ketokonazo­lo, itrakonazolo, kt.), nes jie stipriai konkuruoja dėl eliminacijos per abu kelius, kuriais šalinami naujieji antikoaguliantai (CYP3A4 ir P-gp). Su kitais antikoaguliantais ar antiagregantais varto­jant naujuosius antikoaguliantus, padidėja krau­javimo rizika (7–15). Apskritai naujieji antikoa­guliantai pasižymi maža sąveika su kitais vaistais ir maistu, palyginti su VKA (16).

Varfarino terapinis langas yra siauras, todėl būtina reguliariai stebėti TNS ir pagal jį koreguoti varfarino dozę. Naujųjų antikoaguliantų terapinis langas yra platus, jų farmakokinetika ir farmako­dinamika yra nuspėjama, todėl juos vartojant ne­reikia reguliariai atlikti kraujo krešėjimo tyrimų ir koreguoti vaisto dozės. Taip pat naujųjų anti­koaguliantų dozė nepriklauso nuo kūno masės, o varfarino dozė gali individualiai svyruoti daugiau nei 10 kartų. Visos šios naujųjų antikoaguliantų savybės ne tik reikšmingai sumažina ekonomines išlaidas sveikatos apsaugos sektoriuje, bet ir yra susiję su pacientų didesniu pasitenkinimu gydy­mu, palyginti su VKA, todėl pacientai rečiau sa­vavališkai nutraukia vaisto vartojimą.

Naujųjų antikoaguliantų veikimą gali prireik­ti įvertinti laboratoriniais testais, jei susiduria­ma su reikšmingu kraujavimu, inkstų funkcijos nepakankamumu ar prireikia skubios chirurginės intervencijos, kurios negalima atidėti 24 val., arba vartoti vaistus, kurie dėl vaistų sąveikos yra kontraindikuotini. Naujieji antikoaguliantai pa­sižymi skirtingu poveikiu įprastiniams krešėji­mo sistemos vertinimo testams (6). Vartojant ri­varoksabaną ir apiksabaną, reikėtų tirti anti-Xa faktorių (24), tačiau šis testas retai kur atlieka­mas. Yra duomenų, kad protrombino laikas tie­siogiai ir priklausomai nuo dozės koreliuoja su rivaroksabano koncentracija kraujyje (25), o su dabigatranu tiesioginė koreliacija taip pat yra, bet tyrimo jautrumas mažas; koreliacija su apik­sabano poveikiu yra menka (24). Norint ekstre­maliomis situacijomis nutraukti rivaroksabano poveikį, skiriama protrombino komplekso kon­centrato (PKK) (26, 27), taip pat siūloma skirti aktyvinto protrombino komplekso koncentratą (aPKK) arba rekombinantinį aktyvintą VII fak­torių (rFVIIa) (8). Vartojantiesiems dabigatra­ną siūloma skirti aPKK, rFVIIa, II, IX ir X fak­torių koncentratus arba dializę (7, 10, 11), o vartojantiesiems apiksabaną – rFVIIa (9). Šiuo metu kuriami specifiniai naujųjų antikoagulian­tų antidotai.

 

Praktiniai patarimai skiriant naujuosius antikoaguliantus

Visi 3 antikoaguliantai yra kontraindikuotini pacientams, kuriems yra sumažėjęs kreatinino kli­rensas (15 ml/min.). Pacientams, kurių inkstų funkcija yra normali, planuojant chirurginę intervenciją naujųjų antikoaguliantų skyrimą reikia nutraukti prieš 24 val. (22, 23).

 

Apibendrinimas

Naujieji geriamieji antikoaguliantai yra prana­šesni už kitus antikoaguliantus: VKA ir heparinus (nefrakcionuotą hepariną ir mažos molekulinės ma­sės heparinus), nes:

• jie vartojami per os, o tai išskiria juos iš visų parenterinių antikoaguliantų;

• jų veikimo pradžia yra greita, farmakokinetika nuspėjama, o sąveika su maistu ar vaistais yra maža, todėl nereikia rutiniškai atlikti kraujo krešėjimo tyrimų, o tai labai svarbios savybės, palyginti su varfarinu.

 

Klinikiniais tyrimais įrodytas naujųjų geriamųjų antikoaguliantų veiksmingumas, palyginti su varfa­rinu, kuris anksčiau buvo vienintelis geriamasis an­tikoaguliantas ilgalaikei insulto prevencijai, sergan­tiems PV, todėl jis tapo kontrolinės grupės vaistu klinikiniuose tyrimuose. Taip pat įrodytas naujųjų geriamųjų antikoaguliantų veiksmingumas pirminei VTE profilaktikai, kuris yra lygiavertis mažos mo­lekulinės masės heparinui enoksaparinui, o rivarok­sabanas yra toks pat veiksmingas kaip ir enoksapa­rinas / VKA pacientams, sergantiems GVT ir PE.

 

Parengė gyd. Rasa Geigalienė