Naujas terapinis ambroksolio poveikis gydant rinovirusinę infekciją
Įvadas
Kosulys yra vienas dažniausių pacientų skundų, pasireiškiantis 12 proc. populiacijos (1). Jį gali sukelti įvairios ligos (1, 2). Kosulys ne tik perspėja apie galimą ligą, bet ir pablogina paciento gyvenimo kokybę, neretai sukelia psichologinį diskomfortą (1). Šiam simptomui palengvinti dažnai skiriamai mukolitikai, kurie palengvina atsikosėjimą (3, 4). Sergant astma ir lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL), kosulys dažnai yra vienas pagrindinių simptomų (2, 3). Šios ligos yra pačios dažniausios lėtinės kvėpavimo takų ligos. Joms būdingi paūmėjimai, kuriuos dažnai sukelia infekcijos. Tyrimai rodo, kad virusinė kvėpavimo takų infekcija yra viena dažniausių priežasčių, sukeliančių šių ligų paūmėjimus (5, 6). 2015 metais pristatytas mokslinis tyrimas, kuriame virusinė infekcija nustatyta 25,7 proc. pacientų, sergančių LOPL ir patyrusių ligos paūmėjimą (5). Tiriant pacientus, sergančius astma, virusinė infekcija taip pat buvo pagrindinė paūmėjimo priežastis – 16 iš 48 astmos paūmėjimą patyrusių pacientų diagnozuota virusinė kvėpavimo takų infekcija (6). Pagrindinis virusas, sukeliantis tiek astmos, ir tiek LOPL paūmėjimus, yra rinovirusas (5–7). 2013 metais atlikto tyrimo duomenimis, ambroksolis gali dalyvauti rinovirusinės infekcijos sukelto kvėpavimo takų uždegimo patogenezėje ir sumažinti citokinų kiekį (7). Šio straipsnio tikslas – išanalizuoti ambroksolio poveikį sergant rinovirusine infekcija.
Rinovirusai yra vieni dažniausių peršalimo sukėlėjų: kasmet šia virusine infekcija serga 1/3–1/2 suaugusiųjų (8). Rinovirusai priklauso Picornavirus šeimai. Yra žinoma daugiau nei 100 skirtingų jų serotipų. Vaikai yra pagrindiniai šių virusų nešiotojai (8). Rinovirusai nosies sekrete išgyvena 5–7 dienas, tačiau patekę į nosiaryklę, joje išbūna 2–3 savaites. Šie virusai – tai maži (apie 30 nm) RNR virusai, kurių paviršiuje yra daugybė vietų, prie kurių gali prisijungti užkrėsto organizmo ląstelių receptoriai. Dauguma rinovirusų geba prisijungti intraląstelinę adhezijos molekulę 1 (ICAM-1) (7, 8). ICAM- 1 dažniausiai ekspresuojama adenoidų ir nosiaryklės gleivinės epitelio ląstelėse bei endotelio ląstelėse (8). In vivo atlikti tyrimai parodė, kad praėjus 24 val. po užsikrėtimo rinovirusu, nosies epitelyje padidėja ICAM-1 ekspresija (8). Rinovirusui prisijungus prie ICAM-1, jis patenka į ląstelę. Imuniniame atsake, esant rinovirusinei infekcijai, svarbus vaidmuo tenka ir interleukinams (IL) 6 ir 8 (7). IL-8 gamyba nosies sekrete sparčiai didėja užsikrėtus rinovirusu (8). Manoma, kad padidėjusią IL-8 produkciją lemia rinovirusinės infekcijos sukeltas oksidacinis stresas, kuris aktyvina ląstelinį imuninį atsaką. IL-8 skatina neutrofilų degranuliaciją, eozinofilų, T limfocitų ir bazofilų chemotaksį (8).
Visi šie veiksniai nulemia rinovirusinės infekcijos simptomų pasireiškimą, trunkantį 5–7 dienas (sloga, nosies užburkimas, kosulys, gerklės skausmas). Tyrimai rodo, kad simptomų intensyvumas turi tiesioginį ryšį su padidėjusia IL-8 koncentracija nosies sekrete (8). Suaugusiesiems ir vyresniems vaikams šio viruso sukelta infekcija gali pasireikšti lengvais peršalimo simptomais arba būti besimptomė. Maži vaikai neturi visiškai susiformavusio įgyto imuniteto, be to, jų organizme randamas didesnis ICAM-1 receptorių kiekis, todėl jiems ligos simptomai būna sunkesni. Panašūs pokyčiai nustatyti ir pacientų, sergančių astma, organizme (8).
Ambroksolis
Ambroksolis yra benzilamino pakaitalas, priklausantis mukoliziniams preparatams (7, 9). Šis vaistas skiriamas kosint susidarančioms gleivėms skystinti, sergant ūminėmis arba lėtinėmis kvėpavimo takų ligomis. Ambroksolio veikimo mechanizmas kol kas nėra visiškai aiškus, tačiau, klinikinių tyrimų duomenimis, šis vaistas skatina gleivių sekreciją ir jų pašalinimą (9). Išgėrus ambroksolio, jis greitai ir visiškai rezorbuojasi. Apie 85 proc. vaisto susijungia su kraujo plazmos baltymais (9). Vaistas metabolizuojamas pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu. Vykstant biotransformacijai kepenyse, susidaro su šlapimu išsiskiriantys metabolitai (9). Visos eliminacijos trukmė – 7–12 val.; bendras ambroksolio ir jo metabolitų pusinis eliminacijos laikas yra apie 22 val. (9). Apie 90 proc. vaisto išsiskiria su šlapimu (kepenyse susidariusių metabolitų pavidalu), o mažiau kaip 10 proc. – nepakitusio ambroksolio per inkstus (9). Tyrimai rodo, kad ambroksolis sumažina virusų sukelto bronchito simptomus ir ligos trukmę (10, 11). Siekiant išsiaiškinti ambroksolio poveikį esant rinovirusinei infekcijai, 2013 metais atliktas in vitro tyrimas su žmogaus trachėjos epitelio ląstelėmis (7). Ląstelės tyrimui buvo paimtos iš 33 mirusių asmenų, kurie nebuvo gydyti ambroksoliu. Rinovirusai, kuriais buvo infektuotos ląstelės, išskirti iš peršalimu sergančių pacientų. Užkrėstos virusu ląstelės buvo bandomos skirtingomis ambroksolio dozėmis. Kai kurioms ląstelėms ambroksolis buvo skiriamas prieš užkrėtimą virusu. Tyrime buvo vertinamas rinovirusų kiekis, RNR replikacija, ICAM-1 ekspresija, citokinų (IL-1b, IL-6, IL-8) kiekis (7). Didžiausias virusų kiekis stebėtas tarp 1 ir 12 val. po užkrėtimo (7). Tose ląstelėse, kurios prieš užkrėtimą rinovirusu gavo gydymą ambroksoliu, nustatytas reikšmingai mažesnis virusų kiekis praėjus ≥12 val. po užkrėtimo. Didžiausias rinovirusų RNR replikacijos lygis buvo stebėtas praėjus 2–3 dienoms po ląstelių užkrėtimo (7). Gydymas ambroksoliu prieš ląstelių užkrėtimą rinovirusu sumažino IL-1b, IL-6, IL-8 išskyrimą. Rinovirusinė infekcija skatino šių citokinų gamybą, tačiau, paskyrus ambroksolį, IL-1b, IL-6, IL-8 sumažėjo (7).
Apibendrinimas
LOPL ir astma yra dažnos lėtinės kvėpavimo takų ligos, kurioms būdingi paūmėjimai. Vienas dažniausių šių ligų paūmėjimą sukeliančių veiksnių yra virusinė infekcija. Dažniausias virusas – Picornavirus šeimai priklausantis RNR virusas rinovirusas. Dauguma šių virusų geba prisjungti ICAM-1 ir taip patekti į ląstelę. Skatindamas įvairių citokinų išsiskyrimą, ypač IL-6 ir IL-8, jis sukelia klinikinius požymius. Suaugusiems žmonėms ši infekcija dažnai būna besimptomė arba pasireiškia nesunkiais, peršalimui būdingais negalavimais. Vaikamsir sergantiesiems lėtinėmis kvėpavimo takų ligomisrinovirusinė infekcija dažniau sukelia simptomus, jie būna sunkesni. Tai aiškinama nepakankamu įgytu imunitetu ir nustatomu didseniu ICAM- 1 receptorių kiekiu.
In vitro tyrimai rodo, kad mukolitikas ambroksolis, kuris paprastai yra skiriamas kosuliui palengvinti ir gleivėms skystinti, gali sumažinti ūmių viršutiniųkvėpavimo takų infekcijų ir LOPL paūmėjimo riziką, ypač esant rinovirusinei infekcijai, slopindamas citokinų išskyrimą. Ambroksolis galimai sumažina rinovirusų kiekį, RNR replikaciją, ICAM-1 kiekį, citokinų IL-1b, IL-6, IL-8 koncentraciją. Dėl šių priežasčių gali sumažėti rinovirusinės infekcijos simptomų sunkumas. Remiantis eksperimentinių tyrimų duomenimis, galima daryti prielaidą, kad ambroksolis pasižymi platesniu poveikiu nei tik kosulio palengvinimas. Slopindamas uždegiminius procesus, šis vaistas gali padėti sumažinti virusinės infekcijos simptomus ir greičiau pasveikti, ypač sergant lėtinėmis kvėpavimo takų ligomis. Tiesa, reikia atlikti daugiau tyrimų, ypač klinikinių, kurie patvirtintų šį ambroksolio poveikį.
