Naujas požiūris į širdies ir kraujagyslių sistemos kalcifikacijos mechanizmus ir pacientų, sergančių lėtine inkstų liga, priežiūrą

Gyd. Dovilė Simonavičiūtė

Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos fakultetas

Įvadas

Kraujagyslių kalcifikacija yra degeneracinis procesas, kuriam būdingas kalcio ir fosfato druskų kaupimas arterijos sienelėje. Jis stebimas beveik visose arterijose ir gali vystytis tiek vidiniame, tiek viduriniame arba abiejuose arterijos sienelės sluoksniuose. Kalcifikacija vidiniame arterijos sluoksnyje dažniausiai vyksta dėl aterosklerozės ir gali būti vainikinių arterijų išemijos priežastis. Kitaip nei vidiniame sluoksnyje, kalcifikacija viduriniame sluoksnyje kraujagyslės spindžio neobturuoja ir pirmiausia vystosi palei elastinių skaidulų pluoštus. Dėl šios priežasties vidurinio sluoksnio kalcifikacija padidina arterijų standumą, arterijos pulsinės bangos greitį, sistolinį arterinį kraujo spaudimą ir pulsą, o tai skatina širdies nepakankamumo vystymąsi, kairiojo skilvelio hipertrofiją ir diastolinę disfunkciją. Kraujagyslių kalcifikacija yra sudėtingas procesas, apimantis ne tik mineralų kaupimąsi (mineralizacijos pakopa), bet ir griežtai reguliuojamą, ląstelių sukeltą procesą, panašų į kaulų formavimąsi (ląstelinė pakopa). Nepaisant to, kad šiais laikais daugiau žinoma apie kraujagyslių kalcifikaciją, šių dviejų pakopų ir inicijuojančių patogeninių veiksnių eiga bei metas vis dar yra diskutuotinas klausimas. Labai sunku, galbūt ir neįmanoma, tai įvertinti pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga (LIL) [1]. Įdomu tai, kad neseniai atlikta studija su ureminėmis žiurkėmis parodė, kad nespecifinės audinių šarminės fosfatazės aktyvumo ir Wnt inhibitoriaus Dkk1 ekspresijos padidėjimas aortoje prasidėjo dar prieš pradinį kalcio atsidėjimą ir kad prieš šį procesą padidėjo cirkuliuojančių fibroblastų augimo faktoriaus (FAF) 23 ir aktyvino A (2). Bendrojoje populiacijoje kraujagyslių kalcifikacijos buvimo galimybė prognozuojama remiantis įprastiniais rizikos veiksniais, tokiais kaip amžius, lytis, šeiminė anamnezė, hipertenzija, tabako vartojimas, diabetas ir dislipidemija. Palyginti su bendrąja populiacija, kraujagyslių kalcifikacija dažniau yra nustatoma ir būna sunkesnės eigos pacientams, sergantiems LIL. Nors LIL sergantys pacientai dažniausiai turi plačiai paplitusius įprastinius rizikos veiksnius, kraujagyslių kalcifikacija šioje populiacijoje taip pat yra susijusi su keliais neįprastais rizikos veiksniais. Tokie veiksniai yra su LIL susijęs kaulų ir mineralų metabolizmo sutrikimas, uždegimas, oksidacinis stresas, ureminių toksinų kaupimasis. Šių pacientų grupėje nustatomas didelis sergamumas ir mirštamumas dėl širdies ir kraujagyslių ligų, o kraujagyslių kalcifikacija linkusi prasidėti anksčiau ir būti greitesnės eigos. Šios apžvalgos tikslai du. Pirma, joje apžvelgiamos dabartinės žinios apie įvairius kraujagyslių kalcifikacijos mechanizmus sergant LIL. Daugiausia akcentuojami neseniai nustatyti mechanizmai. Kadangi paratiroidinio hormono (PTH) ir vitamino D sąveika buvo aptarta daugelyje ankstesnių apžvalgų, šioje apžvalgoje šie svarbūs veiksniai nebus nagrinėjami. Antra, šioje apžvalgoje, remdamiesi naujausiomis įžvalgomis, pateikiame informaciją apie galimus naujus terapinius taikinius.

Ureminis sindromas ir kraujagyslių kalcifikacija

Esant fiziologinėms sąlygoms, kraujagyslės yra apsaugotos nuo per didelės kalcio (Ca) ir fosforo (P) koncentracijos kraujo serume veikiant daugeliui aktyvių inhibitorių. Įrodyta, kad pirofosfatas, matricinis Gla baltymas (MGB) ir fetuinas A neleidžia tirpiems, amorfiniams kalcio fosforo (Ca/P) kompleksams virsti kenksmingais, stabiliais hidroksiapatito kristalais. Pacientams, sergantiems LIL, nustatomas sumažėjęs aktyviųjų inhibitorių ir padidėjęs aktyviųjų kalcifikacijos induktorių lygis lemia didelį vidinio ir vidurinio kraujagyslių sluoksnių kalcifikacijos paplitimą [3–5]. Šiems pacientams mineralinių medžiagų apykaitos sutrikimai yra pagrindiniai kraujagyslių kalcifikacijos veiksniai. Padidėję Ca ir P kiekiai yra labai susiję su kraujagyslių kalcifikacija pacientams, sergantiems LIL, ir galbūt tiesiogiai sukelia kraujagyslių kalcifikaciją [6–9]. Be to, neryškus lėtinis uždegimas, nevisavertė mityba ir laipsniškas ureminių toksinų, tokių kaip glikozilintų baltymų ar riebalų, arba indoksilo sulfato kaupimasis, skatina įvairius kraujagyslių pažeidimus, kurie turi poveikį ir kraujagyslių kalcifikacijai.

Ca ir P metabolizmo sutrikimai

Nors hiperfosfatemija ir yra laikoma pagrindiniu kraujagyslių kalcifikacijos vystymosi rizikos veiksniu sergantiems LIL pacientams [9], yra įrodymų, kad padidėjęs Ca ir Ca x fosfatų produktų kiekis taip pat yra svarbus [11, 12]. Reikia paminėti, kad LIL sergantiems pacientams kraujagyslių kalcifikacija prasideda anksčiau, negu būna išmatuojamas fosforo koncentracijos padidėjimas serume. Vis daugiau duomenų gaunama iš ląstelių ir gyvūnų modelių, kurie rodo, kad padidėjusi tarpląstelinė Ca ar P koncentracija skatina kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių kalcifikaciją nepriklausomai ir sinergiškai. Kraujagyslių sienelėje padidėjusi Ca ir P koncentracija lemia kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių virsmą į osteochondrogenines ląsteles, kurios pasižymi kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėms būdingų sutraukiamųjų žymenų praradimu ir padidėjusia genų, tokių kaip bmp2, runx2 ir tnap, skatinančių kaulo formavimąsi, ekspresija. Šis reiškinys susijęs su prokalcifikuojančios matricos, turinčios daug I tipo kolageno, sekrecija ir produkcija matricos metaloproteinazių 2 ir 9, kurios skatina elastino degradaciją ir po to sekantį elastino peptidų, linkusių į kalcifikaciją, išsiskyrimą. Remiantis naujaisiais tyrimais, laisva DNR, esanti negyvame arterijos sienelės audinyje, taip pat gali būti molekulinė platforma, galinti sukelti Ca ir P kaupimąsi ir kristalų susidarymą [13]. Įdomu tai, kad gyvūnams, kuriems nustatyta uremija, dar prieš Ca sankaupų nusėdimą aortoje randama padidėjusi ekspresija TNAP, kuris skatina kalcifikacijos inhibitoriaus pirofosfato hidrolizę [2]. Šioje studijoje per didelė ekspresija bmp2 buvo susijusi su nusėdimų pradžia, o runx2 padidėjusi gamyba prasidėjo vėliau. Tai rodo, kad kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių osteogeninis virsmas nėra pirminis, o tik antrinis įvykis, kuris išsivysto kaip padarinys dėl pradinio Ca nusėdimo [1]. Remiantis šia hipoteze, skelbta, kad padidėjęs Ca ir P kiekis nanokristalų, susidarančių dėl didelės tarpląstelinio Ca ir neorganinio fosfato (Pi) koncentracijų, tiesiogiai skatina lygiųjų kraujagyslių raumenų ląstelių osteochondrogeninį virsmą [14] ir stimuliuoja pastoviuosius makrofagus išskirti uždegimą sukeliančius citokinus, taip skatindami kraujagyslių kalcifikaciją [15]. Šie nanokristalai taip pat gali būti suskaidyti lygiųjų kraujagyslių raumenų ląstelių lizosomų, todėl stipriai padidėja intraląstelinė Ca koncentracija, o ląstelės žūsta [16]. Ląstelių apoptozė tik dar labiau skatina kalcifikaciją. Neseniai atliktoje studijoje nustatyta, kad Pi gali sukelti nepoliarizuotų makrofagų fenotipinį virsmą, labai panašų į alternatyviai aktyvintų M2 makrofagų [17]. Šie makrofagai turi antikalcifinį poveikį, kurį lemia padidėjęs ekstraceliulinio adenozino trifosfato ir pirofosfato kiekis. Tai rodo, kad egzistuoja kompensacinis mechanizmas, apsaugantis audinius nuo hiperfosfatemijos sukeltos patologinės kalcifikacijos. 

Pakitę FGF-23 ir a – Klotho koncentracijos lygiai

a-Klotho trūkumas ir FGF-23 perteklius yra susiję su įvairiomis komplikacijomis ir blogomis prognozėmis tiek pacientams, sergantiems LIL, tiek visai populiacijai. Viena vertus, pelėms, kurioms nustatytas a-Klotho trūkumas, ir pelėms, kurioms nustatytas nulinis FGF-23 kiekis, buvo diagnozuota minkštųjų audinių kalcifikacija. Taigi plačiai pripažįstama, kad FGF-23 ir a-Klotho ašies disreguliacija skatina kraujagyslių kalcifikacijos vystymąsi. Kita vertus, transgeninėms pelėms, kurioms buvo uremija ir padidėjusi a-Klotho ekspresija, nustatyta padidėjusi fosfaturija, išsaugota inkstų funkcija ir mažesnis kalcifikacijos procesas, palyginti su laukinio tipo ureminėmis pelėmis [18]. Tai rodo, kad teigiamas ?-Klotho poveikis kraujagyslių kalcifikacijai galėtų būti pagerėjus inkstų funkcijai ir geriau kontroliuojant serumo P kiekį. a-Klotho yra su membrana surištas baltymas, daugiausia gaminamas inkstuose ir paraskydinėse liaukose, kuris gali būti transformuojamas ir išleidžiamas į kraujotaką tirpios formos pavidalu. Nors a-Klotho ekspresija kraujagyslių sienelėje vis dar išlieka diskutuotinas klausimas, keliuose tyrimuose nagrinėtas tirpaus ir su membrana surišto a-Klotho baltymo panaudojimas kaip priemonės, apsaugančios nuo kraujagyslių kalcifikacijos proceso. In vitro tyrimas parodė, kad tirpaus a-Klotho poveikis kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėms slopino didelės koncentracijos Pi sukelto kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių virsmą osteogeninėmis ir vėlesnę mineralizaciją [18]. Kitame tyrime nustatyta, kad ?-Klotho kiekio sumažėjimas gali paspartinti kraujagyslių kalcifikacijos vystymąsi [19]. Be to, nustatyta, kad išskiriamas a-Klotho susilpnina Pi sukeltą žmogaus kaulų čiulpų, gautų iš mezenchiminės kilmės kamieninių ląstelių in vitro, kalcifikaciją inaktyvindamas FGF-receptoriaus izoformos 1 / ekstraceliulinio signalo reguliuojamos kinazės signalizacijos kelią [20]. In vivo žinduolių rapamicino signalų slopinimas rapamicinu slopino kraujagyslių kalcifikaciją esant LIL, reguliuojant su membrana surišto kraujagyslių a-Klotho kiekį [21]. Su membrana surišto a-Klotho baltymo reguliacija kraujagyslių sienelėje kaip atsakas į intermedinų 1-53 poveikį taip pat slopina kraujagyslių kalcifiką LIL sergančioms žiurkėms [22]. Šie tyrimų rezultatai rodo, kad tiek tirpus, tiek su membrana surištas a-Klotho yra potencialus terapinis taikinys kalbant apie kraujagyslių kalcifikacijos gydymą ir prevenciją LIL sergantiems pacientams, nepriklausomai nuo FGF-23.
Klotho / FGFR-1 junginys sudaro specifinį receptorių FGF-23 signalą, kuris, manoma, atlieka tiesioginį FGF-23 poveikį, apsaugantį nuo kraujagyslių kalcifikacijos [19]. Vis dėlto, ar FGF-23 tiesiogiai skatina kraujagyslių kalcifikaciją, išlieka diskutuotinas klausimas. Sergantiesiems LIL didelė FGF-23 koncentracija buvo siejama su ateroskleroze, kraujagyslių kalcifikacija ir kardiovaskulinių ligų sukelta mirtimi. Iš pradžių buvo manoma, kad tai gali būti kaip žymuo esant a-Klotho trūkumui. Kituose tyrimuose su kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių kultūromis in vitro buvo skelbiama, kad egzogeninis FGF-23 turėjo apsauginį poveikį kraujagyslių kalcifikacijai [23], o a-Klotho sumažėjimas panaikino tokį FGF-23 sukeltą apsauginį poveikį [19]. Be to, visiška FGF-23 neutralizacija LIL sergančių žiurkių organizmuose pagreitino kraujagyslių kalcifikaciją ir lėmė didesnį mirštamumą [24]. Tai rodo, kad, sergant LIL, egzistuoja kraujagyslių apsauginis mechanizmas FGF-23 dėl kartu esančio kraujagyslių a-Klotho trūkumo. Vis dėlto duomenys yra prieštaringi. Jimbo ir bendraautorių atliktas tyrimas [25] atskleidė, kad FGF-23, sukeldamas osteoblastinę diferenciaciją aortos žieduose, paimtuose iš ureminių žiurkių, sustiprino Pi sukeltą kraujagyslių kalcifikaciją. Scialla ir bendraautorių tyrimas [26] parodė, kad FGF-23 neturėjo jokio poveikio Pi įsisavinimui ar Pi sukeltam kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių kalcifikacijos procesui. Panašius rezultatus pateikė Lindberg su benraautoriais [27]. Jų tyrimas parodė, kad FGF-23 neturėjo jokio poveikio beta glicerofosfato sukeltoms in vitro galvijų kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėms. Verta paminėti, kad FGF-23 sumažėjimas pelėms lėmė kraujagyslių kalcifikacijos fenotipą [28]. Akivaizdu, kad reikalingi papildomi tyrimai, norint išsiaiškinti tikslų FGF-23 vaidmenį kraujagyslių kalcifikacijos patogenezėje LIL sergantiems pacientams.

Uždegimas

Eksperimentinių ląstelių kultūrų ir gyvūnų duomenys rodo esantį priežastinį ryšį tarp uždegimo ir kraujagyslių kalcifikacijos [29]. In vivo naviko nekrozės faktorius alfa (TNF-?) skatina Pi sukeltą kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių mineralizaciją ir osteogeninį virsmą [30, 31], apoptozę [32], endoplazminio tinklo stresą [33] ir Pi patekimą į kraujagyslių lygiųjų raumenų ląsteles. TNF-? taip pat sumažina prieinamo pirofosfato [34] ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių ekspresuojamo ?-Klotho kiekį [35]. Įrodyta, kad interleukinas 1 beta (IL-1?) taip pat atlieka svarbu vaidmenį esant beta glicerofosfato sukeltai kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių kalcifikacijai [36], pats savaime palaiko kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių osteogeninį virsmą ir kalcifikaciją [37]. Sisteminis uždegimas turi poveikį atokesniems organams, kurie palengvina kraujagyslių kalcifikaciją. Taigi prouždegiminiai citokinai, tokie kaip IL-6, sumažina fetuino A gamybą kepenyse, kuris, kaip žinoma, skatindamas susidarymą tirpių dalelių turinčių fetuino-A, Ca ir Pi, apsaugo nuo Ca x Pi precipitatų nusėdimo, o TNF šeimos citokinai mažina antiuždegiminių ir fosfaturinio a-Klotho ekspresiją inkstuose [38]. LIL sergantiems pacientams lėtinis sisteminis uždegimas siejamas su padidėjusiu kraujagyslių kalcifikacijos paplitimu, sunkumu ir progresavimu [39, 40]. Benz su bendraautoriais [41] neseniai pranešė, kad net ankstyva lėtinio inkstų nepakankamumo stadija siejama su lokalia prouždegiminių ir proosteogeninių molekulių reguliacija kraujagyslių sienelėje ir kalcifikacija aortos sienos viduriniame sluoksnyje. Verta paminėti, kad pacientams, kuriems atliekama hemodialize ir kuriems nustatyta vidinio ir vidurinio aortos sienos sluoksnio kalcifikacija, IL-6 lygis serume būna padidėjęs [42] ir yra prognostinis blogos išeities veiksnys [43]. Vis dėlto iš daugelio naujausių klinikinių tyrimų, kurių tikslas buvo sustabdyti žalingą prouždegiminių citokinų poveikį, iki šiol nė vienas tyrimas nebuvo nukreiptas į uždegimą, siekiant sumažinti kalcifikacijos procesą esant LIL. Pacientų, sergančių LIL ir vartojusių į uždegimini procesą nukreiptus biologinius vaistus, vėlesnė analizė suteiktų informacijos apie uždegimo reikšmę, norint kontroliuoti širdies ir kraujagyslių kalcifikacijos mechanizmą. Šiuo atveju FGFR4 galėtų būti perspektyvus taikinys. Singh ir bendraautorių [44] tyrimas parodė, kad FGF-23 skatino IL-6 ir C reaktyviojo baltymo sekreciją kepenyse, be to, specifinės izoformos FGFR4 blokuojančio antikūno skyrimas sumažino cirkuliuojančio C reaktyviojo baltymo lygį 5 iš 6 žiurkių, sergančioms LIL. Taigi FGFR4 blokavimas gali turėti terapinį antiuždegiminį poveikį LIL sergantiems pacientams, sumažinti uždegimą, kuris skatina arterijų kalcifikaciją kraujagyslių sienelėje.

Galutiniai glikozilinimo produktai

Galutiniai glikozilinimo produktai yra baltymai, kurie dėl cukraus poveikio yra glikozilinti. Glikozilintų produktų koncentracija būna padidėjusi LIL sergantiems pacientams, nepriklausomai nuo to, ar jie serga cukriniu diabetu, ar ne [45, 46]. Šis padidėjimas gali būti dėl išaugusios endogeninės kartos, atsirandančios dėl oksidacinio streso, padidėjusio suvartojamų maisto produktų kiekio ir / ar dėl pablogėjusio šių junginių inkstų klirenso [46–49]. In vitro glikozilintų produktų prisijungimas prie jų RAGE receptorių pagreitina kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių osteogeninį virsmą ir po jo sekančią kalcifikaciją per p38/mitogeno aktyvintą proteinkinazę (MAPK) ir Wnt/beta katenino baltymo signalus [50, 51]. Didelės gliukozės koncentracijos aplinkoje RAGE aktyvintų receptorių uždegimas skatina osteoblastus sintetinti RANKL, todėl vyksta kaulo degradacija ir vėlesnis Ca ir Pi koncentracijos padidėjimas kraujyje, o tai skatina osteogeninę kraujagyslių ląstelių diferenciaciją [52]. Be to, galutiniai glikozilinimo produktai sukelia tam tikrus su uremija susijusius sutrikimus, įskaitant padidėjusią uždegiminių mediatorių (IL-1, TNF-?, IL-6) sintezę, padidėjusį oksidacinį stresą, sutrikusią endotelinių ląstelių funkciją ir kraujagyslių sienelės sustorėjimą, o tai netiesiogiai gali paveikti kraujagyslių kalcifikacijos vystymąsi. Taigi glikozilintų produktų suvartojimo apribojimas ir jų klirenso optimizavimas gali būti svarbūs veiksniai kalbant apie kraujagyslių kalcifikaciją. Siekiant palaikyti normalų glikozilintų galutinių produktų lygį, inkstų transplantacija išlieka auksiniu standartu.

Indoksilo sulfatas

Indoksilo sulfatas yra triptofano metabolitas, gaunamas iš dietinių baltymų. Jis yra sintetinamas kepenyse iš indolio, kurį gamina žarnyno flora, įskaitant Escherichia coli. Sergantiems LIL pacientams sumažėjus inkstų klirensui, indoksilo sulfatas kaupiasi organizme. Viename tyrime nustatyta, kad jo kaupimasis yra susijęs su padidėjusia širdies ir kraujagyslių ligų bei mirštamumo rizika [55], tačiau šis ryšys nebuvo nustatytas kitame tyrime [56]. Tyrimai su gyvūnais in vitro rodo, kad indoksilo sulfatas gali veikti kaip kraujagyslių toksinas. Indoksino sulfato skyrimas sergančioms hipertenzija ir druskai jautrioms žiurkėms sukėlė aortos sienelės sustorėjimą ir aortos kalcifikacijos vystymąsi, sintetinant osteoblastams būdingą baltymą [57]. In vitro indoksilo sulfatas padidino Pi sukeltą kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių kalcifikaciją ir osteogeninę transformaciją per padidėjusią Pit-1 sintezę [58], oksidacinį stresą [59] ir senėjimo procesą [60]. Indoksilo sulfatas taip pat padidino kraujagyslių ?-Klotho geno metilinimą ir vėlesnį transkripcinį slopinimą, kuris skatino kraujagyslių kalcifikaciją tiek in vitro augintose kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių kultūrose, tiek 5 iš 6 nefrektomizuotoms Sprague Dawley žiurkėms [57]. Be to, skelbiama, kad indoksilo sulfatas slopina RNR ir fetuino A baltymo ekspresiją priklausomai nuo koncentracijos ir laiko žmogaus kepenų HepG2 išaugintų ląstelių kultūroje [61]. Tai rodo, kad tai galėtų paveikti fetuino A trūkumo sukeltą širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimą šalia tiesioginio toksinio poveikio kraujagyslių sienelėms. Nustatyta, kad pacientams, sergantiems LIL, indoksilo sulfato koncentracija serume teigiamai koreliuoja su aortos kalcifikacija [55]. Verta paminėti, kad šiuo metu Japonijoje, Korėjoje, Taivane ir Filipinuose peroraliai vartojamas žarnyno sorbentas AST-120 (kremezinas), kuris absorbuoja indolą žarnos spindyje ir tokiu būdu sumažina indoksilo sulfato kiekį serume ir šlapime. Retrospektyvusis tyrimas su LIL sergančiais pacientais, kuriems jau reikalinga hemodializė, atskleidė, kad AST-120 vartojimas susijęs su mažesne aortos kalcifikacija, negu jo nevartojimas [62]. Tai rodo galimą farmakologinę ureminių toksinų neutralizaciją bandant suvaldyti kraujagyslių kalcifikaciją. Tiesa, reikalingi tolesni ir didesnės apimties tyrimai, norint nustatyti priežastinį ryšį tarp indoksilo sulfato kaupimosi ir kraujagyslių kalcifikacijos LIL sergantiems pacientams.

Kraujagyslių kalcifikacijos gydymo metodai sergantiems LIL pacientams

Atsižvelgiant į anksčiau aptartus pagrindinius kraujagyslių kalcifikacijos veiksnius LIL sergantiems pacientams, daugybė įvairių gydymo metodų buvo ar vis dar yra vertinami, siekiant išvengti ar sustabdyti kraujagyslių kalcifikaciją. Šie metodai, kurie iš tiesų yra susijusių gretutinių patologijų gydymas [63], kai siekiama sulėtinti inkstų bei širdies ir kraujagyslių sistemos ligų progresavimą, yra aptariami žemiau.

Kalcimimetikai

Kalcimimetikas cinakalcetas, alosterinis kalciui jautraus receptoriaus (CaSR) moduliatorius, ekspresuojamas daugelyje skirtingų audinių, įskaitant paraskydines liaukas, yra vienas efektyviausių vaistų gydant antrinį paratiroidizmą. Sustiprindamas ekstraląstelinio Ca receptorių jautrumo talpą, cinakalcetas mažina PTH, Ca ir P koncentraciją serume, taip geriau kontroliuojant antrinį hiperparatiroidizmą [64]. CaSR yra ekspresuojamas kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse [64], o LIL sergančių pacientų aortos audinyje jo ekspresuojama mažiau nei sveikų asmenų [65]. Įdomu tai, kad kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių receptorių stimuliacija kalcimimetikais sulėtina abiejų, tiek Pi, tiek Ca, sukeltą mineralizaciją ląstelių modeliuose in vitro ir gyvūnų modeliuose in vivo [66–68]. CaSR aktyvinimas gali apsaugoti kraujagyslių lygiųjų raumenų ląsteles nuo osteogeninės transformacijos ir kolageno sekrecijos, skatinti MPG sintezę [69, 70]. Modeliuose su gyvūnais kalcimimetikai apsaugojo nuo kraujagyslių kalcifikacijos net ir tada, kai PTH pokyčių serume nebuvo [66]. Atsižvelgiant į jų sisteminį poveikį Ca x P produktams ir vietinį poveikį kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių mineralizacijai, buvo spėjama, kad kalcimimetikų vartojimas klinikinėje praktikoje sulėtins kraujagyslių kalcifikacijos progresavimą. Remiantis šia hipoteze, buvo atliktas ADVANCE tyrimas (atsitiktinių imčių tyrimas, skirtas įvertinti cinakalceto ir mažų dozių vitamino D poveikį kraujagyslių kalcifikacijai LIL sergantiems ir dializuojamiems pacientams). Jame norėta įvertinti kraujagyslių ir širdies vožtuvo kalcifikaciją hemodializuojamiems pacientams, sergantiems antriniu hiperparatiroidizmu dėl cinakalceto – HCl. Nors galutinis aortos kalcifikacijos taškas nepasiekė reikšmingo lygio pagal Agatstono indeksą, aortos kalcifikacijos progresas, įvertintas pagal tūrio balą, taip pat kaip ir kraujagyslių kalcifikacijos progresavimas kitose vietose, pavyzdžiui, širdies vožtuvų, buvo sulėtėjęs. Tai rodo galimą CaSR poveikį siekiant sustabdyti kraujagyslių kalcifikaciją pacientams, sergantiems LIL [71]. Remiantis EVOLVE (cinakalceto hidrochlorido (HCL) terapinio poveikio kardiovaskulinėms būklėms įvertinimas) klinikinio tyrimo rezultatais, nėra aiškių įrodymų, kad gydymas cinakalcetu būtų veiksmingesnis už placebą. Šiame tyrime cinakalcetas reikšmingai nesumažino mirties ar reikšmingų kardiovaskulinių įvykių rizikos dializuojamiems pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkiu antriniu hiperparatiroidizmu [72]. Naujų būdų, tokių kaip aktyvesni ar geriau toleruojami kalcimimetikai, sukūrimas gali pagerinti kraujagyslių kalcifikacijos gydymą ir jos prevenciją ateityje. Etelkalcetidas (AMG416), naujas trečios kartos intraveninis, ilgai veikiantis selektyvusis peptidinis CaSR agonistas, teikia vilčių. Tyrime nustatyta, kad jis nėra mažiau veiksmingas už cinakalcetą kontroliuojant antrinį paratiroidizmą [73].

Fosfatų rišamosios medžiagos

Daugybė tyrimų atskleidė ryšį tarp padidėjusios fosforo koncentracijos serume ir didesnio kraujagyslių kalcifikacijos paplitimo pacientams, sergantiems pažengusia LIL. Tai paskatino iškelti hipotezę, kad gydymas, mažinantis fosforo koncentraciją, gali lėtinti kraujagyslių kalcifikacijos progresavimą. Įrodyta, kad fosforo rišamosios medžiagos Ca pagrindu (kalcio karbontas, kalcio acetatas) efektyviai mažina fosforo koncentraciją serume, tačiau jų vartojimas siejamas su padidėjusia hiperkalcemijos rizika ir mažesniu poveikiu kraujagyslių kalcifikacijos prevencijai, nei naudojant medžiagas, kuriose nėra Ca [74]. Rišamosios medžiagos, neturinčios Ca (sevelamero hidrochloridas, sevelamero karbonatas ir lantano karbonatas), yra taip pat ar šiek tiek mažiau veiksmingos, palyginti su tomis, kuriose yra Ca, siekiant mažinti fosforo kiekį. Tačiau jos nesukelia hiperkalcemijos, todėl turėtų būtų veiksmingesnės gydant kraujagyslių kalcifikaciją. Remiantis šia hipoteze, skelbta, kad sevelamero hidrochloridas ir lantano karbonatas sumažina kraujagyslių kalcifikacijos vystymąsi ir / ar progresavimą LIL sergančioms žiurkėms, kurios buvo maitinamos produktais, turinčiais daug fosfato [75], ir ureminės būklės pelės (apolipoproteinas E (ApoE)) [76, 77]. Rišamųjų medžiagų, kurių sudėtyje nėra Ca, nauda dializuojamiems pacientams, sergantiems progresuojančia vainikinių arterijų kalcifikacija, išlieka diskutuotina [78–82]. Nustatytas neigiamas ryšys tarp geležies vartojimo ir serumo FGF-23 koncentracijos dializuojamiems pacientams [83]. Tai rodo kad gydymas geležies preparatais turi teigiamą poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai. Klinikiniuose tyrimuose sacharozinis oksihidroksidas PA21 yra veiksmingas mažinant fosforo kiekį kraujo serume hemodializuojamiems pacientams [84]. Neseniai geležies citrato poveikis buvo vertintas pacientams, sergantiems LIL. Šis junginys ne tik suriša fosfatus žarnyne, bet ir skatina geležies įsisavinimą. Buvo ištirti 2 skirtingi prekės ženklai – geležies citratas Jungtinėse Amerikos Valstijose ir geležies citrato hidratas (JTT-571) Japonijoje. Abiejų rūšių geležies citratai leidžia kontroliuoti fosfatų koncentraciją vartojant santykinai mažas, gerai toleruojamas dozes, abu sumažina geležies stokos anemijos dydį [85]. Verta paminėti, kad žiurkėms, kurioms buvo sukeltas lėtinis inkstų nepakankamumas, JTT-751 apsaugojo nuo aortos kalcifikacijos progresavimo [86]. Tiesa, iki šiol dar nėra ištirta, ar šios medžiagos daro teigiamą poveikį kraujagyslių kalcifikacijai sergant LIL.

Vitamino K2 papildai

Vitaminas K yra būtinas norint nekarboksilintą MGP paversti karboksilintu MPG, kuris leidžia baltymą įgyti slopinamąją funkciją prieš BMP2 ir apsaugoti nuo kraujagyslių kalcifikacijos [87]. Daugeliui hemodializuojamų pacientų nustatomas subklinikinis vitamino K trūkumas [88]. Šiems pacientams nuo vitamino K priklausomi baltymai, įskaitant MPG, dažniausiai yra nepakankamai karboksilinti arba visiškai nekarboksilinti. Vadinasi, funkcinio vitamino K trūkumas gali prisidėti prie uremijos sukeltos kraujagyslių kalcifikacijos. Tyrimuose su ureminės būklės žiurkėmis nustatyta, kad vitamino K papildai atkuria karboksilintų MPG koncentraciją plazmoje ir sulėtina aortos kalcifikacijos vystymąsi [89, 90]. Nuolat dializuojamiems pacientams kasdienis vitamino K papildų vartojimas 6 savaites reikšmingai pagerino MGP biologinį aktyvumą [91, 92]. Tiesa, nėra atlikta tyrimų, rodančių, kad vitamino K papildomas vartojimas galėtų sumažinti kraujagyslių kalcifikacijos progresavimą LIL sergantiems pacientams. Dabar vykdomi 2 prospektyviniai, atsitiktinių imčių tyrimai (VitaVasK tyrimas, Vokietija; iPACK-HD tyrimas, Kanada) su hemodializuojamais pacientais, kuriuose siekiama patikrinti šią hipotezę [93, 94]. Nė vienoje šalyje tyrimo pradžioje vitaminas K2, kuris galbūt yra veiksmingesnis nei vitaminas K1, nebuvo galimas. Nyderlanduose vykdomas tyrimas su menakinonu-7 (vitaminu K2), skiriamu pacientais, kuriems yra nustatyta vainikinių arterijų kalcifikacija [95]. Visų šių tyrimų tikslas –parodyti, kad papildomas vitamino K vartojimas lėtina kraujagyslių kalcifikacijos progresavimą. Taigi ateityje vitaminas K galėtų būti pristatomas kaip ekonomiška ir patikima priemonė siekiant sustabdyti kraujagyslių kalcifikacijos progresavimą hemodializuojamiems pacientams.

Magnio papildai

Mažas magnio (Mg) kiekis serume buvo susijęs su dideliu kraujagyslių kalcifikacijos paplitimu [98–100] pacientams, sergantiems paskutine inkstų ligos stadija. Ši informacija paskatino domėtis galimu Mg poveikiu kraujagyslių kalcifikacijos vystymuisi LIL sergantiems pacientams. Eksperimentuose in vitro nustatyta, kad MgCl2 apsaugo nuo Pi sukeltos kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių osteogeninės diferenciacijos ir kalcifikacijos [99]. Be to, MgCl2 pridėjimas į inkubacijos aplinką padidino kalcifikaciją slopinančių baltymų (įskaitant osteopontiną, BMP-7 ir MGP) ekspresiją ir sumažino apoptozę. Kitame tyrime nustatyta, kad MgCl2 apsaugo kraujagyslių lygiųjų raumenų ląsteles nuo kalcifikacijos in vitro, aktyvindamas CaSR [100]. Verta paminėti, kad ankstesniuose tyrimuose buvo nustatyta, kad Mg gali tiesiogiai veikti procesą, kurio metu Ca ir P kristalizuojasi į hidroksiapatitą [101, 102]. Vis dėlto in vitro naudojant MgCl2, nepavyko išvengti Pi sukeltos Ca/P depozitų atsidėjimo fiksuotose ląstelėse. Tai rodo, kad siekiant galimo Mg jonų apsauginio poveikio ląstelės turi būti gyvos [103]. Patinams Sprague-Dawley žiurkėms, kuriems adeninu buvo sukelta LIL, Mg papildai sumažino kalcitriolio sukeltos kalcifikacijos sunkumą pilvo aortoje (51 proc.), klubinėje arterijoje (44 proc.) ir miego arterijoje (46 proc.) [104]. Įdomu tai, kad žiurkėms, kurioms buvo nustatyta uremija ir kraujagyslių kalcifikacija, didesnis Mg kiekis reikšmingai sumažino kraujagyslių kalcifikaciją ir tai buvo siejama su sumažėjusiu mirtingumu [105]. Ar apsauginis Mg poveikis kraujagyslėms yra lokalus tiesioginis, ar vyksta dėl netiesioginio sisteminio poveikio, susijusio su uždegimu [106, 107], vitamino D metabolizmu [108], ar CKD-MBD112 [109], negali būti nustatyta, todėl reikalingi detalesni tyrimai. Mažos apimties intervenciniai tyrimai, kuriuose tirti pacientai, sergantys LIL, parodė, kad Mg papildai gali sulėtinti širdies ir kraujagyslių sistemos [110, 111, 112] kalcifikacijos progresavimą.

Statinai

Sergantiems LIL pacientams padidėja hipercholesterolemijos, aterosklerozės bei širdies ir kraujagyslių ligų rizika [113]. Buvo tikimasi, kad vartojant 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzimo A reduktazės inhibitiorius (statinus), kurie veiksmingai mažina mažo tankio lipoprotetinų koncentraciją, sulėtės aterosklerozės progresavimas, vidinio kraujagyslių sluoksnio kalcifikacijos procesas, sumažės širdies ir kraujagyslių ligų skaičius. Įrodyta, kad simvastatinas mažina kraujagyslių kalcifikaciją ureminės ApoE būklės pelėms [114], o pravastatinas ir olmesartanas sinergiškai pagerino kraujagyslių kalcifikaciją [115]. Pravastatinas ir olmesartanas sumažino Pi sukeltą kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių apoptozę ir kalcifikacija in vitro. Tai rodo, kad statinai gali turėti tiesioginį pleotropinį poveikį kraujagyslių sienelėms. Statinai taip pat mažina baltymų farnezilinimą, kuris būtinas aktyvinant Ras šeimos smulkiuosius G baltymus, turinčius svarbų poveikį perduodant signalus, diferenciacijos, proliferacijos, adhezijos, migracijos, apoptozės procesuose bei citokinų gamyboje. Naujausias farnesiltransferazės inhibitorių vystymasis suteikė galimybę ištirti statinų sisteminį (mažinančio cholesterolį) ir vietinį (baltymų prenilacijos) poveikį kraujagyslių kalcifikacijai. Nustatyta, kad pacientams, kurių inkstų funkcija yra normali, statinai padidina vainikinių arterijų kalcifikacijos progresavimą [116–118]. Chen su bendraautoriais [119] nustatė, kad pacientų, sergančių galutine inkstų ligos stadija, gydymas lipofiliniais statinais (simvastatinu ir atorvastatinu) buvo siejamas su didesniu pradinių vainikinių arterijų kalcifikacijos rodikliu, greitesniu kalcifikacijos progresavimu nepriklausomai nuo amžiaus, lyties ir cukrinio diabeto. Nustačius, kad statinai sumažino K2 sintezę kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse in vitro, tyrėjai iškėlė hipotezę, kad statinų paskatintas nekarboksilinto MGP kaupimasis gali būti vienas veiksnių, dėl kurio statinai gali turėti teigiamą poveikį pacientų, sergančių paskutine inkstų ligos stadija, širdies ir kraujagyslių sistemai. Pagrindinis ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų skirtumas yra tas, kad ikiklinikiniuose tyrimuose gydymas statinais buvo taikytas prevencijai, o klinikiniuose tyrimuose gydymas statinais pradėtas jau esant kraujagyslių kalcifikacijai. Jau nustatytai kraujagyslių kalcifikacijai gali reikėti didesnių statinų dozių, kurios siejamos su dažnesniais nepageidaujamais reiškiniais. Tai apribotų jų vartojimą klinikinėje praktikoje.

Uždegimo valdymas

Kaip minėta, uždegiminiai citokinai, tokie kaip IL-6 ir TNF-alfa, yra stiprūs kraujagyslių kalcifikacijos induktoriai. Potencialus anti-IL-6 ar anti-TNF-alfa antikūnų terapinis poveikis, apsaugantis nuo kalcifikacijos prasidėjimo ar sustabdantis jos progresavimą, turėtų būti įvertintas pacientams, sergantiems LIL. Tyrimai su pacientais, sergančiais LIL ir gydomais biologine terapija, nukreipta į uždegimo procesą, gali parodyti galimą TNF-alfa ir IL-6 naudą esant kraujagyslių kalcifikacijai. Biologiškai nesuderinamų dializės membranų ar mažiau sterilaus dializato poveikis kraujui gali suaktyvinti cirkuliuojančias mononuklearines ląsteles [120], o tai laikoma galima papildomo uždegimo priežastimi hemodializuojamiems pacientams [121]. Siekiant sumažinti uždegimą, pradėtos naudoti kitos biologiškai suderinamos dializės medžiagos, ypač grynieji dializatai. Taikant dializės membranas, kurios užtikrina reikšmingą molekulių klirensą iki molekulinės masės, akivaizdžiai buvo sumažinta TNF-alfa ir IL-6 raiška monocituose in vitro, palyginti su hemodialize, kurios toksinų klirensas toks kaip beta2-mikroglobulinų [122]. Reikalingi tolesni tyrimai, kurie įvertintų dializatoriaus galimą veiksmingumą siekiant sumažinti kraujagyslių kalcifikaciją.

Galutinių glikozilinitų produktų kontrolė

Įprastinė hemodializė sumažina cirkuliuojančių glikozilintų produktų koncentraciją tik 20 proc. Naudojantis naujomis didelio srauto polisulfono membranomis, efektyvumą galima padidinti iki 80 proc. [123]. Tai gali būti viena alternatyvų, siekiant išvengti kraujagyslių kalcifikacijos. Galutinių glikozilintų produktų klirensas atliekant peritoninę dializę yra didesnis, palyginti su hemodialize [124]. Vis dėlto peritoninės dializės skysčių didelė gliukozės koncentracija skatina glikozilintų produktų susidarymą pilvaplėvės ertmėje. Be to, gliukoksidacijos produktai, gaunami sterilizuojant peritoninės dializės skystį termiškai, taip pat yra glikozilintų produktų formavimosi pirmtakai. Ateityje naudojant stabilesnes molekules, tokias kaip ikodekstrinas (gliukozės polimeras), gali būti įmanoma efektyviau sumažinti cirkuliuojančių galutinių glikozilintų produktų kiekį [125] ir sumažinti jų žalingą poveikį kraujagyslėms. Sumažinus su maistu gaunamų galutinių glikozilintų produktų kiekį, būtų sumažinta jų cirkuliuojančių koncentracija pacientams, sergantiems LIL. Įdomu tai, kad pacientams, sergantiems cukriniu diabetu ir 2–4 stadijos diabetine inkstų liga, vartojant sevelamero karbonato sumažėjo galutinių glikozilinimo produktų, buvo atkurta įgimtoji gynyba, geriau kontroliuotas uždegimas, palyginti su gydymu kalcio karbonatu [126]. Taigi vienas būdų norint sumažinti glikozilintų produktų kaupimąsi, uždegimą ir dėl to progresuojančią kraujagyslių kalcifikaciją pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, galėtų būti suvartojamų maisto produktų kontrolė ir sevelamero karbonatas.

Nauji ląsteliniai kraujagyslių kalcifikacijos veiksniai kaip galimi taikiniai

Dauguma tyrėjų sutinka, kad svarbiausias veiksnys kraujagyslių kalcifikacijai yra kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių osteogeninis perėjimas, tačiau naujausi tyrimai rodo, kad procese dalyvauja ir kitos ląstelių rūšys. Tarp jų adventicijos Gli1+ mezenchiminės kamieninės ląstelės, cirkuliuojančios kalcifikuojančios ląstelės ir į osteklastus panašios ląstelės gali būti nauji gydymo taikiniai.

Gli1+ mezenchiminės kamieninės ląstelės

In vitro Gli1+ adventicijos kamieninės ląstelės yra multipotencinės ir gali produkuoti adipocitus, chondrocitus ir osteoblastus [127]. Kramann su kolegomis [128] nustatė, kad LIL sukėlė reikšmingą Gli1+ ląstelių skaičiaus padidėjimą medijos ir neointimos audinyje pelių kultūroje. Šiame modelyje adventicijos Gli1+ ląstelės diferencijuodavosi kraujagyslių lygių raumenų ląstelių linijos link, po to į osteoblastus primenančias ląsteles, sintetinančias Runx2 ir nespecifines audinių šarmines fosfatazes. Gli1+ mezenchiminių kamieninių ląstelių genetinė abliacija prieš prasidedant LIL sumažino Runx2 ekspresiją ir visiškai panaikino kraujagyslių kalcifikaciją. Tyrimų duomenys rodo, kad Gli1+ mezenchiminės kilmės ląstelės yra pagrindinis į osteblastus panašių ląstelių šaltinis esant uremijos sukeltam medijos ir adventicijos kalcifikacijos procesui, be to, jos gali būti svarbus terapinis taikinys siekiant išvengti kraujagyslių kalcifikacijos sergant LIL.

Cirkuliuojančios kalcifikuojančios ląstelės

Cirkuliuojančios kalcifikuojančios ląstelės yra kaulų čiulpų ląstelės, turinčios osteogeninį fenotipą, dalyvaujančios vidinio kraujagyslių sluoksnio kalcifikacijos procese ir ekspresuojančios osteokalcinui ir kaului būdinga šarminę fosfatazę [129]. Cirkuliuojančias kalcifikuojančias ląsteles sudaro mezenchiminės kamieninės ląstelės, gaunamos iš cirkuliuojančių kaulinių ląstelių pirmtakų, cirkuliuojančių kalcifikuojančių endotelio pirmtakų ląstelių ir kalcifikuojančių mieloidinių ląstelių [130]. Verta paminėti, kad kraujagyslių kalcifikacijos progresavimas yra susijęs su didesniu kaulų retėjimu ir kaulų lūžiais pacientams, sergantiems LIL [131]. Negalima atmesti galimybės, kad mezenchiminės kilmės cirkuliuojantys kaulinių ląstelių pirmtakai gali prisidėti prie šio proceso. Iki šiol trūksta duomenų apie tokio tipo cirkuliuojančių kaulinių ląstelių pirmtakų galimą poveikį kraujagyslių kalcifikacijai esant uremijai.
Endotelio pirmtakės ląstelės yra iš kaulų čiulpų gautų kraujo mononuklearinių ląstelių pogrupis, kurios cirkuliuoja, dauginasi ir diferencijuojasi į subrendusias endotelio ląsteles. Atlikta tyrimų [132], kurie atskleidžia naujus mechanizmus, kuriais cirkuliuojantys endotelio ląstelių pirmtakai, turintys osteogeninį fenotipą, dalyvauja kraujagyslių kalcifikacijos procese sergant LIL.
2011 metais Fadini su bendraautoriais [133] atskleidė, kad dalis cirkuliuojančių monocitų (1 proc. sveikiems suaugusiesiems) išreiškia kaulams būdingą šarminę fosfatazę ir osteokalciną. Kadangi ši monocitų frakcija kalcifikuojasi būnant kultūroje ir skatinta ektopinę kalcifikaciją implantavus į peles, tyrėjai pasiūlė kalcifikuojančių mielodinių ląstelių terminą šiai ląstelių populiacijai pavadinti ir įrodė, kad šių ląstelių perteklius kraujyje gali sukelti kraujagyslių kalcifikaciją. Tiesa, trūksta informacijos apie kalcifikuojančių mieloidinių ląstelių buvimą LIL sergantiems pacientams.

Osteoklastus primenančios ląstelės

Nustatyta, kad tam tikra osteoklastogenezės forma vyksta kalcifikuojančios kraujagyslės sienelėje. Laikantis šios hipotezės, 1998 metais parengtoje ataskaitoje nurodyta, kad egzistuoja tartratams atsparių rūgščių fosfatazių – teigiamų daugiabranduolinių gigantiškųjų ląstelių, morfologija panašių į osteoklastus ir glaudžiai susijusių su kalcio nuosėdomis žmogaus kraujagyslių ateroskleroziniuose pažeidimuose [134]. Įrodyta, kad šios milžiniškos ląstelės stipriai ekspresuoja su osteoklastais siejamus antigenus: katepsiną K, RANK ir osteoprotegeriną (OPG) [135]. Iš pradžių tartratams atsparių rūgščių fosfatazių ir katepsino K, 2 fermentų, susijusių su kaulo rezorbcija, buvimas leido manyti, kad šios į osteklastus panašios ląstelės gali gebėti demineralizuoti kalcifikuotus kraujagyslių pažeidimus. Naujausi tyrimai rodo, kad subrendę osteoklastai aktyviai sumažina mineralų kiekį prekalcifikuotoje aortoje in vitro [136]. Tačiau esant kalcifikuotų kraujagyslių pažeidimui į osteklastus panašių ląstelių skaičius yra ribotas, jų rezorbcijos potencialas yra sumažėjęs, nes kraujagyslių kalcifikacija retai regresuoja in vivo. Taigi ureminė aplinka per į osteoblastus panašių ląstelių formavimą stimuliuoja kraujagyslių kalcifikaciją, slopina kraujagyslių apatito nanokristalų rezorbciją ir blokuoja osteoklastinę diferenciaciją. Naujausi tyrimai rodo, kad makrofagų heterogeniškumas taip pat prisideda prie mažo osteoklastinio aktyvumo žmogaus kalcifikuotose aterosklerozinėse plokštelėse, padidindamas mineralinių depozitų polinkį išlikti toje pačioje vietoje [137]. Įvairių tyrimų duomenys rodo, kad dėl antiuždegiminės ar uždegimą slopinančios aplinkos makrofagai, esantys aplink kraujagyslių kalcio sankaupas, yra fenotipiškai defektiniai, todėl negeba paveikti kalcifikacijos. Farmakologinių metodų, skirtų sustiprinti makrofagų osteoklastinį aktyvumą, plėtojimas gali suteikti naujų gydymo būdo galimybių, kurių tikslas – kraujagyslių kalcifikacijos rezorbcija.

Apibendrinimas

Supratimas apie kraujagyslių kalcifikacijos vystymosi mechanizmus sergant LIL pagerėjo, tačiau visiškai tinkamo gydymo būdo dar nėra sukurta. Pastangos pasiekti kalcifikuotų kraujagyslių pažeidimų regresiją vis dar yra nesėkmingos. Nuolatinis proteomikos, metabolomikos ir tranksripcijos metodų tobulinimas, naujų veiksnių, tokių kaip Gli1+ mezenchiminės kilmės ląstelių, cirkuliuojančių kalcifikuojančių ląstelių, į osteoklastus panašių ląstelių ir mikro-RNR atradimas gali sudaryti galimybes sukurti veiksmingas, lengvai prieinamas, nebrangias diagnostikos priemones. Tai gali padėti atrasti naujus gydymo metodus, leidžiančius ne tik sustabdyti, bet ir sukelti regresiją kraujagyslių kalcifikaciją pacientams, sergantiems LIL.

Literatūra

1. O'Neill WC. Understanding the pathogenesis of vascular calcification: timing is everything. Kidney Int. 2017;92: 1316-8.
2. Hortells L, Sosa C, Guille?n N, Lucea S, Milla?n A?, Sorribas V. Identifying early pathogenic events during vascular calcifica- tion in uremic rats. Kidney Int. 2017;92:1384-94.
3. 3. Smith ER, Ford ML, Tomlinson LA, Rajkumar C, McMahon LP, Holt SG. Phosphorylated fetuin-A-containing calciprotein particles are associated with aortic stiffness and a procalcific milieu in patients with pre-dialysis CKD. Nephrol Dial Transplant. 2012;27:1957-66.
4. 4. Schurgers LJ, Barreto DV, Barreto FC, et al. The circulating inactive form of matrix gla protein is a surrogate marker for vascular calcification in chronic kidney disease: a preliminary report. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:568-75.
5. 5. Lomashvili KA, Khawandi W, O'Neill WC. Reduced plasma pyrophosphate levels in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2005;16:2495-500.
6. 6. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med. 2000;342:1478-83.
7. 7. Raggi P, Boulay A, Chasan-Taber S, et al. Cardiac calcifica- tion in adult hemodialysis patients. A link between end-stage renal disease and cardiovascular disease?. J Am Coll Cardiol. 2002;39:695-701.
8. 8. Nasrallah MM, El-Shehaby AR, Salem MM, Osman NA, El Sheikh E, Sharaf El Din UA. Fibroblast growth factor-23 (FGF-23) is independently correlated to aortic calcification in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2010;25: 2679-85.
9. 9. Adeney KL, Siscovick DS, Ix JH, et al. Association of serum phosphate with vascular and valvular calcification in moderate CKD. J Am Soc Nephrol. 2009;20:381-7.
10. 10. West SL, Swan VJ, Jamal SA. Effects of calcium on cardiovascular events in patients with kidney disease and in a healthy population. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5 (Suppl 1):S41-7.
11. 11. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow GM. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 2004;15: 2208-18.
12. 12. Kovesdy CP, Kuchmak O, Lu JL, Kalantar-Zadeh K. Out- comes associated with serum calcium level in men with non- dialysis-dependent chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:468-76.
13. 13. Coscas R, Bensussan M, Jacob MP, et al. Free DNA precipitates calcium phosphate apatite crystals in the arterial wall in vivo. Atherosclerosis. 2017;259:60-7.
14. 14. Sage AP, Lu J, Tintut Y, Demer LL. Hyperphosphatemia- induced nanocrystals upregulate the expression of bone morphogenetic protein-2 and osteopontin genes in mouse smooth muscle cells in vitro. Kidney Int. 2011;79:414-22.
15. 15. Smith ER, Hanssen E, McMahon LP, Holt SG. Fetuin-A- containing calciprotein particles reduce mineral stress in the macrophage. PLoS One. 2013;8:e60904.
16. 16. Ewence AE, Bootman M, Roderick HL, et al. Calcium phosphate crystals induce cell death in human vascular smooth muscle cells: a potential mechanism in atherosclerotic plaque destabilization. Circ Res. 2008;103:e28-34.
17. 17. Villa-Bellosta R, Hamczyk MR, Andre?s V. Novel phosphate- activated macrophages prevent ectopic calcification by increasing extracellular ATP and pyrophosphate. PLoS One. 2017;12:e0174998.
18. 18. Hu MC, Shi M, Zhang J, et al. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2011;22:124-36.
19. 19. Lim K, Lu TS, Molostvov G, et al. Vascular Klotho deficiency potentiates the development of human artery calcification and mediates resistance to fibroblast growth factor 23. Circulation. 2012;125:2243-55.
20. 20. Zhang W, Xue D, Hu D, et al. Secreted klotho protein attenuates osteogenic differentiation of human bone marrow mesenchymal stem cells in vitro via inactivation of the FGFR1/ERK signaling pathway. Growth Factors. 2015;33:356-65.
21. Zhao Y, Zhao MM, Cai Y, et al. Mammalian target of rapamycin signaling inhibition ameliorates vascular calcification via Klotho upregulation. Kidney Int. 2015;88:711-21.
22. Chang JR, Guo J, Wang Y, et al. Intermedin1-53 attenuates vascular calcification in rats with chronic kidney disease by upregulation of ?-Klotho. Kidney Int. 2016;89:586-600.
23. Zhu D, Mackenzie NC, Millan JL, Farquharson C, MacRae VE. A protective role for FGF-23 in local defence against disrupted arterial wall integrity?. Mol Cell Endocrinol. 2013;372:1-11.
24. Shalhoub V, Shatzen EM, Ward SC, et al. FGF23 neutraliza- tion improves chronic kidney disease-associated hyperpara- thyroidism yet increases mortality. J Clin Invest. 2012;122: 2543-53.
25. Jimbo R, Kawakami-Mori F, Mu S, et al. Fibroblast growth factor 23 accelerates phosphate-induced vascular calcification in the absence of Klotho deficiency. Kidney Int. 2014;85: 1103-11.
26. Scialla JJ, Lau WL, Reilly MP, et al. Fibroblast growth factor 23 is not associated with and does not induce arterial calcification. Kidney Int. 2013;83:1159-68.
27. Lindberg K, Olauson H, Amin R, et al. Arterial klotho expression and FGF23 effects on vascular calcification and function. PLoS One. 2013;8:e60658.
28. Stubbs JR, Liu S, Tang W, et al. Role of hyperphosphatemia and 1,25-dihydroxyvitamin D in vascular calcification and mortality in fibroblastic growth factor 23 null mice. J Am Soc Nephrol. 2007;18:2116-24.
29. He?naut L, Sanchez-Nino MD, Aldamiz-Echevarri?a Castillo G, Sanz AB, Ortiz A. Targeting local vascular and systemic consequences of inflammation on vascular and cardiac valve calcification. Expert Opin Ther Targets. 2016;20:89-105.
30. Tintut Y, Patel J, Parhami F, Demer LL. Tumor necrosis factor-alpha promotes in vitro calcification of vascular cells via the cAMP pathway. Circulation. 2000;102:2636-42.
31. Lee HL, Woo KM, Ryoo HM, Baek JH. Tumor necrosis factor-alpha increases alkaline phosphatase expression in vascular smooth muscle cells via MSX2 induction. Biochem Biophys Res Commun. 2010;391:1087-92.
32. Son BK, Akishita M, Iijima K, et al. Adiponectin antagonizes stimulatory effect of tumor necrosis factor-alpha on vascular smooth muscle cell calcification: regulation of growth arrest- specific gene 6-mediated survival pathway by adenosine 5'- monophosphate-activated protein kinase. Endocrinology. 2008;149:1646-53.
33. Masuda M, Miyazaki-Anzai S, Levi M, Ting TC, Miyazaki M. PERK-eIF2?-ATF4-CHOP signaling contributes to TNF?- induced vascular calcification. J Am Heart Assoc. 2013;2: e000238.
34. Zhao G, Xu MJ, Zhao MM, et al. Activation of nuclear factor- kappa B accelerates vascular calcification by inhibiting anky- losis protein homolog expression. Kidney Int. 2012;82:34-44.
35. Moreno JA, Izquierdo MC, Sanchez-Nin?o MD, et al. The inflammatory cytokines TWEAK and TNF? reduce renal klotho expression through NF?B. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1315-25.
36. Wen C, Yang X, Yan Z, et al. Nalp3 inflammasome is activated and required for vascular smooth muscle cell calcification. Int J Cardiol. 2013;168:2242-7.
37. Sun M, Chang Q, Xin M, Wang Q, Li H, Qian J. Endogenous bone morphogenetic protein 2 plays a role in vascular smooth muscle cell calcification induced by interleukin 6 in vitro. Int J Immunopathol Pharmacol. 2017;30:227-37.
38. Callegari A, Coons ML, Ricks JL, Rosenfeld ME, Scatena M. Increased calcification in osteoprotegerin-deficient smooth
muscle cells: dependence on receptor activator of NF-?B
ligand and interleukin 6. J Vasc Res. 2014;51:118-31.
39. Stenvinkel P, Ketteler M, Johnson RJ, et al. IL-10, IL-6, and TNF-alpha: central factors in the altered cytokine network of uremia–the good, the bad, and the ugly. Kidney Int.
2005;67:1216-33.
40. Jean G, Bresson E, Terrat JC, et al. Peripheral vascular
calcification in long-haemodialysis patients: associated factors and survival consequences. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:948-55.
41. Benz K, Varga I, Neureiter D, et al. Vascular inflammation and media calcification are already present in early stages of chronic kidney disease. Cardiovasc Pathol. 2017;27:57-67.
42. Lee CT, Chua S, Hsu CY, et al. Biomarkers associated with vascular and valvular calcification in chronic hemodialysis patients. Dis Markers. 2013;34:229-35.
43. Pecoits-Filho R, Ba?ra?ny P, Lindholm B, Heimbu?rger O, Stenvinkel P. Interleukin-6 is an independent predictor of mortality in patients starting dialysis treatment. Nephrol Dial Transplant. 2002;17:1684-8.
44. Singh S, Grabner A, Yanucil C, et al. Fibroblast growth factor 23 directly targets hepatocytes to promote inflammation in chronic kidney disease. Kidney Int. 2016;90:985-96.
45. Schwenger V, Zeier M, Henle T, Ritz E. Advanced glycation endproducts (AGEs) as uremic toxins. Nahrung. 2001;45: 172-6.
46. Miyata T, van Ypersele de Strihou C, Kurokawa K, Baynes JW. Alterations in nonenzymatic biochemistry in uremia: origin and significance of "carbonyl stress" in long-term uremic complications. Kidney Int. 1999;55:389-99.
47. Weiss MF, Erhard P, Kader-Attia FA, et al. Mechanisms for the formation of glycoxidation products in end-stage renal disease. Kidney Int. 2000;57:2571-85.
48. Uribarri J, Peppa M, Cai W, et al. Dietary glycotoxins correlate with circulating advanced glycation end product levels in renal failure patients. Am J Kidney Dis. 2003;42: 532-8.
49. Uribarri J, Peppa M, Cai W, et al. Restriction of dietary glycotoxins reduces excessive advanced glycation end products in renal failure patients. J Am Soc Nephrol. 2003;14:728-31.
50. Tanikawa T, Okada Y, Tanikawa R, Tanaka Y. Advanced glycation end products induce calcification of vascular smooth muscle cells through RAGE/p38 MAPK. J Vasc Res. 2009;46:572-80.
51. Liu Y, Wang WM, Zhang XL, et al. AGE/RAGE promotes the calcification of human aortic smooth muscle cells via the Wnt/?-catenin axis. Am J Transl Res. 2016;8:4644-56.
52. Ndip A, Wilkinson FL, Jude EB, Boulton AJ, Alexander MY. RANKL-OPG and RAGE modulation in vascular calcification and diabetes: novel targets for therapy. Diabetologia. 2014;57:2251-60.
53. Schwedler S, Schinzel R, Vaith P, Wanner C. Inflammation and advanced glycation end products in uremia: simple coexistence, potentiation or causal relationship?. Kidney Int Suppl. 2001;78:S32-6.
54. Basta G, Lazzerini G, Massaro M, et al. Advanced glycation end products activate endothelium through signal-transduction receptor RAGE: a mechanism for amplification of inflamma- tory responses. Circulation. 2002;105:816-22.
55. Barreto FC, Barreto DV, Liabeuf S, et al. Serum indoxyl sulfate is associated with vascular disease and mortality in chronic kidney disease patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:1551-8.
56. Shafi T, Sirich TL, Meyer TW, et al. Results of the HEMO Study suggest that p-cresol sulfate and indoxyl sulfate are not associated with cardiovascular outcomes. Kidney Int. 2017;92:1484-92.
57. Adijiang A, Goto S, Uramoto S, Nishijima F, Niwa T. Indoxyl sulphate promotes aortic calcification with expression of osteoblast-specific proteins in hypertensive rats. Nephrol Dial Transplant. 2008;23:1892-901.
58. Wu Y, Han X, Wang L, Diao Z, Liu W. Indoxyl sulfate promotes vascular smooth muscle cell calcification via the JNK/Pit-1 pathway. Ren Fail. 2016;38:1702-10.
59. Muteliefu G, Enomoto A, Jiang P, Takahashi M, Niwa T. Indoxyl sulphate induces oxidative stress and the expression of osteoblast-specific proteins in vascular smooth muscle cells. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:2051-8.
60. Muteliefu G, Shimizu H, Enomoto A, Nishijima F, Takahashi M, Niwa T. Indoxyl sulfate promotes vascular smooth muscle cell senescence with upregulation of p53, p21, and prelamin A through oxidative stress. Am J Physiol Cell Physiol. 2012;303:C126-34.
61. Ochi A, Mori K, Nakatani S, et al. Indoxyl sulfate suppresses hepatic fetuin-A expression via the aryl hydrocarbon receptor in HepG2 cells. Nephrol Dial Transplant. 2015;30:1683-92.
62. Goto S, Kitamura K, Kono K, Nakai K, Fujii H, Nishi S. Association between AST-120 and abdominal aortic calcifi- cation in predialysis patients with chronic kidney disease. Clin Exp Nephrol. 2013;17:365-71.
63. Wu M, Rementer C, Giachelli CM. Vascular calcification: an update on mechanisms and challenges in treatment. Calcif Tissue Int. 2013;93:365-73.
64. Lindberg JS, Culleton B, Wong G, et al. Cinacalcet HCl, an oral calcimimetic agent for the treatment of secondary hyper- parathyroidism in hemodialysis and peritoneal dialysis: a randomized, double-blind, multicenter study. J Am Soc Nephrol. 2005;16:800-7.
65. Molostvov G, James S, Fletcher S, et al. Extracellular calcium-sensing receptor is functionally expressed in human artery. Am J Physiol Renal Physiol. 2007;293:F946-55.
66. Ivanovski O, Nikolov IG, Joki N, et al. The calcimimetic R-568 retards uremia-enhanced vascular calcification and atherosclerosis in apolipoprotein E deficient (apoE-/-) mice. Atherosclerosis. 2009;205:55-62.
67. Alam MU, Kirton JP, Wilkinson FL, et al. Calcification is associated with loss of functional calcium-sensing receptor in vascular smooth muscle cells. Cardiovasc Res. 2009;81:260-8.
68. Mendoza FJ, Martinez-Moreno J, Almaden Y, et al. Effect of calcium and the calcimimetic AMG 641 on matrix-Gla protein in vascular smooth muscle cells. Calcif Tissue Int. 2011;88: 169-78.
69. Ciceri P, Elli F, Brenna I, Volpi E, Brancaccio D, Cozzolino M. The calcimimetic calindol prevents high phosphate- induced vascular calcification by upregulating matrix GLA protein. Nephron Exp Nephrol. 2012;122:75-82.
70. He?naut L, Boudot C, Massy ZA, et al. Calcimimetics increase CaSR expression and reduce mineralization in vascular smooth muscle cells: mechanisms of action. Cardiovasc Res. 2014;101:256-65.
71. Raggi P, Chertow GM, Torres PU, et al. The ADVANCE study: a randomized study to evaluate the effects of cinacalcet plus low-dose vitamin D on vascular calcification in patients on hemodialysis. Nephrol Dial Transplant. 2011;26:1327-39.
72. Chertow GM, Block GA, Correa-Rotter R, et al. Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. N Engl J Med. 2012;367:2482-94.
73. Block GA, Bushinsky DA, Cunningham J, et al. Effect of etelcalcetide vs placebo on serum parathyroid hormone in patients receiving hemodialysis with secondary hyperparathyr- oidism: two randomized clinical trials. JAMA. 2017;317: 146-55.
74. Locatelli F, Del Vecchio L, Violo L, Pontoriero G. Phosphate binders for the treatment of hyperphosphatemia in chronic
kidney disease patients on dialysis: a comparison of safety
profiles. Expert Opin Drug Saf. 2014;13:551-61.
75. Tokumoto M, Mizobuchi M, Finch JL, Nakamura H, Martin DR, Slatopolsky E. Blockage of the renin-angiotensin system attenuates mortality but not vascular calcification in uremic rats: sevelamer carbonate prevents vascular calcification. Am J
Nephrol. 2009;29:582-91.
76. Nikolov IG, Joki N, Nguyen-Khoa T, et al. Lanthanum carbo-
nate, like sevelamer-HCl, retards the progression of vascular calcification and atherosclerosis in uremic apolipoprotein E-defi- cient mice. Nephrol Dial Transplant. 2012;27:505-13.
77. Phan O, Ivanovski O, Nguyen-Khoa T, et al. Sevelamer prevents uremia-enhanced atherosclerosis progression in apo- lipoprotein E-deficient mice. Circulation. 2005;112:2875-82.
78. Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, et al. Effects of sevelamer and calcium on coronary artery calcification in patients new to hemodialysis. Kidney Int. 2005;68:1815-24.
79. Chertow GM, Burke SK, Raggi P, and Group TtGW. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int. 2002;62: 245-52.
80. Block GA, Wheeler DC, Persky MS, et al. Effects of phosphate binders in moderate CKD. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1407-15.
81. Barreto DV, Barreto FeC, de Carvalho AB, et al. Phosphate binder impact on bone remodeling and coronary calcification– results from the BRiC study. Nephron Clin Pract. 2008;110: c273-c283.
82. Qunibi W, Moustafa M, Muenz LR, et al. A 1-year random- ized trial of calcium acetate versus sevelamer on progression of coronary artery calcification in hemodialysis patients with comparable lipid control: the Calcium Acetate Renagel Eval- uation-2 (CARE-2) study. Am J Kidney Dis. 2008;51:952-65.
83. Deger SM, Erten Y, Pasaoglu OT, et al. The effects of iron on FGF23-mediated Ca-P metabolism in CKD patients. Clin Exp Nephrol. 2013;17:416-23.
84. Wu?thrich RP, Chonchol M, Covic A, Gaillard S, Chong E, Tumlin JA. Randomized clinical trial of the iron-based phosphate binder PA21 in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8:280-9.
85. Fishbane S, Block GA, Loram L, et al. Effects of ferric citrate in patients with nondialysis-dependent CKD and iron defi- ciency anemia. J Am Soc Nephrol. 2017;28:1851-8.
86. Iida A, Kemmochi Y, Kakimoto K, et al. Ferric citrate hydrate, a new phosphate binder, prevents the complications of secondary hyperparathyroidism and vascular calcification. Am J Nephrol. 2013;37:346-58.
87. Schurgers LJ, Spronk HM, Skepper JN, et al. Post-transla- tional modifications regulate matrix Gla protein function: importance for inhibition of vascular smooth muscle cell calcification. J Thromb Haemost. 2007;5:2503-11.
88. Holden RM, Morton AR, Garland JS, Pavlov A, Day AG, Booth SL. Vitamins K and D status in stages 3-5 chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:590-7.
89. Kaesler N, Magdeleyns E, Herfs M, et al. Impaired vitamin K recycling in uremia is rescued by vitamin K supplementation. Kidney Int. 2014;86:286-93.
90. Scheiber D, Veulemans V, Horn P, et al. High-dose mena- quinone-7 supplementation reduces cardiovascular calcifica- tion in a murine model of extraosseous calcification. Nutrients. 2015;7:6991-7011.
91. Westenfeld R, Krueger T, Schlieper G, et al. Effect of vitamin K2 supplementation on functional vitamin K deficiency in hemodialysis patients: a randomized trial. Am J Kidney Dis. 2012;59:186-95.
92. Schlieper G, Westenfeld R, Kru?ger T, et al. Circulating nonphosphorylated carboxylated matrix gla protein predicts survival in ESRD. J Am Soc Nephrol. 2011;22:387-95.
93. Krueger T, Schlieper G, Schurgers L, et al. Vitamin K1 to slow vascular calcification in haemodialysis patients (Vita- VasK trial): a rationale and study protocol. Nephrol Dial Transplant. 2014;29:1633-8.
94. Holden RM, Booth SL, Day AG, et al. Inhibiting the progression of arterial calcification with vitamin K in Hemo- Dialysis patients (iPACK-HD) trial: rationale and study design for a randomized trial of vitamin K in patients with end stage kidney disease. Can J Kidney Health Dis. 2015;2:17.
95. Vossen LM, Schurgers LJ, van Varik BJ, et al. Menaquinone- 7 supplementation to reduce vascular calcification in patients with coronary artery disease: rationale and study protocol (VitaK-CAC Trial). Nutrients. 2015;7:8905-15.
96. Meema HE, Oreopoulos DG, Rapoport A. Serum magnesium level and arterial calcification in end-stage renal disease. Kidney Int. 1987;32:388-94.
97. Ishimura E, Okuno S, Kitatani K, et al. Significant association between the presence of peripheral vascular calcification and lower serum magnesium in hemodialysis patients. Clin Neph- rol. 2007;68:222-7.
98. Molnar AO, Biyani M, Hammond I, et al. Lower serum magnesium is associated with vascular calcification in peri- toneal dialysis patients: a cross sectional study. BMC Nephrol. 2017;18:129.
99. Montes de Oca A, Guerrero F, Martinez-Moreno JM, et al. Magnesium inhibits Wnt/?-catenin activity and reverses the osteogenic transformation of vascular smooth muscle cells. PLoS One. 2014;9:e89525.
100. Alesutan I, Tuffaha R, Auer T, et al. Inhibition of osteo/ chondrogenic transformation of vascular smooth muscle cells by MgCl2 via calcium-sensing receptor. J Hypertens. 2017;35:523-32.
101. Boskey AL, Posner AS. Effect of magnesium on lipid-induced calcification: an in vitro model for bone mineralization. Calcif Tissue Int. 1980;32:139-43.
102. Termine JD, Peckauskas RA, Posner AS. Calcium phosphate formation in vitro. II. Effects of environment on amorphous- crystalline transformation. Arch Biochem Biophys. 1970;140: 318-25.
103. Louvet L, Bu?chel J, Steppan S, Passlick-Deetjen J, Massy ZA. Magnesium prevents phosphate-induced calcification in human aortic vascular smooth muscle cells. Nephrol Dial Transplant. 2013;28:869-78.
104. Zelt JG, McCabe KM, Svajger B, et al. Magnesium modifies the impact of calcitriol treatment on vascular calcification in experimental chronic kidney disease. J Pharmacol Exp Ther. 2015;355:451-62.
105. Diaz-Tocados JM, Peralta-Ramirez A, Rodri?guez-Ortiz ME, et al. Dietary magnesium supplementation prevents and reverses vascular and soft tissue calcifications in uremic rats. Kidney Int. 2017;92:1084-99.
106. Mak IT, Dickens BF, Komarov AM, Wagner TL, Phillips TM, Weglicki WB. Activation of the neutrophil and loss of plasma glutathione during Mg-deficiency–modulation by nitric oxide synthase inhibition. Mol Cell Biochem. 1997;176:35-9.
107. Malpuech-Bruge?re C, Nowacki W, Daveau M, et al. Inflam- matory response following acute magnesium deficiency in the rat. Biochim Biophys Acta. 2000;1501:91-8.
108. Matsuzaki H, Katsumata S, Kajita Y, Miwa M. Magnesium deficiency regulates vitamin D metabolizing enzymes and type II sodium-phosphate cotransporter mRNA expression in rats. Magnes Res. 2013;26:83-6.
109. Rude RK, Gruber HE, Norton HJ, Wei LY, Frausto A, Kilburn J. Reduction of dietary magnesium by only 50% in the rat disrupts bone and mineral metabolism. Osteoporos Int. 2006;17:1022-32.
110. Spiegel DM, Farmer B. Long-term effects of magnesium carbonate on coronary artery calcification and bone mineral density in hemodialysis patients: a pilot study. Hemodial Int. 2009;13:453-9.
111. Izawa H, Imura M, Kuroda M, Takeda R. Proceedings: effect of magnesium on secondary hyperparathyroidism in chronic hemodialysis: a case with soft tissue calcification improved by high Mg dialysate. Calcif Tissue Res. 1974;15:162.
112. Tzanakis IP, Stamataki EE, Papadaki AN, Giannakis N, Damianakis NE, Oreopoulos DG. Magnesium retards the progress of the arterial calcifications in hemodialysis patients: a pilot study. Int Urol Nephrol. 2014;46:2199-205.
113. Scoppola A, De Paolis P, Menzinger G, Lala A, Di Giulio S. Plasma mevalonate concentrations in uremic patients. Kidney Int. 1997;51:908-12.
114. Ivanovski O, Szumilak D, Nguyen-Khoa T, et al. Effect of simvastatin in apolipoprotein E deficient mice with surgically induced chronic renal failure. J Urol. 2008;179:1631-6.
115. Iijima K, Ito Y, Son BK, Akishita M, Ouchi Y. Pravastatin and olmesartan synergistically ameliorate renal failure- induced vascular calcification. J Atheroscler Thromb. 2014; 21:917-29.
116. Puri R, Nicholls SJ, Shao M, et al. Impact of statins on serial coronary calcification during atheroma progression and regres- sion. J Am Coll Cardiol. 2015;65:1273-82.
117. Dykun I, Lehmann N, Ka?lsch H, et al. Statin medication enhances progression of coronary artery calcification: the Heinz Nixdorf Recall Study. J Am Coll Cardiol. 2016;68: 2123-5.
118. Henein M, Grana?sen G, Wiklund U, et al. High dose and long- term statin therapy accelerate coronary artery calcification. Int J Cardiol. 2015;184:581-6.
119. Chen Z, Qureshi AR, Parini P, et al. Does statins promote vascular calcification in chronic kidney disease?. Eur J Clin Invest. 2017;47:137-48.
120. Honkanen E, Gro?nhagen-Riska C, Teppo AM, Maury CP, Meri S. Acute-phase proteins during hemodialysis: correla- tions with serum interleukin-1 beta levels and different dialysis membranes. Nephron. 1991;57:283-7.
121. Lonnemann G, Bingel M, Koch KM, Shaldon S, Dinarello CA. Plasma interleukin-1 activity in humans undergoing hemodialysis with regenerated cellulosic membranes. Lym- phokine Res. 1987;6:63-70.
122. Trojanowicz B, Ulrich C, Fiedler R, et al. Impact of serum and dialysates obtained from chronic hemodialysis patients main- tained on high cut-off membranes on inflammation profile in human THP-1 monocytes. Hemodial Int. 2017;21:348-58.
123. Stein G, Franke S, Mahiout A, et al. Influence of dialysis modalities on serum AGE levels in end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant. 2001;16:999-1008.
124. Miyata T, Ueda Y, Yoshida A, et al. Clearance of pentosidine, an advanced glycation end product, by different modalities of renal replacement therapy. Kidney Int. 1997;51:880-7.
125. Ueda Y, Miyata T, Goffin E, et al. Effect of dwell time on carbonyl stress using icodextrin and amino acid peritoneal dialysis fluids. Kidney Int. 2000;58:2518-24.
126. Yubero-Serrano EM, Woodward M, Poretsky L, Vlassara H, Striker GE, and AGEless Study Group. Effects of sevelamer carbonate on advanced glycation end products and antiox- idant/pro-oxidant status in patients with diabetic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10:759-66.
127. Kramann R, Schneider RK, DiRocco DP, et al. Perivascular Gli1? progenitors are key contributors to injury-induced organ fibrosis. Cell Stem Cell. 2015;16:51-66.
128. Kramann R, Goettsch C, Wongboonsin J, et al. Adventitial MSC-like cells are progenitors of vascular smooth muscle cells and drive vascular calcification in chronic kidney disease. Cell Stem Cell. 2016;19:628-42.
129. Cianciolo G, Capelli I, Cappuccilli M, Schillaci R, Cozzolino M, La Manna G. Calcifying circulating cells: an uncharted area in the setting of vascular calcification in CKD patients. Clin Kidney J. 2016;9:280-6.
130. Fadini GP, Rattazzi M, Matsumoto T, Asahara T, Khosla S. Emerging role of circulating calcifying cells in the bone- vascular axis. Circulation. 2012;125:2772-81.
131. Naves M, Rodri?guez-Garci?a M, Di?az-Lo?pez JB, Go?mez- Alonso C, Cannata-Andi?a JB. Progression of vascular calci- fications is associated with greater bone loss and increased bone fractures. Osteoporos Int. 2008;19:1161-6.
132. Cianciolo G, La Manna G, Della Bella E, et al. Effect of vitamin D receptor activator therapy on vitamin D receptor and osteocalcin expression in circulating endothelial progen- itor cells of hemodialysis patients. Blood Purif. 2013;35: 187-95.
133. Fadini GP, Albiero M, Menegazzo L, et al. Widespread increase in myeloid calcifying cells contributes to ectopic vascular calcification in type 2 diabetes. Circ Res. 2011;108:1112-21.
134. Jeziorska M, McCollum C, Wooley DE. Observations on bone formation and remodelling in advanced atherosclerotic lesions of human carotid arteries. Virchows Arch. 1998;433:559-65.
135. Qiao JH, Mishra V, Fishbein MC, Sinha SK, Rajavashisth TB. Multinucleated giant cells in atherosclerotic plaques of human carotid arteries: identification of osteoclast-like cells and their specific proteins in artery wall. Exp Mol Pathol. 2015;99: 654-62.
136. Simpson CL, Lindley S, Eisenberg C, et al. Toward cell therapy for vascular calcification: osteoclast-mediated demin- eralization of calcified elastin. Cardiovasc Pathol. 2007;16: 29-37.
137. Rogers MA, Aikawa M, Aikawa E. Macrophage heterogeneity complicates reversal of calcification in cardiovascular tissues. Circ Res. 2017;121:5-7.

Leidinys "Inkstų ir širdies kraujagyslių ligos" 2019m.