Meniu

Metformino skyrimas pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga, staziniu širdies nepakankamumu ar lėtinėmis kepenų ligomis: sisteminės apžvalgos duomenys

2017-05-08

Metformino skyrimas pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga, staziniu širdies nepakankamumu ar lėtinėmis kepenų ligomis: sisteminės apžvalgos duomenys

Įvadas

Jungtinių Amerikos Valstijų (JAV) maisto ir vaistų administracija (angl. Food and Drug Administration) metforminą patvirtino 1994 metais. Nuo to laiko šis vaistas yra pirmo pasi­rinkimo preparatas, skiriamas pradedant medi­kamentinį 2 tipo cukrinio diabeto (CD) gydymą tiek JAV, tiek ir kitose pasaulio šalyse, tarp jų ir Lietuvoje (1). Metforminas efektyviai mažina glikemiją, nedidina svorio, nesukelia hipoglike­mijų. Kelių tyrimų duomenimis, šis vaistas pasi­žymi ir mirštamumo mažinimu (2, 3). Kiek anks­čiau nei metforminas, rinkoje buvo kitas bigu­anidų grupės preparatas – fenforminas, pasižy­mintis panašiomis glikemiją mažinančiomis sa­vybėmis, tačiau susijęs su didesne laktatinės aci­dozės išsivystymo rizika (4). Siekiant užtikrinti kiek galima didesnį saugumą, į metformino apra­šą buvo įtraukta galima laktatinės acidozės išsi­vystymo rizika ir rekomendacijos atsargiai skir­ti šį vaistą pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga (dėl sumažėjusios vaisto ekskrecijos), taip pat tiems, kurie dėl kitų priežasčių turi didesnę laktatų kaupimosi organizme riziką (pvz., ser­gantiesiems staziniu širdies nepakankamumu ar lėtinėmis kepenų ligomis) (5).

Neseniai atliktų tyrimų duomenimis, apie 20–30 proc. asmenų, vartojančių metforminą, šis vaistas turėtų būti kontraindikuotinas ar skiria­mas labai atsargiai (6, 7). Tai rodo, kad dauge­lis gydytojų, skirdami metforminą pacientams, mano, kad šio vaisto apraše nurodyti įspėjimai yra per griežti (8, 9). Literatūros apžvalgose nėra nustatyta aiškios asociacijos tarp metfor­mino vartojimo ir laktatinės acidozės išsivysty­mo (10). Taigi galima teigti, kad šį vaistą galima saugiai skirti pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo lėtine inkstų liga ar staziniu širdies ne­pakankamumu (11, 12). 2006 metais JAV mais­to ir vaistų administracija pašalino stazinį širdies nepakankamumą iš metformino kontraindikacijų sąrašo, tačiau ūminio stazinio širdies nepakanka­mumo atveju šio vaisto vis dėlto nereikėtų skirti (13, 14). 2016 metų balandžio mėnesį JAV mais­to ir vaistų administracija peržiūrėjo metformino vaisto aprašą: šiuo metu prieš skiriant metformi­ną lėtine inkstų liga sergantiems pacientams, re­komenduojama atsižvelgti ne į kreatinino kiekį kraujyje, o į kur kas tikslesnį inkstų funkcijos rodiklį – glomerulų filtracijos greitį (GFG) (15). Po šių pakeitimų daugiau nei 1 mln. pacientų, kuriems diagnozuota vidutinio sunkumo lėtinė inkstų liga (GFG 30–60 ml/min./1,73 m2), galė­tų būti gydomi metforminu. Sunki lėtinė inkstų liga (GFG

Dėl minėtų pakeitimų vis dažniau metformi­nas skiriamas tiems pacientams, kuriems anks­čiau jis buvo griežtai kontraindikuotinas. Kad gydytojai tvirčiau jaustųsi skirdami šį prepara­tą ir būtų tikri, kad jų pacientams vaistas bus ne tik efektyvus, bet ir saugus, mokslininkų koman­da atliko didelės apimties sisteminę literatūros apžvalgą, surinko ir apibendrino visus duomenis apie metformino vartojimo naudą ir galimą žalą pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga, stazi­niu širdies nepakankamu ir lėtinėmis kepenų li­gomis. Šiame straipsnyje pateikiami apibendrin­ti apžvalgos duomenys.

 

Sisteminės apžvalgos rezultatai

Iš viso mokslininkai peržiūrėjo 4 910 publi­kacijų, iš kurių atrinkti 532 straipsniai, prista­tantys 17 palyginamųjų studijų duomenis. Visos studijos buvo stebimosios. Į jas įtraukti tiria­mieji, kuriems diagnozuota vidutinio sunkumo ir sunki lėtinė inkstų liga (5 studijos), pacientai, sergantieji staziniu širdies nepakankamumu (11 studijų), ir asmenys, kuriems diagnozuota lėtinė kepenų liga su kepenų funkcijos nepakankamu­mu (3 studijos). 3 studijose dalyvavo pacientai, sergantys ir staziniu širdies nepakankamumu, ir lėtine inkstų liga.

 

Lėtinė inkstų liga

6 apžvalginės studijos – 4 retrospektyvinės ko­hortinės studijos (29–32), 1 prospektyvinė kohorti­nė studija (33) ir 1 atvejo ir kontrolės studija (34) – analizavo su metformino vartojimu susijusias išei­tis, kai vaistas buvo skiriamas pacientams, sergan­tiems 2 tipo CD ir vidutinio sunkumo ar sunkia lė­tine inkstų liga. Į studijas įtrauktų vidutinio sunku­mo ar sunkia lėtine inkstų liga sergančių pacientų skaičius svyravo nuo 1 246 iki 11 481. Vidutinis ti­riamųjų amžius – 65–76 metai. Analizuotose studi­jose skyrėsi lėtinės inkstų ligos definicijos – 4 buvo remiamasi GFG (29, 30, 33, 34), 2 – kreatinino kie­kiu kraujyje (31, 32). Tik vienoje studijoje nurodyta vidurinė paros metformino dozė (1 100–1 900 mg skirtingose tiriamųjų grupėse) (30). Tiriamieji ste­bėti nuo 1 iki 3,9 metų.

 

Mirštamumas dėl bet kokios priežasties

5 studijose (iš viso 33 442 tiriamieji) anali­zuotas mirštamumas dėl bet kokios priežasties. 4 iš jų duomenys rinkti iš medicininių dokumen­tų ir administracinių duomenų bazių (29–32), 1 studijoje mirštamumas vertintas prospektyviai (33). Visose studijose lygintos skirtingos CD gydymo schemos – tos, į kurias buvo įtrauktas metforminas, ir tos, kuriose metforminas nebu­vo skiriamas. Tiesiogiai metforminas su kitais antidiabetiniais vaistais nebuvo lygintas. Me­taanalizės duomenimis, reliatyvus šansas stebi­muoju laikotarpiu mirti nuo bet kokios priežas ­ties buvo 22 proc. mažesnis metforminu gydy­tų tiriamųjų grupėje, palyginti su tiriamųjų gru­pe, kuriai minėtas vaistas nebuvo skiriamas (RS 0,78, 95 proc. PI 0,63–0,96, Q=29,7, P=0,001, I2=79,8 proc., 1 pav.). Jautrumo analizė buvo taikyta 3 studijoms (29, 30, 32), kuriose tiria­mųjų stebėjimo periodas buvo 2 metai ir ilgiau, ir 3 studijoms, kuriose naudotas polinkio įver­tinimas (29, 30, 33), davęs RS įverčių išsibars­tymą ir statistinį heterogeniškumą, panašų į tą, kuris stebėtas pagrindinėje analizėje.

Dviejose studijose įvertintas mirštamumas pacientų, kuriems diagnozuota skirtingo sunku­mo lėtinė inkstų liga, grupėse. Šių studijų rezul­tatai atskleidė, kad pacientams, kurių GFG yra 30–45 ml/min./1,73 m2, metformino vartojimas buvo susijęs su mažesniu teigiamu poveikiu ma­žinant mirštamumą, palyginti su pacientais, ku­rių GFG buvo 45–60 ml/min./1,73 m2 (1 pav.) (30, 33). Atliekant jautrumo analizę, ekskliuduoti 573 pacientai, kurių GFG

Didieji nepageidaujami kardiovaskuliniai įvykiai

Dviejose studijose (14 480 tiriamųjų) analizuota didžiųjų nepageidaujamų kardiovaskulinių įvykių ri­zika skirtingą antidiabetinį gydymą gaunančių paci­entų grupėse: tais atvejais, kai į gydymo schemą buvo įtrauktas metforminas, ir tais atvejais, kai šis vaistas nebuvo skiriamas (30, 31). Vienoje studijoje analizuo­ti administraciniai duomenys, siekiant išsiaiškinti su didžiaisiais nepageidaujamais kardiovaskuliniais įvy­kiais susijusias diagnozes (miokardo infarktas, krūti­nės angina, insultas, tam tikros procedūros). Šio ty­rimo analizė neparodė reikšmingo išeičių skirtumo tuomet, kai metforminas buvo skiriamas pacientams, kurių GFG buvo 45–60 ml/min./1,73 m2 (n=6 655, RS 0,94, PI 0,84–1,05), ir tuomet, kai buvo skiria­mas pacientams, kurių GFG 30–45 ml/min./1,73 m2 (n=1 894, RS 1,00, PI 0,83–1,19) (30). Kitoje studi­joje analizuoti administraciniai duomenys, siekiant išsiaiškinti pakartotinių hospitalizacijų ar kreipimosi į gydytojus dėl stazinio širdies nepakankamumo daž­nį: rezultatai atskleidė, kad metforminą vartoję tiria­mieji rečiau pakartotinai kreipėsi į medikus dėl stazi­nio širdies nepakankamumo pablogėjimo (n=5 859, RS 0,91, PI 0,84–0,99) (31).

Hipoglikemija

Vienoje studijoje (1 644 tiriamieji, kurių GFG buvo

Stazinis širdies nepakankamumas

11 apžvalginių studijų – 8 retrospektyvinės kohortinės studijos (18, 19, 29, 31, 35, 36–38), 2 prospektyvinės kohortinės studijos (33,39), 1 atve­jo ir kontrolės studija (20) – vertino su metformino vartojimu susijusias išeitis tais atvejais, kai vaistas buvo skiriamas pacientams, sergantiems 2 tipo CD ir staziniu širdies nepakankamumu. Į analizuotas studijas įtrauktų staziniu širdies nepakankamumu sergančių tiriamųjų skaičius svyravo nuo 346 iki 13 930. Vidutinis tiriamųjų amžius – 55–77 metai. Naudotos stazinio širdies nepakankamumo definici­jos kiek skyrėsi, daugelyje studijų pasitelkti diagnos­tiniai kodai. Stazinio širdies nepakankamumo sun­kumas buvo apibūdintas keliais būdais: 4 studijose vertinta kairiojo skilvelio išmetimo frakcija (29, 31, 37, 39), 2 – pasitelkta Niujorko širdies asociacijos klasifikacija (37, 39), 2 taikyti kiti klinikiniai kri­terijai (18, 36), 5 studijose iš viso nevertintas sta­zinio širdies nepakankamumo sunkumas (19, 20, 33, 35, 38). Nė vienoje studijoje nenurodyta vidu­tinė tiriamiesiems skirta metformino dozė. Išeitys buvo vertinamos metforminą vartojusių ir nevar­tojusių tiriamųjų grupėse. 5 studijose taikytas po­linkio vertinimas (19, 20, 29, 33, 39). Stebėjimo trukmė –1–4,7 metų.

 

Mirštamumas dėl bet kokios priežasties

11 studijų (iš viso 35 410 tiriamųjų) miršta­mumas dėl bet kokios priežasties analizuotas pa­sitelkiant medicininę dokumentaciją, 9 studijose – administracinius duomenis (18, 20, 29, 31, 35–39), 1 studijoje – prospektyvinį vertinimą (33). Miršta­mumas dėl bet kokios priežasties visiškai nebuvo vertintas tik 1 studijoje (19). 9 studijose buvo ver­tintos skirtingos diabeto gydymo schemos: tos, į kurias įtrauktas metforminas, ir tos, kuriose met­formino nebuvo. 2 studijose palyginta metformino ir sulfanilkarbamido monoterapija (18, 19). Meta­analizės duomenimis, reliatyvi mirties dėl bet ko­kios priežasties rizika stebimuoju laikotarpiu buvo 22 proc. mažesnė metforminą vartojusių asme­nų grupėse, palyginti su tais, kurie nevartojo šio vaisto (RS 0,78, PI 0,71–0,87, Q=26,6, P=0,003, I2=62,3 proc., 2 pav.). Jautrumo analizė taikyta 7 studijoms (18, 19, 29, 35, 37–39), kuriose pacien­tų stebimasis laikotarpis buvo 2 metai ir ilgiau, ir 5 studijoms (19, 20, 29, 33, 39), kuriose naudotas polinkio įvertinimas, davęs RS įverčių išsibarsty­mą ir statistinį heterogeniškumą, panašų į stebėtą pagrindinėje analizėje.

2 studijose analizuotas mirštamumas vertintas atsižvelgiant į stazinio širdies nepakankamumo sunkumą. Vienoje jų mirštamumas vertintas atsi­žvelgiant į kairiojo skilvelio išmetimo frakcijos dydį. Šiame tyrime nenustatyta reikšmingo skirtu­mo metforminą vartojusių ir nevartojusių asmenų grupėse tuomet, kai pacientams buvo diagnozuo­tas vidutinis (kairiojo skilvelio išmetimo frakci­ja 30–39 proc., RS 0,87, PI 0,67–1,13) ar sunkus stazinis širdies nepakankamumas (kairiojo skilve­lio išmetimo frakcija

 

Didieji kardiovaskuliniai įvykiai

6 studijose, pasitelkus medicininės dokumen­tacijos ir administracinius duomenis, analizuotas didžiųjų kardiovaskulinių įvykių dažnis. 4 iš jų (iš viso 26 510 tiriamųjų) vertintas stazinio šir­dies nepakankamumo atkrytis (20, 29, 31, 39), 3 studijose (iš viso 6 648 tiriamieji) – kardiovas­kulinis mirštamumas (18, 19, 39). 4 studijose vertinti skirtingi gydymo režimai: tie, į kuriuose įtrauktas metformino vartojimas, bei tie, kuriuo­se metforminas pacientams nebuvo skiriamas. 2 studijose metformino monoterapija buvo lyginta su sulfanilkarbamido monoterapija (18, 19). Me­taanalizės duomenimis, reliatyvus šansas patirti stazinio širdies nepakankamumo paūmėjimą (at­krytį) stebimuoju laikotarpiu buvo 13 proc. ma­žesnis metforminą vartojusių tiriamųjų grupėje, palyginti su metformino nevartojusių tiriamųjų grupe (RS 0,87, PI 0,78–0,97, Q=11,7, P=0,009, I2=74,3 proc.) (3 pav.). Jautrumo analizė taikyta 3 studijoms (20, 29, 39), kuriose naudotas polin­kio įvertinimas, davęs RS įverčių išsibarstymą, panašų į tą, kuris tebėtas pagrindinėje analizėje, bet mažesnį statistinį heterogeniškumą (Q=1,6, P=0,44, I2=0,0 proc.). Bendras rizikos santykis, nustatytas vertinant kadiovaskulinį mirtingumą, taip pat parodė metformino pranašumą (4 pav.), tačiau rezultatas buvo statistiškai nereikšmin­gas (RS 0,77, PI 0,53–1,12, Q=7,8, P=0,02, I2=74,3 proc.).

Lėtinė kepenų liga

3 apžvalginėse kohortinėse studijose – 2 re­trospektyvinėse (40,41) ir 1 prospektyvinėje (42) – analizuota metformino įtaka išeitims tais atvejais, kai vaistas skiriamas pacientams, sergantiems 2 tipo CD ir lėtine kepenų liga, pasireiškiančia kepe­nų ciroze, patvirtinta histologiškai. Atliekant meta­analizę, sutarta visus pacientus laikyti turinčiais sutrikusią kepenų funkciją (apibrėžimas parem­tas JAV maisto ir vaistų administracijos kontra­indikacijų / įspėjimų duomenimis) (5). Tiria­mųjų skaičius studijose svyravo nuo 82 iki 250. Vidutinis tiriamųjų amžius ar amžiaus mediana buvo 60–61 metai. Nė vienoje studijoje nebuvo apibrėžta vidutinė metformino dozė. Stebima­sis laikotarpis – 4,5–5,7 metų. Trečioji studija buvo geros kokybės pagal modelį, tačiau turėjo didelę klaidų riziką, susijusią su mirštamumu dėl bet kokios priežasties (42). Kaip pirminė išeitis šiuo atveju turėtų būti vertinamas mirštamumas dėl su kepenų patologija susijusios priežasties, o šiame tyrime gauti duomenys rodo tik bendrojo mirštamumo dėl bet kokios priežasties rodiklius.

Mirštamumas dėl bet kokios priežasties

3 studijose (iš viso 432 tiriamieji) buvo ver­tinamas mirštamumas dėl bet kokios priežas­ties – 2 studijose analizuota medicininė doku­mentacija ir administracinių registrų duomenys (40,41), 1 studijose taikytas prospektyvinis ver­tinimas (42). Kiekviename tyrime vertinti skir­tingi CD gydymo režimai: tie, į kuriuos įtrauktas metformino vartojimas, ir tie, kuriuose metfor­mino nebuvo. Visose studijose įvertinti metfor­miną vartojančių ir nevartojančių asmenų skir­tumai (gretutinės ligos, amžius, kt.) bei jų įtaka rezultatams. Vis dėlto 2 studijose buvo įmanoma įvertinti tik nekoreguotą pagal tiriamųjų grupių skirtumus mirštamumo dėl bet kokios priežas­ties dažnį (40, 42). Dėl to, kad rezultatai buvo pateikti skirtingai (koreguoti ir nekoreguoti pa­gal grupių skirtumus), pateikti aiškių metaana­lizės rezultatų neįmanoma.

Studijoje, kurios klaidų rizika buvo maža, nustatytas statistiškai reikšmingai ilgesnis iš­gyvenamumas, susijęs su metformino vartojimu (n=250, RS 0,43, PI 0,24–0,78), nepriklausomai nuo cirozės sunkumo (Child Plugh klasė A: RS 0,47, PI 0,27–0,82); klasė B/C: RS 0,46, PI 0,21– 0,98) (41). Atlikus detalesnę analizę, nustatyta, kad teigiama asociacija tarp metformino vartoji­mo ir išgyvenamumo buvo stebima tik tais atve­jais, kai pacientams buvo nustatyta kepenų ciro­zė, sukelta nealkoholinio steatohepatito (n=142, RS 0,33, PI 0,17–0,63), o ne tais atvejais, kai ci­rozė buvo sukelta alkoholio vartojimo arba viru­sinio hepatito.

Rezultatai, rodantys, kad metformino vartoji­mas yra susijęs su mažesniu mirštamumu dėl bet kokios priežasties, buvo gauti tuose tyrimuose, kuriuose nustatyta klaidų rizika buvo vidutinė (n=82, 7,3 proc. [3 iš 41] vs. 17,1 proc. [7 iš 41], P nenurodytas) (40) ir didelė (n=100, 7,7 proc. [2 iš 26] vs. 48,6 proc. [36 iš 74]; P nenurodytas) (42).

Diskusija

Po paskutinių JAV maisto ir vaistų adminis­tracijos pakeitimų vaisto apraše metforminas vis dažniau skiriamas tiems pacientams, kuriems pa­gal ankstesnius duomenis jis būtų kontraindikuo­tinas. Šiame straipsnyje pateikiami duomenys, gauti analizuojant metformino vartojimo saugu­mą pacientams, sergantiems 2 tipo CD ir vidu­tine ar sunkia lėtine inkstų liga, staziniu širdies nepakankamumu ar lėtine kepenų liga su sutriku­sia kepenų funkcija. Remiantis analizuotų tyrimų duomenimis, nustatyta, kad metformino vartoji­mas yra susijęs su sumažėjusiu mirštamumu dėl bet kokios priežasties pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo lėtine inkstų liga, staziniu širdies nepakankamumu ar lėtine kepenų liga su sutrikusia kepenų funkcija. Metforminą vartoju­sių tiriamųjų grupėse nustatyta mažiau stazinio širdies nepakankamumo paūmėjimų / pablogėji­mų pacientų, sergančių vidutinio sunkumo inks­tų liga ar staziniu širdies nepakankamumu, gru­pėse bei mažiau hipoglikeminių epizodų lėtine inkstų liga sergančių pacientų grupėse.

Metforminas yra pirmo pasirinkimo vaistas 2 tipo CD gydyti ir vienas plačiausiai pasauly­je vartojamų glikemiją mažinančių vaistų (43). Be gliukozės kiekį kraujyje mažinančio povei­kio, metforminas neutraliai veikia kūno svorį, yra saugus vartoti ir gali pagerinti CD sergan­čiųjų ilgalaikes išeitis (1–3). Nors duomenys yra gana riboti, metaanalizėje nenustatyta, kad met­forminas prarastų teigiamas savybes tuomet, kai yra skiriamas pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo lėtine inkstų liga, staziniu širdies ne­pakankamumu ar lėtine kepenų liga su sutriku­sia kepenų funkcija.

Ši metaanalizė pateikė papildomų duomenų apie metformino įtaką mirštamumui. 2009 metais atlikusi 35 atsitiktinių imčių, kontroliuojamųjų ty­rimų metaanalizę (2), mokslininkų komanda nu­statė, kad metformino monoterapija yra susijusi su geresniu pacientų išgyvenamumu. Kiek vėliau Bolen ir kolegos, išanalizavę 6 atsitiktinių imčių, kontroliuojamųjų ir 8 stebimųjų tyrimų duomenis, nustatė, kad metformino vartojimas yra susijęs su mažesniu kardiovaskuliniu mirštamumu, palyginti su sulfanilkarbamidų grupės preparatais (RS atsi­tiktinių imčių, kontroliuojamuose tyrimuose buvo 0,1–2,9 proc.) (3). Kiek kitokių duomenų patei­kė Palmer ir kt. (44). Ši mokslininkų komanda, atlikusi 25 skirtingų vaistų monoterapijas ana­lizavusių tyrimų metaanalizę, nustatė, kad kar­diovaskulinis mirštamumas nesiskiria skirtingus antidiabetinius vaistus vartojusių tiriamųjų gru­pėse, įskaitant metformino monoterapijos grupę. Reikia paminėti, kad šioje metaanalizėje iš viso buvo užregistruotos tik 67 kardiovaskulinės mir­tys. Šiame straipsnyje pristatyta metaanalizė ski­riasi nuo ankstesniųjų, nes buvo analizuotos išei­tys tais atvejais, kai metforminas buvo skiriamas pacientams, kuriems anksčiau jis buvo kontrain­dikuojamas ar skiriamas atsargiai. Taip pat buvo analizuotos ilgesnės trukmės studijos, labiau tin­kamos kai kurioms išeitims vertinti (pvz., miršta­mumui). Šios metaanalizės duomenys nepriešta­ravo pateiktiems Eurich ir kolegų, kurie nustatė, kad metforminas yra susijęs su sumažėjusiu mirš­tamumu staziniu širdies nepakankamumu sergan­čių pacientų grupėje (12).

Metaanalizės duomenys paremia ir papildo naujausias klinikines rekomendacijas. 2016 me­tais Amerikos diabeto asociacija pristatė cukrinio diabeto gydymo gaires, kuriose pabrėžiama, kad metforminas gali būti saugiai skiriamas tol, kol GFG pasiekia 45 ml/min./1,73 m2 ar net 30 ml/ min./1,73 m2 (1).

Apibendrinant metaanalizės duomenis, galima teigti, kad metforminas yra susijęs su sumažėju­siu mirštamumu dėl bet kokios priežasties, ski­riant jį pacientams, sergantiems vidutinio sunku­mo lėtine inkstų liga, staziniu širdies nepakanka­mumu ar lėtine kepenų liga su sutrikusia kepenų funkcija. Metforminas, kaip spėjama, yra susijęs su sumažėjusia stazinio širdies nepakankamumo paūmėjimų / pasunkėjimų rizika pacientams, ku­riems nustatyta vidutinio sunkumo lėtinė inkstų liga ar stazinis širdies nepakankamumas, bet su sumažėjusia hipoglikemijų rizika pacientams, ku­riems nustatyta vidutinio sunkumo lėtinė inkstų liga. Prieinami duomenys nerodo, kad analizuoto­se pacientų grupėse su metformino vartojimu su­sijusi rizika būtų didesnė nei kitų glikemiją ma­žinančių vaistų.

Gyd. Berta Zaleckienė , Naujosios Vilnios poliklinika

Šaltinis: „Internistas“ ,2017m.,Nr.2

Rašyti komentarą

Captcha
s