Meniu

Naujausių virusinės hepatito E infekcijos klinikinės praktikos gairių apžvalga

2018-12-28

Naujausių virusinės hepatito E infekcijos klinikinės praktikos gairių apžvalga

Įvadas

Pasaulyje sergamumas ir mirštamumas nuo hepatito E viruso (HEV) sukeltos infekcijos yra didelė problema. Europos asociacija, skirta tyrimams, susijusiems su kepenimis (angl. European Association for the Study of Liver – EASL), sukvietė grupę specialistų tam, kad sukurtų klinikinės praktikos gaires, kuriose dėmesys būtų skirtas HEV 3 genotipui. Gairių tikslas – pateikti patarimus ir rekomendacijas, paremtas tam tikromis hepatito E infekcijos ypatybėmis. Deja, daugumai rekomendacijų trūksta moksliniais tyrimais pagrįstų įrodymų. Šias rekomendacijas patvirtino EASL valdyba. Įrodymų ir rekomendacijų lygiai buvo suskirstyti pagal GRADE (rekomendacijų kūrimo ir įvertinimo klasifikacija) sistemą (1 lentelė). Kuo aukštesnis įrodymų lygis, tuo rekomendacija yra stipresnė. 2 lentelėje nurodyta keletas svarbiausių terminų, vartojamų straipsnyje.

1 lentelė. Įrodymų lygis ir rekomendacijų laipsnis

Įrodymų lygis

 

 Patikimumo įrodymai

A

Duomenys iš metaanalizių, sisteminių apžvalgų

Tolesni tyrimai greičiausiai nepakeis patikimumo

B

Duomenys iš vieno arba kelių neatsitiktinės imties tyrimų

Tolesni tyrimai gali turėti įtaką patikimumui

C

Mažos ar retrospektyvios stebimosios studijos, registrai

Patikimumas nėra aiškus

Rekomendacijos laipsnis

 

 

 

 

Įvertinimo formuluotė, susijusi su rekomendacijos laipsniu

1 (stiprus)

Stipri rekomendacija

Privalo arba rekomenduoja EASL

2 (silpnas)

Silpnesnė rekomendacija, pateikiama kaip mažiau tikėtina

Gali arba  siūlo EASL

 

2 lentelė. Terminologija

Terminas

Dabartinis terminas

HEV

Hepatito E virusas

HEV infekcija

Infekcija, sukelta HEV, gali būti simptominė arba asimptominė, įtraukiant ir ekstrahepatinį pasireiškimą

Hepatitas E

Klinikiniai arba biocheminiai infekcinės kepenų ligos požymiai, sukelti HEV

Ekstrahepatinis

HEV pažeisti kiti audiniai, išskyrus kepenis, pavyzdžiui, inkstai

R0

Šis rodiklis nurodo, ar populiacijoje infekcinė liga gali išplisti, ar ne. Kai R0 >1 – infekcija gali išplisti populiacijoje

 

HEV buvo atrastas 1980 metais. Tuo metu Afganistane daug sovietų armijos karių staiga susirgo neaiškiu hepatitu (testai dėl hepatitų A ir B virusų (HAV ir HBV) buvo neigiami). Rusų mokslininkas ėmė tyrinėti vieno iš karių išmatų mėginius. Mokslininkas elektroninės mikroskopijos metodu nustatė naują virusą. Vėliau viruso genomas buvo klonuotas ir pavadintas HEV. Anksčiau buvo manoma, kad HEV paplitęs tik tam tikrose besivystančių šalių srityse, o išsivysčiusiose šalyse hepatito E atvejai nustatomi tik keliaujantiesiems po Aziją ir Afriką. Šiais laikais jau žinoma, kad HEV yra paplitęs ir išsivysčiusiose šalyse ir kad tai dažniausiai zoonozinė infekcija, kurios dažniausias rezervuaras yra kiaulės. Šiuo metu vietoje įgyta HEV infekcija yra dažniausia ūminio virusinio hepatito priežastis daugumoje Europos šalių.

 

Virusologija

HEV priklauso Heperviridae virusų šeimai, kuri gali paveikti žinduolius, paukščius ir žuvis. HEV padermės, kurios infekuoja žmones, priklauso Orthohepevirus virusų genčiai. Ši gentis yra skirstoma į 4 rūšis – A, B, C, D. Hepatito E atvejai yra susiję su A rūšimi, kuriai priklauso 8 virusų genotipai. 1 ir 2 genotipai infekuoja tik žmones, 3 ir 4 yra paplitę tarp gyvūnų, tokių kaip kiaulės, laukiniai šernai. 3 ir 4 genotipai sukelia zoonozinę infekciją žmonėms, pavartojusiems užkrėstos, blogai termiškai apdorotos mėsos, ar per tiesioginį kontaktą. 5 ir 6 genotipai yra nustatyti tik laukiniams šernams. 7 ir 8 genotipai yra susiję tik su kupranugariais. Visai neseniai buvo nustatytas 7 genotipo sukeltas hepatitas E pacientui, kuris reguliariai vartojo kupranugarių pieną ir mėsą. Toks atvejis praktikoje kol kas vienintelis. HEV pažeidžia kepenis, tačiau galimas ir kitų audinių pažeidimas, pavyzdžiui, neuronų, inkstų, placentos.

HEV yra RNR virusas, kurio genome yra 3 atviro skaitymo rėmeliai: ORF1 (koduoja viruso replikaciją veikiančius fermentus), ORF2 (koduoja viruso kapsidę), ORF3 (koduoja baltymą, kuris dalyvauja šalinantis viruso dalelėms iš infekuotų ląstelių).

Išmatų mėginių analizė atskleidė, kad HEV diametras yra apie 27–30 mm. Virusas yra ekstretuojamas tulžyje, išmatose ir neturi apvalkalo. Turintys dalinį apvalkalą virusai yra aptinkami kraujyje. Šį apvalkalą – membraną – virusas įgyja iš infekuotų ląstelių.

HEV 1 ir 2 viruso genotipai

Rekomendacija nr. 1

  • Keliautojai, grįžę iš endeminių sričių, kuriose paplitę genotipai 1 ir 2, ir susirgę hepatitu, turėtų būti tiriami dėl HEV (A1).
  • Nėščios moterys, užsikrėtusios HEV 1 ir 2 genotipais, turėtų būti gydomos aukšto lygio medicinos paslaugas teikiančiose įstaigose ir, išsivysčius kepenų nepakankamumui, perkeltos į kepenų transplantacijos skyrių.

HEV 1 ir 2 genotipai yra tik žmogaus patogenai, kurie plinta fekaliniu-oraliniu keliu per užterštą vandenį. Šie genotipai sukelia hepatito E protrūkius šalyse, kuriose prastos sanitarinės sąlygos, pavyzdžiui, Azijoje (1 genotipas), Afrikoje (1 ir 2 genotipai), Meksikoje (2 genotipas). Galimi ir sporadiniai infekcijos atvejai, tačiau dažnai tokiose šalyse jie išnyksta didelių protrūkių visumoje. Neseniai Afrikos pabėgėlių stovykloje stebėtas nuolatinis hepatito E protrūkis.

1 ir 2 genotipai dažniausiai sukelia lengvą, greitai savaime praeinantį hepatitą jauniems suaugusiesiems. Kliniškai šis hepatitas nuo kitų virusų sukeltų hepatitų yra neatskiriamas. Lėtinės infekcijos atvejų, sukeltų 1 ir 2 genotipų, nėra stebėta. Mirtingumo dažnis tarp nėščių moterų siekia net 25 proc. Mirtis ištinka dėl žaibinio kepenų nepakankamumo, akušerinių komplikacijų, tokių kaip eklampsja, hemoragijos. Akušerinės komplikacijos yra susijusios su didelės rizikos vaisiaus mirtingumu perinataliniu laikotarpiu. Tokios moterys turėtų būti gydomos aukšto lygio medicinos paslaugas teikiančiose įstaigose. Nepaisant galimo ribavirino teratogeniškumo, buvo bandymų gydyti HEV infekcija sergančias nėščiąsias šiuo medikamentu. Tačiau kol kas trūksta įrodymų apie ribavirino skyrimo naudą šioms pacientėms.

Yra atliktos kelios studijos, kuriose nustatytas padidėjęs pacientų, kurie lėtinės kepenų ligos fone suserga HEV infekcija, mirtingumą. Indijoje atlikta studija parodė, kad 12 mėnesių mirštamumo dažnis tokiems pacientams siekia net iki 70 proc. Azijoje, kur daugiausiai pasireiškia 1 genotipo HEV infekcija, atliktoje studijoje mirštamumas varijavo tarp 0 ir 67 proc. Indijoje atliktame kohortiniame tyrime HEV infekcija dažniausiai paveikdavo pacientus, sergančius Wilsono liga.

Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) duomenimis, kasmet pasaulyje užregistruojama apie 20 mln. Virusinio hepatito E atvejų, iš kurių 3 mln. atvejų liga pasireiškia simptomais. Registruojama apie 70 tūkst. mirčių nuo hepatito E per metus. Šie skaičiai nėra tikslūs, nes nėra įtraukiami zoonozinės infekcijos atvejai, kurie dažnesni išsivysčiusiose šalyse, į skaičiavimus įtraukiamos tik besivystančios šalys, kuriose dažniausiai pasireiškia tik 1 ir 2 viruso genotipai. Kita problema – skaičiavimai grindžiami viruso paplitimu, analizuotu pirmosios ir antrosios kartos serologiniais tyrimais, kurie pasižymi mažesniu jautrumu.

Kai kuriose šalyse HEV epidemiologija keičiasi. Geriausias pavyzdys – Kinija, kurioje anksčiau dominuojantis viruso genotipas buvo 1. Pastaraisiais metais, daugiausia Rytų Kinijoje, 1 genotipas tapo mažiau paplitęs. Šiuo metu labiausiai paplitusiu tarp žmonių yra 4 viruso genotipas. Kodėl įvyko toks pasikeitimas – nėra aišku. Tai galėjo įvykti dėl pagerėjusių sanitarinių sąlygų. Išsivysčiusiose šalyse, kuriose paplitę 3 ir 4 genotipai, hepatitu E dažniau suserga vidutinio amžiaus kinai vyrai. Literatūroje nurodoma, kad kiaulienos suvartojimas yra susijęs su HEV IgG seropozityvumu tose srityse, kuriose labiausiai buvo paplitęs genotipas 1. Yra ir išskirtinių atvejų, kai besivystančiose šalyse vyrauja išsivysčiusių šalių genotipai. Geriausias pavyzdys – Pietų Amerika, kurioje cirkuliuojantis dominuojantis genotipas yra 3.

Toliau straipsnyje nurodytos rekomendacijos, parengtos pagal išsivysčiusiose šalyse paplitusius viruso genotipus – 3 ir 4.

 

HEV 3 ir 4 viruso genotipai

Remiantis serologiniu paplitimu ir naujausiais kraujo donorų duomenimis, manoma, kad kiekvienais metais nustatoma bent 2 mln. naujų vietoje įgytų HEV infekcijos atvejų. Išsivysčiusiose šalyse, įtraukiant ir Europos šalis, hepatitas E yra dažniausia vietoje įgyta zoonozinė infekcija. Prancūzijoje 2014 metais laboratoriniais tyrimais patvirtinta apie 2 tūkst.  hepatiro E atvejų (99 proc. pacientų buvo ne keliautojai) ir beveik visus  juos sukėlė 3 viruso genotipo; pavieniai buvo tiks 4 genotipo atvejai. Pastebėta, kad didėja gyvūnų, nešiojančių HEV, skaičius, tačiau tai nėra itin svarbu infekcijos pasireiškimo dažniui tarp žmonių. Kiaulės, laukiniai šernai, stirnos – visi šie gyvūnai yra 3 arba 4 HEV genotipo nešiotojai. Trūksta duomenų, ar kiti gyvūnai gali būti viruso nešiotojai, pavyzdžiui, triušiai, kupranugariai (7 genotipas), kiautiniai vėžiagyviai. Kiaulės yra pagrindinis viruso nešiotojas. Pasauliniu mastu tiriant kiaules, nustatyta, kad dauguma jų turi HEV, tačiau klinikinių simptomų virusas joms nesukelia. Tarp kiaulių HEV yra aukšto infekuotumo (R0=8,8). Vadinasi, vienai kiaulei užsikrėtus HEV, beveik 100 proc. žinoma, jog užsikrės visa banda. Apie tai, kad kiaulės yra pagrindinis viruso nešiotojas, sužinota iš epidemiologinių studijų. Iš žmonių išskirto viruso genomo seka yra labai panaši į kiaulėse ir laukiniuose šernuose nustatytą viruso seką. Serologinio paplitimo studijose nustatyta, kad veterinarai, kitų profesijų atstovai, kurie dirba su kiaulėmis, turi didelę riziką užsikrėsti HEV.

HEV nustatomas kiekvienoje mėsos perdirbimo grandinės dalyje: nuo skerdyklų iki parduotuvių lentynų įvairiose Europos šalyse, Japonijoje ir Jungtinėse Amerikos Valstijose. Labai svarbus užsikrėtimo HEV kelias yra termiškai blogai apdorotos arba žalios kiaulienos vartojimas, pavyzdžiui, vytintos dešros, tokios kaip Figatellu, kurios pietinėje Prancūzijos dalyje laikomos delikatesu. Nedideli hepatito E protrūkiai yra susiję su tokių produktų, kaip Figatellu, vartojimu, atlikus serologinius tyrimus. Deja, HEV galima užsikrėsti ne tik per mėsą. Užsikrėtusios kiaulės su išmatomis išskiria didelį kiekį viruso. Srutomis užkrėsti vandens telkiniai yra infekcijos šaltinis. HEV buvo rasta kiautiniuose vėžiagyviuose, minkštuose vaisiuose, salotose, kurios buvo laistomos užkrėstu vandeniu. Literatūroje yra duomenų, kad per vandens mitybos grandinę HEV 3 genotipas buvo nustatytas net delfinams (Kuba). Prancūzijoje atliktame tyrime nustatyta, kad vandens iš buteliukų vartojimas apsaugo nuo HEV užsikrėtimo, tačiau trūksta įrodymų, jog buityje iš čiaupo naudojamas vanduo būtų HEV šaltinis. Kinijoje galvijų piene buvo nustatytas genotipas 4, kuris turėjo savybę išgyventi po pasterizacijos. Europos regionuose tokių duomenų literatūroje nėra.

HEV paplitimas įvairiose šalyse ir skirtinguose jų regionuose varijuoja dėl mokslininkams nežinomų priežasčių. Pavyzdžiui, Prancūzijoje yra didelis HEV paplitimas, palyginti su kitomis šalimis. Tačiau Prancūzijoje HEV infekcijos paplitimas nėra vienodai pasiskirstęs visoje šalyje (tiriant HEV IgM, infekcijos paplitimas varijavo nuo 0,4 iki 4,6 proc.). Labiausiai virusas paplitęs pietvakarinėje ir pietrytinėje šalies dalyse. Šiose vietovėse viruso paplitimas toks didelis, kad gali būti laikomas hiperendeminiu. Priežastys, kodėl būtent šitose vietovėse yra paplitęs virusas, lieka nežinomos.

Naujausiais Europos ligų kontrolės centro (angl. European Centre for Disease Control – ECDC) duomenimis, daugumoje Europos šalių reikšmingai padaugėjo serologiniais tyrimais patvirtintų HEV infekcijos atvejų. Manoma, kad tokie rezultatai galėtų būti dėl pagerėjusio pacientų, kraujo donorų ištyrimo. Škotijoje ištyrus kraujo donorus, nustatytas tų pacientų, kurie turi viremiją kraujyje (nuo 1:14 500 iki 1:2 481), skaičiaus padidėjimas. Edinburge (Škotija) jaunesnių nei 35 metų individų serologinis paplitimas padidėjo 100 proc. Anksčiau viruso genomo seka, kuri buvo nustatoma Škotijos gyventojų kraujyje, buvo labai panaši į Škotijoje auginamų kiaulių viruso genomo seką. Naujausiais duomenimis, dabar viruso genomo seka yra panašesnė į žemyninės Europos dalyje auginamų kiaulių genomo seką. Tai rodo, kad šis pokytis yra susijęs su HEV užterštu maistu, plūstančiu į Škotiją iš žemyninės Europos dalies.

Per pastaruosius metus nustatyta, kad Europoje yra  vadinamųjų HEV infekcijos karštųjų taškų: pietvakarinė Prancūzijos dalis (paplitimas 3–4 proc.), Olandija (1:600 kraujo donorų nustatyta viremija 2014 metais), Škotija (1:2 481 kraujo donorų nustatyta viremija 2016 metais), vakarų Vokietija (1:616 kraujo donorų nustatyta viremija 2015 metais), Abrucai (centrinė Italijos dalis) (serologinis paplitimas 49 proc.) ir vakarinė bei centrinė Lenkijos dalis (serologinis paplitimas 50 proc.). ECDC sukūrė HEV tinklą, kuriuo remiantis norima suskurti centralizuotą žmogaus ir gyvūnų HEV genomo sekų, HEV klinikinių atvejų saugyklą. Tokia saugykla ateityje padėtų geriau suprasti HEV epidemiologiją.

Iki šiol lieka neaišku, kodėl egzistuoja vadinamieji karštieji infekcijos taškai, kodėl kai kuriuose regionuose infekcija nustatoma dažniau. Taip pat neaišku, ar žmogus žmogui gali perduoti HEV 3 ir 4 viruso genotipą...

Plačiau skaitykite leidinyje "Gastroenterologija", 2018 m.

 

Julija Šarnelytė1, 2, Laura Stankevičiūtė1, 2

1 Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos instituto Gastroenterologijos, nefrourologijos ir chirurgijos klinika

2 Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų Hepatologijos, gastroenterologijos ir dietologijos centras

 

Parengta pagal European association for the study of the liver, et al. EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection. Journal of Hepatology, 2018;68.6:1256-1271.


 

 

Rašyti komentarą

Captcha