Nauja apie lerkanidipiną: poveikis uždegimui ir insulino atsparumui – geresnė kraujagyslių apsauga
Pirminė arterinė hipertenzija (PAH) yra viena labiausiai paplitusių ligų (serga kas ketvirtas suaugęs žmogus) ir svarbiausias širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) rizikos veiksnys. PAH pasižymi sudėtinga patofiziologija, kurioje svarbus vaidmuo tenka neurohumoraliniams ir homeostazės veiksniams: uždegimui, atsparumui insulinui ir oksidaciniam stresui. Nustatyta, kad, sergant PAH, oksidacinį stresą (OS) sužadina ir palaiko specifinės imuninės ląstelės – periferiniai polimorfonukleariniai leukocitai (PPL), sukeliantys nekontroliuojamą superoksido anijonų išsiskyrimą. PPL skaičius tiesiogiai susijęs su atsparumu insulinui ir kalcio kiekiu PPL. Naujausi tyrimai rodo, kad naujos, trečiosios, kartos kalcio kanalų blokatorius lerkanidipinas gali būti išskirtinai naudingas šioje situacijoje, nes pasižymi ne tik antihipertenziniu, bet ir antioksidaciniu poveikiu. Šį kliniškai labai svarbų papildomą lerkanidipino poveikį – atsparumo insulinui ir su PPL susijusio uždegimo mažinimą – įrodė dviejų mėnesių trukmės tyrimas, kuriame dalyvavo nerūkantys ir niekada negydyta lengva ar vidutinio sunkumo PAH sergantys pacientai. Mažo laipsnio uždegimą atspindėjo leukocitų ir PPL skaičius bei PPL apoptozė. Sisteminis uždegimas vertintas plazmos fibrinogeno, C reaktyviojo baltymo (CRB) ir albumino tyrimais. Serumo insulino kiekis nevalgius buvo atsparumo insulinui žymuo. Dviejų mėnesių trukmės gydymas lerkanidipinu reikšmingai sumažino padidėjusį kraujospūdį, leukocitų ir PPL skaičių bei PPL apoptozę, CRB ir serumo insulino koncentracijas, reikšmingai padidino serumo albumino kiekį. Nustatyta, kad superoksido išsiskyrimo ir PPL intensyvumas, leukocitų bei PPL skaičius ir insulino kiekis tiesiai siejosi su pacientų arterinio kraujo spaudimo (AKS) vidurkiu.
Naujausių tyrimų duomenimis, stiprios ekonomikos šalyse padidėjusį AKS turi kas ketvirtas suaugęs žmogus [1]. Arterinės hipertenzijos atsiradimą ir eigą lemia daug veiksnių, tarp jų genetiniai ir paveldimi. PAH yra daugelio ligų (insulto, miokardo infarkto, lėtinio širdies nepakankamumo ir galutinės stadijos inkstų nepakankamumo), lemiančių aukščiausius sergamumo ir mirtingumo rodiklius, svarbiausias rizikos veiksnys [2]. Daugiau kaip 50 proc. PAH sergančių asmenų nustatomas atsparumas insulinui [3]. PAH patogenezė daugeliu aspektų lieka nežinoma, nors jos neigiama įtaka sveikatai akivaizdi. Įrodyta, kad PAH patogeneziškai artimai susijusi su ateroskleroze, abiejų šių ligų atsiradimui svarbi endotelio disfunkcija [4]. Endotelio disfunkciją skatina oksidacinis stresas, kuris sutrikdo nuo endotelio priklausomą vazodilataciją, todėl ryškėja uždegimas ir didėja audinių atsparumas insulinui [5].
PPL vieta arterinės hipertenzijos patogenezėje
Pirminiai PPL yra vienos svarbiausių imuninių ląstelių. Suaktyvėjusios jos pradeda gausiai išskirti reaktyviuosius deguonies radikalus, todėl ryškėja oksidacinis stresas, mažo laipsnio uždegimas, endotelio pažeidimas, o ilgainiui ir ateroskleroziniai kraujagyslių pakitimai. Nustatyta, kad PPL skatina oksidacinį stresą ir uždegimą, koreliuoja su atsparumu insulinui ir kalcio kiekiu PPL [6, 7]. Naujausiais duomenimis, PPL dalyvauja mažo laipsnio uždegimo ir oksidacinio streso reakcijose, kurios susijusios su inkstų nepakankamumu. PPL yra bendras patofiziologinis vardiklis tokių patologinių būklių kaip arterinė hipertenzija, inkstų disfunkcija, cukrinis diabetas ir rūkymo sukelti pažeidimai. PPL skatina endotelio disfunkciją ir aterosklerozę [6, 7, 8]. Anksčiau atliktais klinikiniais tyrimais įrodyta, kad ilgai veikiantys dihidropiridininiai kalcio kanalų blokatoriai (KKB) gali stabdyti aterosklerozės procesą [9, 10]. R. Farah su bendr. tyrė monoterapijos trečios kartos vazoselektyviuoju KKB lerkanidipinu klinikinį poveikį [11]. Lerkanidipinas sukelia sisteminę vazodilataciją blokuodamas kalcio jonų (Ca++) įplauką pro ląstelių apvalkalėlių L tipo kalcio kanalus. Lerkanidipinas yra labai lipofiliškas, o tai turi įtakos jo farmakokinetikai bei klinikinėms savybėms: lerkanidipinas pradeda veikti nuosaikiai, iš lėto, veikia ilgiau ir sukelia mažiau nepageidaujamų šalutinių reakcijų, lyginant su kitais dihidropiridininiais KKB [12]. Patikimais placebu kontroliuojamais tyrimais nustatyta, kad vieną kartą per dieną vartojamas lerkanidipinas (10 arba 20 mg) reikšmingai labiau negu placebas sumažino AKS sergant lengva arba vidutinio sunkumo PAH ir neturėjo įtakos širdies susitraukimų dažniui [13].
Lerkanidipino poveikis PPL
R. Farah su bendr. pirmieji tyrė 2 mėn. trukmės gydymo lerkanidipinu poveikį sisteminiam ir nuo PPL priklausomam uždegimui bei atsparumui insulinui [11]. Tyrime dalyvavo 15 iki tol negydyta lengva arba vidutinio sunkumo PAH sirgusių pacientų. Tyrimo dalyvių amžius – nuo 20 iki 65 metų, 12 vyrų, 3 moterys. Kontrolinę grupę sudarė 15 atitinkamo amžiaus ir lyties asmenų. Įtraukimo į tyrimą kriterijai: diastolinis AKS sėdint >90 mm Hg, sistolinis AKS sėdint >140 mm Hg; kūno masės indeksas <30; nėra kliniškai pastebimų organų taikinių pažeidimų; normalios glikemijos, cholesterolio ir trigliceridų koncentracijos nevalgius; nesutrikusios kepenų ir inkstų funkcijos.
Rezultatai ir išvados
Jau anksčiau atlikti tyrimai atskleidė, kad, esant PAH, pasireiškia PPL sukeliami oksidacinis stresas ir uždegimas. Šie homeostazės pokyčiai būdingi ir cukrinio diabeto, rūkymo atvejais, jie patofiziologiškai susiję su endotelio disfunkcija, ateroskleroze, aukštesniais sergamumo ir mirtingumo rodikliais [6, 10]. Naujausiais duomenis, PPL bei oksidacinis stresas dalyvauja ir inkstų nepakankamumo atsiradimo bei progresavimo procesuose [8]. Uždegimas. Neseniai pastebėta, kad, sergant PAH, PPL apoptozių skaičius reikšmingai didesnis, lyginant susveikais asmenimis. Gydant lerkanidipinu, jau po vieno mėnesio pastebimai sumažėjo PPL apoptozių, o po 2 mėnesių gydymo PPL apoptozių skaičius normalizavosi (1 pav.). Nustatyta, kad PPL apoptozių skaičius tiesiai siejasi su mažo laipsnio uždegimo žymenimis, leukocitų ir PPL skaičiumi [8]. PPL apoptozės yra ir dializuojamų pacientų mirštamumo prognozinis žymuo. Šio tyrimo duomenimis, sergant PAH, reikšmingai padidėja leukocitų ir PPL skaičius, o gydant lerkanidipinu, PPL ir leukocitų skaičius mažėja, kartu mažėja ir nuo PPL priklausomo mažo laipsnio uždegimo aktyvumas. Kartu su šiais buvo įvertinta ir kitų sisteminių uždegimo žymenų kaita gydant lerkanidipinu: CRB, fibrinogeno, transferino.
Gydant lerkanidipinu:
. nereikšmingai sumažėjo fibrinogeno kiekis;
. nepakito transferino kiekis;
. reikšmingai sumažėjo CRB kiekis (iki apatinės normos ribos), taigi ir ŠKL rizika (2 pav.), nes jau ankstesniais tyrimais nustatyta, kad padidėjęs CRB kiekis reikšmingai susijęs su vyrų ir moterų ŠKL rizikos padidėjimu [14].
Įdomu tai, kad nuo PPL priklausomo mažo laipsnio uždegimo CRB neatspindi. Tai rodo, kad uždegimo mechanizmai labai sudėtingi ir juose dalyvauja įvairūs patofiziologiniai veiksniai. Cukrinis diabetas ir jautrumas insulinui. Tyrimu nustatyta, kad, gydant lerkanidipinu, reikš
