Metformino įtaka svoriui

Antro tipo cukrinis diabetas – liga, auganti epidemijos mąstais visame pasaulyje, glaudžiai susijusi su didėjančiu nutukimo paplitimu. Apie 80-90% pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu, turi antsvorį arba yra nutukę. Šios ligos taip glaudžiai tarpusavyje susiję, jog literatūroje nuo 1970 metų pradėtos vadinti vienu terminu - diabesity (angl. Diabetes – diabetas ir obesity - nutukimas). Nutukimas sergantiesiems cukriniu diabetu padidina rezistenciją insulinui bei hiperglikemiją, todėl ir diabeto gydymas turėtų būti neatsiejamas nuo gyvenimo būdo korecijos rekomendacijų, padedančių pacientui sumažinti svorį, o skiriami hipoglikemizuojantys vaistai ne didinti, o stabilizuoti arba idealiu atveju - mažinti svorį. Yra nustatyta, kad mažėjant paciento svoriui, didėja organizmo jautrumas insulinui, mažėja arterinis kraujo spaudimas, kraujagyslių endotelio disfunkcija, uždegiminiai ir prokoaguliaciniai žymenys, cholesterolio ir trigliceridų koncentracija kraujyje [1]. Tačiau ne visi antidiabetiniai preparatai pasižymi svorį mažinančiomis savybėmis: sulfonilkarbamidų (SK), tiazolinedionų (TZD) ir meglitinidų grupės vaistams būdingas svorio didėjimas, dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) inhibitoriai svorio neįtakoja, o vartojant į gliukagoną panašaus peptido 1-ojo (GLP-1) receptorių mimetikus, natrio-gliukozės kotransporterio 2-ojo (SGLT-2) inhibitorius svoris mažėja [1, 2]. Metformino įtaka svoriui mokslinėje literatūroje aprašoma nevienareikšmiškai. Pasaulinėse diabeto gydymo rekomendacijose duomenys taip pat skiriasi: 2012 metų ADA ir EASD (angl. American Diabetes Association ir European Association for the Study of Diabetes) nutarime nurodyta, kad metforminas pasižymi neutraliu poveikiu į svorį, [2], tuo tarpu 2013 AACE (angl. American Association of Clinical Endocrinologist) rekomendacijose nurodytas svorį mažinantis metformino poveikis [3]. Šiame straipsnyje apžvelgiamas metformino veikimo mechanizmas susijęs su poveikiu į svorį, klinikinių tyrimų rezultatai ir primenami praktiniai metformino vartojimo principai.

Metformino veikimo mechanizmas

Metforminas – vienas iš seniausių, plačiausiai vartojamų antidiabetinių preparatų, tačiau molekulinis jo veikimas iki šiol nėra iki galo išaiškintas. Yra kelios metformino veikimo hipotezės. Manoma, kad metforminas slopina mitochondrijų kvėpavimo grandinę (I kompleksą), aktyvuoja AMP – aktyvuotą proteino kinazę (AMPK), slopina glukagono sukeliamą ciklinio adenozino monofosfato (cAMP) padidėjimą ir proteino kinazės A (PKA) aktyvinimą [4]. To pasekoje, didindamas organizmo jautrumą insulinui, metforminas sumažina diabetu sergančiam pacientui būdingos pos postprandialinės hipoglikemijos, sukeltos sulėtėjusios insulino sekrecijos ir vėlesnio insulino piko, dažnį [5]. Retesnės hipoglikemijos po valgio, sąlygoja mažesnį potraukį angliavandeniams ir retesnius persivalgymus,ypač angliavandenių sąskaita [6]. Be to, metforminas, slopindamas gliukoneogenezę, mažina gliukozės gamybą kepenyse. Diabetu sergančių pacientų gliukoneogenezė kepenyse vidutiniškai 3 kartus intensyvesnė nei sveikų žmonių, o gydymas metforminu sumažina gliukoneogenezę vienu trečdaliu. Taip pat metforminas slopina gliukozės absorbciją virškinamajame trakte [7]. Šie mechanizmai mažina glukozės tiekimą energijos kaupimui riebaliniame audinyje. Yra pastebėta, kad priešingai nei hipokalorinių dietų atveju, vartojant metforminą svoris mažėja ne raumeninio, bet riebalinio audinio sąskaita [7]. Didindamas periferinių audinių jautrumą insulinui, metforminas mažina insulino sekreciją kasoje, todėl mažėja pilvo srities riebalinio audinio insulino receptorių ekspozicija insulinui ir galimai energijos pasisavinimas bei pilvo srities riebalinio audinio kiekis. Nustatyta, kad metforminas sumažina svorį ir tiems nutukusiems pacientams, kuriems nebūdinga rezistencija insulinui (normalūs HOMA arba Matsuda indeksai) ir/arba glikemija yra normali [8]. Todėl manoma, kad egzistuoja ir kiti mechanizmai (be rezistencijos insulinui mažinimo), lemiantys svorio sumažėjimą metforminu gydomiems pacientams. Pastebėta, kad metforminas sukelia apetito sumažėjimą, todėl kai kurių mokslininkų nuomone metformino sudėtyje gali būti anorektinių faktorių [9]. In vivo tyrimuose taip pat stebėtas leptino sumažėjimas riebaliniame audinyje ir serume, kas galėtų rodyti sumažėjusį atsparumą leptinui [10, 11]. Be to, yra duomenų, kad gydant metforminu, reikšmingai padidėja GLP-1, kas taip pat galėtų prisidėti prie svorio mažėjimo [12, 13].

Ką rodo tyrimų rezultatai?

Tyrimuose metformino monoterapijos svorį mažinantis poveikis lyginant su placebo per pirmus diabeto gydymo metus – nėra labai ryškus arba neutralus [14]. Tačiau lyginant gydymą metforminu su kitais antidiabetiniais preparatais, kurie dažnai sukelia svorio padidejimą, svorio skirtumas tampa kliniškai reikšmingas. 2011 metais atliktoje 12 randomizuotų tyrimų apžvalgoje nustatytas vidutiniškai 2,7 kg didesnis svorio prieaugis sulfonilkarbamidais gydytų pacientų grupėje lyginant su pacientais, gydytais metforminu [15]. Taip pat nustatyta, kad ilgiau gydant pacientus skirtumas tarp grupių didėja: tyrimus suklasifikavus pagal trukmę, nustatyta, kad aštuoniuose tyrimuose, kurių trukmė iki 24 sav., svorio skirtumas metformino ir SK grupėse buvo mažesnis - 1,9 kg (95% pasikliautinis intervalas (PI) 1,4-2,5 kg), tuo tarpu likusiuose 4 tyrimuose, virš 24 sav. Vidutinis skirtumas – 3,6 kg (95% PI 3,1-4,1 kg) [15]. Be to, gydymą SK grupės preparatais pakeitus į metforminą stebėtas 3,8 kg svorio sumažėjimas, tuo tarpu pacientams, tęsiantiems gydymą SK, svorio pokyčių nebuvo stebėta [16]. Lyginant svorio pokyčius pacientams, gydomiems metforminu arba TZD, taip pat nustatytas ženklus svorio skirtumas metfomino naudai. Aštuoniuose palyginamuosiuose randomizuotuose tyrimuose, trukusiuose iki 1 metų, vidutinis svorio skirtumas pacientų, gydytų metforminu arba TZD grupėse – 2,6 kg (95% PI 1,2-4,1 kg) [15]. Ilgiausio (4 metų trukmės) atsitiktinių imčių dvigubai aklo tyrimo metu (ADOPT, angl. A Diabetes Outcome Progression Trial) vidutinis svorio skirtumas tarp pacientų, gydytų TZD (roziglitazono) arba metforminu dar ryškesnis - 6,9 kg (95% PI nuo 6,3kg iki 7,4kg) [17]. Yra atlikti 3 nedidelės apimties atsitiktinių imčių tyrimai, kuriuose lygintas metformino ir DPP-4 inhibitorių inhibitorių poveikis svoriui. Visuose trijuose tyrimuose nustatytas didesnis svorio sumažėjimas metformino grupėje, vidutinis svorio skirtumas tarp grupių – 1,4 kg [18, 19, 20]. Dviejuose nedidelės apimties tyrimuose, vertinančiuose svorio skirtumus pacientams, vartojantiems metforminą arba meglitinidus, taip pat stebėtas svorio skirtumas metformino naudai vidutiniškai nuo 2,0 kg iki 3,4 kg [21, 22]. Tyrimuose, lyginančiuose svorio pokyčius metformino monoterapijos su metformino ir TZD, SK ir DPP-4 deriniais, stebėtas mažesnis svorio prieaugis metformino monoterapijos grupėje – -2,2; -2,3 ir -0,2 kg atitinkamai [15]. Be to, nustatytas teigiamas ryšys tarp metformino dozės deriniuose ir svorio mažėjimo, t.y., kuo didesnė metformino dozė, tuo mažesnis paciento svoris gydymo fone. Lyginant gydymą metformino monoterapija su metformino ir meglitinidų deriniu, tai pat nustatytas kiek didesnis (0,9 kg) svorio prieaugis vaistų derinio grupėje [22, 23]. Vertinant metformino derinius tarpusavyje didžiausia svorio didėjimo tendencija stebima gydant metformino ir TZD deriniu: vidutiniškai 0,9 kg didesnis svorio prieaugis nei metformino ir SK derinio atveju, bei 0,3-1,5 kg prieaugis lyginant su 0,4-1,2 kg svorio sumažėjimu metformino derinio su sitagliptinu grupėje [15]. Gydymas metformino ir GLP-1 deriniu sumažina paciento svorį ryškiausiai. Lyginant šį derinį su metformino ir TZD kombinacija stebėtas 2,7 kg svorio skirtumas, su metformino ir DPP-4 kombinacija – 2,4kg skirtumas [24, 25]. Tai pat yra atlikti du randomizuoti tyrimai, lyginantys metformino/ GLP- 1 ir metformino/sufonilkarbamidų derinių įtaką svoriui. Nustatytas vidutinis svorio skirtumas tyrimuose skyrėsi, tačiau abiem atvejais svorio sumažėjimas buvo ženkliai didesnis metformino/ GLP-1 derinio grupėje – -3,8 ir -12,3 kg [26, 27]. Gydant pacientą insulino ir metformino kombinacija, taip pat stebimas mažesnis svorio prieaugis nei insulino monoterapijos atveju. 2004 metų Kochrane meta-analizėje nustatytas statistiškai reikšmingai mažesnis svorio prieaugis (-3,7 kg) pacientų, vartojusių bazinį insuliną su metforminu, nei insulino monoterapijos grupėje. Skirtumas reikšmingas vartojant insuliną tiek baziniu, tiek baziniu/boliusiniu režimu [28]. Ta pati tendencija nustatyta ir vėlesniuose tyrimuose [29, 30, 31]. Vartojant metformino derinį su baziniu insulinu priaugama mažiau svorio nei intensyvios insulino terapijos metu, tačiau metformino nauda svorio atžvilgiu yra įrodyta ir deriniuose su greito veikimo insulinu [28, 32]. Taigi, tyrimų duomenimis cukrinio diabeto gydymas metforminu, lyginant su placebo, dažniausiai susijęs su neutraliu ar neženkliai teigiamu poveikiu svoriui, tačiau palyginamuosiuose tyrimuose su kitais aukščiau minėtais antidiabetiniais preparatais (SK, TZD, meglitinidais, DPP- 4 inhibitoriais) metforminu gydomiems pacientams išryškėja iki 6 kg mažesnis svorio prieaugis, stebimas įvairiose pacientų grupėse. Mažesnis svorio prieaugis stebimas ir metformino kombinacijose su kitais antidiabetiniais vaistais, taip pat insulinu. Iš pirmo žvilgsnio toks svorio skirtumas gali atrodyti kliniškai nereikšmingas, tačiau yra įrodyta, kad net menkiausias kūno svorio padidėjimas susijęs su paciento nenoru tęsti gydymą ir netvarkingu vaistų vartojimu (angl. nonadherence) [34, 35], tuo tarpu net nedidelis svorio sumažėjimas (apie 5% kūno svorio) reikšmingai sumažina kardiovaskulinę riziką, kuri yra ženkliai padidėjusi diabetu sergantiems pacientams.

Praktiniai patarimai (remiantis LR cukrinio diabeto ambulatorinio gydymo kompensuojamaisiais vaistais aprašu):

„.Jei nėra kontraindikacijų, visus naujai antro tipo cukriniu diabetu susirgusius pacientus, nepriklausomai nuo jų svorio kartu su gyvenimo būdo ir dietos korekcija, pradėkite gydyti metforminu;

„.Prieš pridėdami antrą antidiabetinį preparatą, padidinkite metformino dozę iki maksimaliai toleruojamos;

„.Jei nėra kontraindikacijų, gydymą antidiabetiniais geriamaisiais preparatais, visose gydymo pakopose derinkite su metforminu;

„.Nesant kontraindikacijų nepamirškite skirti metformino insulino terapijos metu.

Parengė gyd. Laura Šiaulienė Straipsnis perspausdintas iš leidinio „Lietuvos gydytojo žurnalas“

Literatūros šaltiniai yra redakcijoje

LT/Met/2014/07