Metformino skyrimas pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga, staziniu širdies nepakankamumu ar lėtinėmis kepenų ligomis: sisteminės apžvalgos duomenys
2017-05-08

Įvadas
Jungtinių Amerikos Valstijų (JAV) maisto ir vaistų administracija (angl. Food and Drug Administration) metforminą patvirtino 1994 metais. Nuo to laiko šis vaistas yra pirmo pasirinkimo preparatas, skiriamas pradedant medikamentinį 2 tipo cukrinio diabeto (CD) gydymą tiek JAV, tiek ir kitose pasaulio šalyse, tarp jų ir Lietuvoje (1). Metforminas efektyviai mažina glikemiją, nedidina svorio, nesukelia hipoglikemijų. Kelių tyrimų duomenimis, šis vaistas pasižymi ir mirštamumo mažinimu (2, 3). Kiek anksčiau nei metforminas, rinkoje buvo kitas biguanidų grupės preparatas – fenforminas, pasižymintis panašiomis glikemiją mažinančiomis savybėmis, tačiau susijęs su didesne laktatinės acidozės išsivystymo rizika (4). Siekiant užtikrinti kiek galima didesnį saugumą, į metformino aprašą buvo įtraukta galima laktatinės acidozės išsivystymo rizika ir rekomendacijos atsargiai skirti šį vaistą pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga (dėl sumažėjusios vaisto ekskrecijos), taip pat tiems, kurie dėl kitų priežasčių turi didesnę laktatų kaupimosi organizme riziką (pvz., sergantiesiems staziniu širdies nepakankamumu ar lėtinėmis kepenų ligomis) (5).
Neseniai atliktų tyrimų duomenimis, apie 20–30 proc. asmenų, vartojančių metforminą, šis vaistas turėtų būti kontraindikuotinas ar skiriamas labai atsargiai (6, 7). Tai rodo, kad daugelis gydytojų, skirdami metforminą pacientams, mano, kad šio vaisto apraše nurodyti įspėjimai yra per griežti (8, 9). Literatūros apžvalgose nėra nustatyta aiškios asociacijos tarp metformino vartojimo ir laktatinės acidozės išsivystymo (10). Taigi galima teigti, kad šį vaistą galima saugiai skirti pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo lėtine inkstų liga ar staziniu širdies nepakankamumu (11, 12). 2006 metais JAV maisto ir vaistų administracija pašalino stazinį širdies nepakankamumą iš metformino kontraindikacijų sąrašo, tačiau ūminio stazinio širdies nepakankamumo atveju šio vaisto vis dėlto nereikėtų skirti (13, 14). 2016 metų balandžio mėnesį JAV maisto ir vaistų administracija peržiūrėjo metformino vaisto aprašą: šiuo metu prieš skiriant metforminą lėtine inkstų liga sergantiems pacientams, rekomenduojama atsižvelgti ne į kreatinino kiekį kraujyje, o į kur kas tikslesnį inkstų funkcijos rodiklį – glomerulų filtracijos greitį (GFG) (15). Po šių pakeitimų daugiau nei 1 mln. pacientų, kuriems diagnozuota vidutinio sunkumo lėtinė inkstų liga (GFG 30–60 ml/min./1,73 m2), galėtų būti gydomi metforminu. Sunki lėtinė inkstų liga (GFG
Dėl minėtų pakeitimų vis dažniau metforminas skiriamas tiems pacientams, kuriems anksčiau jis buvo griežtai kontraindikuotinas. Kad gydytojai tvirčiau jaustųsi skirdami šį preparatą ir būtų tikri, kad jų pacientams vaistas bus ne tik efektyvus, bet ir saugus, mokslininkų komanda atliko didelės apimties sisteminę literatūros apžvalgą, surinko ir apibendrino visus duomenis apie metformino vartojimo naudą ir galimą žalą pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga, staziniu širdies nepakankamu ir lėtinėmis kepenų ligomis. Šiame straipsnyje pateikiami apibendrinti apžvalgos duomenys.
Sisteminės apžvalgos rezultatai
Iš viso mokslininkai peržiūrėjo 4 910 publikacijų, iš kurių atrinkti 532 straipsniai, pristatantys 17 palyginamųjų studijų duomenis. Visos studijos buvo stebimosios. Į jas įtraukti tiriamieji, kuriems diagnozuota vidutinio sunkumo ir sunki lėtinė inkstų liga (5 studijos), pacientai, sergantieji staziniu širdies nepakankamumu (11 studijų), ir asmenys, kuriems diagnozuota lėtinė kepenų liga su kepenų funkcijos nepakankamumu (3 studijos). 3 studijose dalyvavo pacientai, sergantys ir staziniu širdies nepakankamumu, ir lėtine inkstų liga.
Lėtinė inkstų liga
6 apžvalginės studijos – 4 retrospektyvinės kohortinės studijos (29–32), 1 prospektyvinė kohortinė studija (33) ir 1 atvejo ir kontrolės studija (34) – analizavo su metformino vartojimu susijusias išeitis, kai vaistas buvo skiriamas pacientams, sergantiems 2 tipo CD ir vidutinio sunkumo ar sunkia lėtine inkstų liga. Į studijas įtrauktų vidutinio sunkumo ar sunkia lėtine inkstų liga sergančių pacientų skaičius svyravo nuo 1 246 iki 11 481. Vidutinis tiriamųjų amžius – 65–76 metai. Analizuotose studijose skyrėsi lėtinės inkstų ligos definicijos – 4 buvo remiamasi GFG (29, 30, 33, 34), 2 – kreatinino kiekiu kraujyje (31, 32). Tik vienoje studijoje nurodyta vidurinė paros metformino dozė (1 100–1 900 mg skirtingose tiriamųjų grupėse) (30). Tiriamieji stebėti nuo 1 iki 3,9 metų.
Mirštamumas dėl bet kokios priežasties
5 studijose (iš viso 33 442 tiriamieji) analizuotas mirštamumas dėl bet kokios priežasties. 4 iš jų duomenys rinkti iš medicininių dokumentų ir administracinių duomenų bazių (29–32), 1 studijoje mirštamumas vertintas prospektyviai (33). Visose studijose lygintos skirtingos CD gydymo schemos – tos, į kurias buvo įtrauktas metforminas, ir tos, kuriose metforminas nebuvo skiriamas. Tiesiogiai metforminas su kitais antidiabetiniais vaistais nebuvo lygintas. Metaanalizės duomenimis, reliatyvus šansas stebimuoju laikotarpiu mirti nuo bet kokios priežas ties buvo 22 proc. mažesnis metforminu gydytų tiriamųjų grupėje, palyginti su tiriamųjų grupe, kuriai minėtas vaistas nebuvo skiriamas (RS 0,78, 95 proc. PI 0,63–0,96, Q=29,7, P=0,001, I2=79,8 proc., 1 pav.). Jautrumo analizė buvo taikyta 3 studijoms (29, 30, 32), kuriose tiriamųjų stebėjimo periodas buvo 2 metai ir ilgiau, ir 3 studijoms, kuriose naudotas polinkio įvertinimas (29, 30, 33), davęs RS įverčių išsibarstymą ir statistinį heterogeniškumą, panašų į tą, kuris stebėtas pagrindinėje analizėje.
Dviejose studijose įvertintas mirštamumas pacientų, kuriems diagnozuota skirtingo sunkumo lėtinė inkstų liga, grupėse. Šių studijų rezultatai atskleidė, kad pacientams, kurių GFG yra 30–45 ml/min./1,73 m2, metformino vartojimas buvo susijęs su mažesniu teigiamu poveikiu mažinant mirštamumą, palyginti su pacientais, kurių GFG buvo 45–60 ml/min./1,73 m2 (1 pav.) (30, 33). Atliekant jautrumo analizę, ekskliuduoti 573 pacientai, kurių GFG
Didieji nepageidaujami kardiovaskuliniai įvykiai
Dviejose studijose (14 480 tiriamųjų) analizuota didžiųjų nepageidaujamų kardiovaskulinių įvykių rizika skirtingą antidiabetinį gydymą gaunančių pacientų grupėse: tais atvejais, kai į gydymo schemą buvo įtrauktas metforminas, ir tais atvejais, kai šis vaistas nebuvo skiriamas (30, 31). Vienoje studijoje analizuoti administraciniai duomenys, siekiant išsiaiškinti su didžiaisiais nepageidaujamais kardiovaskuliniais įvykiais susijusias diagnozes (miokardo infarktas, krūtinės angina, insultas, tam tikros procedūros). Šio tyrimo analizė neparodė reikšmingo išeičių skirtumo tuomet, kai metforminas buvo skiriamas pacientams, kurių GFG buvo 45–60 ml/min./1,73 m2 (n=6 655, RS 0,94, PI 0,84–1,05), ir tuomet, kai buvo skiriamas pacientams, kurių GFG 30–45 ml/min./1,73 m2 (n=1 894, RS 1,00, PI 0,83–1,19) (30). Kitoje studijoje analizuoti administraciniai duomenys, siekiant išsiaiškinti pakartotinių hospitalizacijų ar kreipimosi į gydytojus dėl stazinio širdies nepakankamumo dažnį: rezultatai atskleidė, kad metforminą vartoję tiriamieji rečiau pakartotinai kreipėsi į medikus dėl stazinio širdies nepakankamumo pablogėjimo (n=5 859, RS 0,91, PI 0,84–0,99) (31).
Hipoglikemija
Vienoje studijoje (1 644 tiriamieji, kurių GFG buvo
Stazinis širdies nepakankamumas
11 apžvalginių studijų – 8 retrospektyvinės kohortinės studijos (18, 19, 29, 31, 35, 36–38), 2 prospektyvinės kohortinės studijos (33,39), 1 atvejo ir kontrolės studija (20) – vertino su metformino vartojimu susijusias išeitis tais atvejais, kai vaistas buvo skiriamas pacientams, sergantiems 2 tipo CD ir staziniu širdies nepakankamumu. Į analizuotas studijas įtrauktų staziniu širdies nepakankamumu sergančių tiriamųjų skaičius svyravo nuo 346 iki 13 930. Vidutinis tiriamųjų amžius – 55–77 metai. Naudotos stazinio širdies nepakankamumo definicijos kiek skyrėsi, daugelyje studijų pasitelkti diagnostiniai kodai. Stazinio širdies nepakankamumo sunkumas buvo apibūdintas keliais būdais: 4 studijose vertinta kairiojo skilvelio išmetimo frakcija (29, 31, 37, 39), 2 – pasitelkta Niujorko širdies asociacijos klasifikacija (37, 39), 2 taikyti kiti klinikiniai kriterijai (18, 36), 5 studijose iš viso nevertintas stazinio širdies nepakankamumo sunkumas (19, 20, 33, 35, 38). Nė vienoje studijoje nenurodyta vidutinė tiriamiesiems skirta metformino dozė. Išeitys buvo vertinamos metforminą vartojusių ir nevartojusių tiriamųjų grupėse. 5 studijose taikytas polinkio vertinimas (19, 20, 29, 33, 39). Stebėjimo trukmė –1–4,7 metų.
Mirštamumas dėl bet kokios priežasties
11 studijų (iš viso 35 410 tiriamųjų) mirštamumas dėl bet kokios priežasties analizuotas pasitelkiant medicininę dokumentaciją, 9 studijose – administracinius duomenis (18, 20, 29, 31, 35–39), 1 studijoje – prospektyvinį vertinimą (33). Mirštamumas dėl bet kokios priežasties visiškai nebuvo vertintas tik 1 studijoje (19). 9 studijose buvo vertintos skirtingos diabeto gydymo schemos: tos, į kurias įtrauktas metforminas, ir tos, kuriose metformino nebuvo. 2 studijose palyginta metformino ir sulfanilkarbamido monoterapija (18, 19). Metaanalizės duomenimis, reliatyvi mirties dėl bet kokios priežasties rizika stebimuoju laikotarpiu buvo 22 proc. mažesnė metforminą vartojusių asmenų grupėse, palyginti su tais, kurie nevartojo šio vaisto (RS 0,78, PI 0,71–0,87, Q=26,6, P=0,003, I2=62,3 proc., 2 pav.). Jautrumo analizė taikyta 7 studijoms (18, 19, 29, 35, 37–39), kuriose pacientų stebimasis laikotarpis buvo 2 metai ir ilgiau, ir 5 studijoms (19, 20, 29, 33, 39), kuriose naudotas polinkio įvertinimas, davęs RS įverčių išsibarstymą ir statistinį heterogeniškumą, panašų į stebėtą pagrindinėje analizėje.
2 studijose analizuotas mirštamumas vertintas atsižvelgiant į stazinio širdies nepakankamumo sunkumą. Vienoje jų mirštamumas vertintas atsižvelgiant į kairiojo skilvelio išmetimo frakcijos dydį. Šiame tyrime nenustatyta reikšmingo skirtumo metforminą vartojusių ir nevartojusių asmenų grupėse tuomet, kai pacientams buvo diagnozuotas vidutinis (kairiojo skilvelio išmetimo frakcija 30–39 proc., RS 0,87, PI 0,67–1,13) ar sunkus stazinis širdies nepakankamumas (kairiojo skilvelio išmetimo frakcija
Didieji kardiovaskuliniai įvykiai
6 studijose, pasitelkus medicininės dokumentacijos ir administracinius duomenis, analizuotas didžiųjų kardiovaskulinių įvykių dažnis. 4 iš jų (iš viso 26 510 tiriamųjų) vertintas stazinio širdies nepakankamumo atkrytis (20, 29, 31, 39), 3 studijose (iš viso 6 648 tiriamieji) – kardiovaskulinis mirštamumas (18, 19, 39). 4 studijose vertinti skirtingi gydymo režimai: tie, į kuriuose įtrauktas metformino vartojimas, bei tie, kuriuose metforminas pacientams nebuvo skiriamas. 2 studijose metformino monoterapija buvo lyginta su sulfanilkarbamido monoterapija (18, 19). Metaanalizės duomenimis, reliatyvus šansas patirti stazinio širdies nepakankamumo paūmėjimą (atkrytį) stebimuoju laikotarpiu buvo 13 proc. mažesnis metforminą vartojusių tiriamųjų grupėje, palyginti su metformino nevartojusių tiriamųjų grupe (RS 0,87, PI 0,78–0,97, Q=11,7, P=0,009, I2=74,3 proc.) (3 pav.). Jautrumo analizė taikyta 3 studijoms (20, 29, 39), kuriose naudotas polinkio įvertinimas, davęs RS įverčių išsibarstymą, panašų į tą, kuris tebėtas pagrindinėje analizėje, bet mažesnį statistinį heterogeniškumą (Q=1,6, P=0,44, I2=0,0 proc.). Bendras rizikos santykis, nustatytas vertinant kadiovaskulinį mirtingumą, taip pat parodė metformino pranašumą (4 pav.), tačiau rezultatas buvo statistiškai nereikšmingas (RS 0,77, PI 0,53–1,12, Q=7,8, P=0,02, I2=74,3 proc.).
Lėtinė kepenų liga
3 apžvalginėse kohortinėse studijose – 2 retrospektyvinėse (40,41) ir 1 prospektyvinėje (42) – analizuota metformino įtaka išeitims tais atvejais, kai vaistas skiriamas pacientams, sergantiems 2 tipo CD ir lėtine kepenų liga, pasireiškiančia kepenų ciroze, patvirtinta histologiškai. Atliekant metaanalizę, sutarta visus pacientus laikyti turinčiais sutrikusią kepenų funkciją (apibrėžimas paremtas JAV maisto ir vaistų administracijos kontraindikacijų / įspėjimų duomenimis) (5). Tiriamųjų skaičius studijose svyravo nuo 82 iki 250. Vidutinis tiriamųjų amžius ar amžiaus mediana buvo 60–61 metai. Nė vienoje studijoje nebuvo apibrėžta vidutinė metformino dozė. Stebimasis laikotarpis – 4,5–5,7 metų. Trečioji studija buvo geros kokybės pagal modelį, tačiau turėjo didelę klaidų riziką, susijusią su mirštamumu dėl bet kokios priežasties (42). Kaip pirminė išeitis šiuo atveju turėtų būti vertinamas mirštamumas dėl su kepenų patologija susijusios priežasties, o šiame tyrime gauti duomenys rodo tik bendrojo mirštamumo dėl bet kokios priežasties rodiklius.
Mirštamumas dėl bet kokios priežasties
3 studijose (iš viso 432 tiriamieji) buvo vertinamas mirštamumas dėl bet kokios priežasties – 2 studijose analizuota medicininė dokumentacija ir administracinių registrų duomenys (40,41), 1 studijose taikytas prospektyvinis vertinimas (42). Kiekviename tyrime vertinti skirtingi CD gydymo režimai: tie, į kuriuos įtrauktas metformino vartojimas, ir tie, kuriuose metformino nebuvo. Visose studijose įvertinti metforminą vartojančių ir nevartojančių asmenų skirtumai (gretutinės ligos, amžius, kt.) bei jų įtaka rezultatams. Vis dėlto 2 studijose buvo įmanoma įvertinti tik nekoreguotą pagal tiriamųjų grupių skirtumus mirštamumo dėl bet kokios priežasties dažnį (40, 42). Dėl to, kad rezultatai buvo pateikti skirtingai (koreguoti ir nekoreguoti pagal grupių skirtumus), pateikti aiškių metaanalizės rezultatų neįmanoma.
Studijoje, kurios klaidų rizika buvo maža, nustatytas statistiškai reikšmingai ilgesnis išgyvenamumas, susijęs su metformino vartojimu (n=250, RS 0,43, PI 0,24–0,78), nepriklausomai nuo cirozės sunkumo (Child Plugh klasė A: RS 0,47, PI 0,27–0,82); klasė B/C: RS 0,46, PI 0,21– 0,98) (41). Atlikus detalesnę analizę, nustatyta, kad teigiama asociacija tarp metformino vartojimo ir išgyvenamumo buvo stebima tik tais atvejais, kai pacientams buvo nustatyta kepenų cirozė, sukelta nealkoholinio steatohepatito (n=142, RS 0,33, PI 0,17–0,63), o ne tais atvejais, kai cirozė buvo sukelta alkoholio vartojimo arba virusinio hepatito.
Rezultatai, rodantys, kad metformino vartojimas yra susijęs su mažesniu mirštamumu dėl bet kokios priežasties, buvo gauti tuose tyrimuose, kuriuose nustatyta klaidų rizika buvo vidutinė (n=82, 7,3 proc. [3 iš 41] vs. 17,1 proc. [7 iš 41], P nenurodytas) (40) ir didelė (n=100, 7,7 proc. [2 iš 26] vs. 48,6 proc. [36 iš 74]; P nenurodytas) (42).
Diskusija
Po paskutinių JAV maisto ir vaistų administracijos pakeitimų vaisto apraše metforminas vis dažniau skiriamas tiems pacientams, kuriems pagal ankstesnius duomenis jis būtų kontraindikuotinas. Šiame straipsnyje pateikiami duomenys, gauti analizuojant metformino vartojimo saugumą pacientams, sergantiems 2 tipo CD ir vidutine ar sunkia lėtine inkstų liga, staziniu širdies nepakankamumu ar lėtine kepenų liga su sutrikusia kepenų funkcija. Remiantis analizuotų tyrimų duomenimis, nustatyta, kad metformino vartojimas yra susijęs su sumažėjusiu mirštamumu dėl bet kokios priežasties pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo lėtine inkstų liga, staziniu širdies nepakankamumu ar lėtine kepenų liga su sutrikusia kepenų funkcija. Metforminą vartojusių tiriamųjų grupėse nustatyta mažiau stazinio širdies nepakankamumo paūmėjimų / pablogėjimų pacientų, sergančių vidutinio sunkumo inkstų liga ar staziniu širdies nepakankamumu, grupėse bei mažiau hipoglikeminių epizodų lėtine inkstų liga sergančių pacientų grupėse.
Metforminas yra pirmo pasirinkimo vaistas 2 tipo CD gydyti ir vienas plačiausiai pasaulyje vartojamų glikemiją mažinančių vaistų (43). Be gliukozės kiekį kraujyje mažinančio poveikio, metforminas neutraliai veikia kūno svorį, yra saugus vartoti ir gali pagerinti CD sergančiųjų ilgalaikes išeitis (1–3). Nors duomenys yra gana riboti, metaanalizėje nenustatyta, kad metforminas prarastų teigiamas savybes tuomet, kai yra skiriamas pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo lėtine inkstų liga, staziniu širdies nepakankamumu ar lėtine kepenų liga su sutrikusia kepenų funkcija.
Ši metaanalizė pateikė papildomų duomenų apie metformino įtaką mirštamumui. 2009 metais atlikusi 35 atsitiktinių imčių, kontroliuojamųjų tyrimų metaanalizę (2), mokslininkų komanda nustatė, kad metformino monoterapija yra susijusi su geresniu pacientų išgyvenamumu. Kiek vėliau Bolen ir kolegos, išanalizavę 6 atsitiktinių imčių, kontroliuojamųjų ir 8 stebimųjų tyrimų duomenis, nustatė, kad metformino vartojimas yra susijęs su mažesniu kardiovaskuliniu mirštamumu, palyginti su sulfanilkarbamidų grupės preparatais (RS atsitiktinių imčių, kontroliuojamuose tyrimuose buvo 0,1–2,9 proc.) (3). Kiek kitokių duomenų pateikė Palmer ir kt. (44). Ši mokslininkų komanda, atlikusi 25 skirtingų vaistų monoterapijas analizavusių tyrimų metaanalizę, nustatė, kad kardiovaskulinis mirštamumas nesiskiria skirtingus antidiabetinius vaistus vartojusių tiriamųjų grupėse, įskaitant metformino monoterapijos grupę. Reikia paminėti, kad šioje metaanalizėje iš viso buvo užregistruotos tik 67 kardiovaskulinės mirtys. Šiame straipsnyje pristatyta metaanalizė skiriasi nuo ankstesniųjų, nes buvo analizuotos išeitys tais atvejais, kai metforminas buvo skiriamas pacientams, kuriems anksčiau jis buvo kontraindikuojamas ar skiriamas atsargiai. Taip pat buvo analizuotos ilgesnės trukmės studijos, labiau tinkamos kai kurioms išeitims vertinti (pvz., mirštamumui). Šios metaanalizės duomenys neprieštaravo pateiktiems Eurich ir kolegų, kurie nustatė, kad metforminas yra susijęs su sumažėjusiu mirštamumu staziniu širdies nepakankamumu sergančių pacientų grupėje (12).
Metaanalizės duomenys paremia ir papildo naujausias klinikines rekomendacijas. 2016 metais Amerikos diabeto asociacija pristatė cukrinio diabeto gydymo gaires, kuriose pabrėžiama, kad metforminas gali būti saugiai skiriamas tol, kol GFG pasiekia 45 ml/min./1,73 m2 ar net 30 ml/ min./1,73 m2 (1).
Apibendrinant metaanalizės duomenis, galima teigti, kad metforminas yra susijęs su sumažėjusiu mirštamumu dėl bet kokios priežasties, skiriant jį pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo lėtine inkstų liga, staziniu širdies nepakankamumu ar lėtine kepenų liga su sutrikusia kepenų funkcija. Metforminas, kaip spėjama, yra susijęs su sumažėjusia stazinio širdies nepakankamumo paūmėjimų / pasunkėjimų rizika pacientams, kuriems nustatyta vidutinio sunkumo lėtinė inkstų liga ar stazinis širdies nepakankamumas, bet su sumažėjusia hipoglikemijų rizika pacientams, kuriems nustatyta vidutinio sunkumo lėtinė inkstų liga. Prieinami duomenys nerodo, kad analizuotose pacientų grupėse su metformino vartojimu susijusi rizika būtų didesnė nei kitų glikemiją mažinančių vaistų.
Gyd. Berta Zaleckienė , Naujosios Vilnios poliklinika
Šaltinis: „Internistas“ ,2017m.,Nr.2