Lerkanidipinas – veiksmingas ir gerai toleruojamas

Širdies ir kraujagyslių ligos yra dažniausia sergamumo ir mirštamumo priežastis pasaulyje (1). Daugiau nei 70 proc. pacientų padidėjęs arterinis kraujospūdis (AKS) nėra gerai koreguojamas (2, 3), o net nedidelis jo padidėjimas virš optimalių reikšmių padidina organų taikinių pažeidimo riziką ir kardiovaskulinį mirštamumą (4, 5). Inkstai yra vienas iš organų, kurį dažnai pažeidžia padidėjęs AKS. Kalcio kanalų blokatoriai (KKB) yra svarbūs vaistai, mažinantys AKS ir kardiovaskulinę riziką. Jie jungiasi su L tipo kalcio kanalais, blokuoja kalcio jonų judėjimą į ląstelę, sukelia lygiųjų raumenų ląstelių atsipalaidavimą ir kraujagyslių dilataciją. Tai sumažina periferinį kraujagyslių pasipriešinimą ir AKS (6, 7). Kraujospūdį mažinantis KKB poveikis įrodytas daugelyje klinikinių tyrimų. Be to, hipertenzija ar ateroskleroze sergantiems pacientams dihidropiridininiai KKB pagerina endotelio funkciją, sumažinakardiovaskulinių įvykių riziką. KKB gerina inkstų kraujotaką, didina glomerulų filtracijos greitį ir pasižymi natriureziniu poveikiu. Lerkanidipinas yra trečios kartos vazoseletyvus dihidropiridininis KKB, efektyviai mažinantis AKS (8– 10). Didelis jo lipofiliškumas lemia lėtesnę veikimo pradžią, tolygesnį ir ilgesnį veikimą bei gerą toleravimą, palyginti su kitais dihidropiridininiais KKB (11).

Lerkanidipinas apsaugo nuo inkstų pažeidimo

Pirminė arterinė hipertenzija gana dažnai nustatoma kartu su inkstų pažeidimu – inkstų arteriolių sustorėjimu, fibrinoido sankaupomis glomeruluose ir proteinurija. Hipertenzija ir proteinurija yra vieni svarbiausių lėtinės inkstų ligos (LIL) progresavimą ir dializuojamų pacientų mirštamumą bei sergamumą nulemiančių veiksnių (17). Inkstai pažeidžiami, kai antiglomeruliniai autoreguliaciniai mechanizmai nesugeba palaikyti kraujotakos ir spaudimo inkstuose (3, 4). KKB sumažina sisteminį AKS, tačiau išsaugo ir net padidina inkstų kraujotaką (18), todėl manoma, kad jie santykinai selektyviai veikia inkstus. Kestenbaum su bendraautoriais (12) nustatė, kad pacientams, kuriems buvo atliekamos dializės, skiriant KKB, bendrojo mirštamumo rizika sumažėjo 21 proc., o kardiovaskulinio mirštamumo rizika – 26 proc. Lerkanidipinas lėtina glomerulų pažeidimą, glomerulosklerozės vystymąsi (2, 6). Jis išplečia aferentines arterioles (jomis kraujas atiteka į glomerulą) ir eferentines arterioles (jomis kraujas išteka iš glomerulų) ir taip mažiau veikia inkstų autoreguliaciją (19). Lerkanidipino inkstus apsaugantis poveikis yra įrodytas klinikiniais ir eksperimentiniais tyrimais.

Lerkanidipino nefroprotekcinės savybės tirtos dvigubame transgeninių žiurkių (dTGŽ) modelyje su žmogaus renino ir angiotenzinogeno genų pertekline ekspresija (14–16). Nustatyta, kad lerkanidipinu gydytų žiurkių, palyginti su negydytų, mirštamumas buvo statistiškai reikšmingai mažesnis (p<0,001), po tyrimo kraujospūdis registruotas taip pat mažesnis, gydymas lerkanidipinu reikšmingai sumažino serumo kreatinino koncentraciją (p<0,05), albuminuriją (p<0,01). Tiriant histologiškai nustatyta, kad gydymas lerkanidipinu apsaugojo nuo smulkiųjų inkstų kraujagyslių pažeidimo, monocitų infiltracijos. Klinikiniu tyrimu ZAFRA (13) vertintas lerkanidipino saugumas, gydant lėtiniu inkstų nepakankamumu (LIN) sergančius pacientus ir lerkanidipino nefroprotekcinis poveikis šiems pacientams. Į tyrimą buvo įtraukti 203 LIN sergantys pacientai: vyrų kreatinino koncentracija kraujyje buvo >124 μmol/l, moterų – >106 μmol/l arba kreatinino klirensas

Visi ligoniai buvo gydomi angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais (AKFI, 63,4 proc.) arba angiotenzino receptorių plokatoriais (ARB, 36,6 proc.), tačiau jų AKS buvo didesnis už rekomenduojamą sergantiems LIN (<130/85 mm Hg). Nė vienas pacientas nevartojo diuretikų. Visiems tyrimo dalyviams papildomai buvo skirtas lerkanidipinas. Tyrimo trukmė – 6 mėnesiai. Tyrimu ZAFRA nustatyta, kad 89,2 proc. ligonių AKS sumažėjo nuo 162+17/938,3 mm Hg iki 132+12/78+6mm Hg. Optimalų (<130/85 mm Hg) AKS pasiekė 58,1 proc. ligonių. Tyrimo metu nebuvo nė vieno kulkšnelių edemos atvejo, o nepageidaujamų su vazodilatacija susijusių poveikių pasireiškė tik 3 ligoniams (1,48 proc.).

Kreatinino koncentracija serume nepakito, bet padidėjo kreatinino klirensas (nuo 41,8+16 iki 45,8+18 ml/min.; p=0,019) (1 pav.), o proteinurija sumažėjo (po 6 mėnesių sumažėjimas statistiškai reikšmingas, p=0,015) (2 pav.). Taip pat sumažėjo cholesterolio koncentracija plazmoje: nuo 5,72+1,19 mmol/l iki 5,46+0,90 mmol/l (p=0,001).

Lerkanidipinas rečiau sukelia kulkšnelių edemą

Periferinė (kulkšnelių) edema yra viena iš specifinių KKB nepageidaujamų reakcijų ir viena šių vaistų vartojimo nutraukimo priežasčių. Kulkšnelių edema priklauso nuo vaisto dozės ir vartojimo trukmės, bet nėra susijusi su skysčių susilaikymu organizme, todėl jos nepašalina gydymas diuretikais. Lerkanidipinas dėl specifinių vazodilatacinių savybių ypač retai sukelia kulkšnelių edemą. Tyrimai parodė, kad šis vaistas taip pat veiksmingai, kaip ir kiti vaistai nuo hipertenzijos, mažina AKS ir yra gerai toleruojamas, todėl gali būti vartojamas tiek vienas, esant lengvai ar vidutinio sunkumo hipertenzijai, tiek kartu su kitais AKS mažinančiais vaistais, kai hipertenzija sunkesnė ir jai įveikti reikia kelių preparatų.

Klinikinių tyrimų analizė (14 placebu kontroliuojamų, dvigubai aklų tyrimų, kuriuose dalyvavo 1 850 pacientų, sergančių arterine hipertenzija ar stabiliąja krūtinės angina, gydytų iki 18 savaičių) parodė, kad lerkanidipino (10–20 mg/d.) sukeliamos periferinės edemos dažnis siekia 2,4 proc. (11), o kitų dihidropiridininių KKB tyrimuose periferinės edemos dažnis siekė 6–29 proc. (11, 12). Lerkanidipinas buvo gerai toleruojamas tiek nekontroliuojamuose, tiek kontroliuojamuose tyrimuose. Objektyvūs vertinimai parodė, kad lerkanidipinas kulkšnelių edemą sukelia rečiau negu modifikuoto atpalaidavimo nifedipinas (23) ir amlodipinas (24–26) (3 pav.). Lerkanidipino vartojimo nutraukimo dažnis yra nedidelis ir panašus į placebo (27–29). Tikėtina, kad ši savybė yra susijusi su geru vaisto toleravimu – lerkanidipino vartojimas dėl išsivysčiusios periferinės edemos nutraukiamas rečiau nei dėl amlodipino (24, 25) ar modifikuoto atpalaidavimo nifedipino (30).

Lerkanidipino veiksmingumas vyresnio amžiaus pacientams

Įvairūs atsitiktinių imčių, klinikiniai tyrimai vertino lerkanidipino saugumą ir efektyvumą įvairiose pacientų grupėse. Amlodipino, lerkanidipino ir lacidipino efektyvumas ir saugumas buvo vertinami 828 vyresnio amžiaus arterine hipertenzija sergantiems pacientams (>60 metų) 1 metų klinikiniame tyrime (31). Tyrimas parodė, kad lerkanidipino hipertenziją mažinantis poveikis panašus į kitų dihidropiridininių KKB, o periferinės edemos buvo retesnės. Kitame tyrime ELLE (angl. Elderly and Lercanidipine) dalyvavo 324 vyresni nei 65 metų pacientai (32). Jie 6 mėnesius buvo gydomi 5 mg/d. lerkanidipino, 2 mg/d. lacidipino ar 30 mg/d. modifikuoto atpalaidavimo nifedipino.

Šio tyrimo rezultatai rodo, kad lerkanidipinas vyresnio amžiaus pacientams pasižymi panašiu AKS mažinančiu poveikiu kaip ir modifikuoto atpalaidavimo nifedipinas, bet didesniu nei lacidipinas. Mikroalbuminurija ir hipertenzija yra diabetinės nefropatijos rizikos veiksniai 2 tipo cukriniu diabetu (CD) sergantiems terminalinės stadijos inkstų nepakankamumo priežastis.

Įrodyta, kad renino ir angiotenzino sistemos blokavimas sulėtina diabetinės nefropatijos progresavimą. Tyrime DIAL (22) palygintas lerkanidipino ir ramiprilio poveikis albumino ekskrecijai lengva ir vidutinio sunkumo hipertenzija bei 2 tipo CD sergantiems pacientams.Tyrime dalyvavo 277 pacientai. Tai daugiacentris, atsitiktinės imties, dvigubai aklas tyrimas. Juo nustatyta, kad po 9–12 mėnesių gydymo abiejose grupėse statistiškai reikšmingai sumažėjo albumino ekskrecija (lerkanidipino grupėje –17,4}65 μg/min. (p<0,05), ramiprilio grupėje –19,7}52,5 μg/min. (p<0,05) (4 pav.). Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp gautų rezultatų nenustatyta. Abiejose grupėse statistiškai reikšmingai sumažėjo ir AKS (abiejose grupėse p<0,0001).

Taigi tyrimu DIAL įrodyta, kad lerkanidipinas nepadidina albuminurijos pacientams, sergantiems hipertenzija ir 2 tipo CD, kuriems nustatyta mikroalbuminurija. Klinikiniuose tyrimuose lerkanidipinas parodė panašų antihipertenzinį efektyvumą, kaip ir kiti dihidropiridininiai KKB, gydant lengva ir vidutinio sunkumo arterine hipertenzija sergančius pacientus. Daugiacentriame atsitiktinės imties, dvigubai aklame, paralelinių grupių tyrime 130 pacientų (18–70 metų), sergančių lengva ir vidutinio sunkumo arterine hipertenzija (diastolinis kraujospūdis gulint ≤115 mm Hg), atsitiktiniu būdu suskirstyti į 10 mg/d. lerkanidipino ir 20 mg 2 k./d. pailginto atpalaidavimo nifedipino grupes. Šios vaistų dozės skirtos 4 savaites (33). Nesant poveikio, vaistų dozės buvo didinamos perpus arba papildomai skirtas hidrochlorotiazidas. Sistolinis ir diastolinis kraujospūdis po 4 savaičių sumažėjo vienodai abiejose gydymo grupėse. Padidinus vaistų dozes perpus arba pridėjus papildomą vaistą, dar didesnė pacientų dalis pasiekė tikslinį AKS.

Kitame tyrime lygintas 3 dihidropiridininių KKB poveikis AKS ir ŠSD 250 pacientų, sergančių lengva ir vidutinio sunkumo arterine hipertenzija (34). Pacientų amžius – 31–74 metai. Atsitiktiniu būdu tiriamieji suskirstyti į 10 mg/d. lerkanidipino, 10 mg/d. felodipino ir 30 mg/d. nifedipino GITS grupes. Po 4 savaičių, esant nepakankamam poveikiui, vaistų dozės buvo didinamos perpus.

Visose grupėse stebėtas reikšmingas sistolinio ir diastolinio AKS sumažėjimas, palyginti su pradiniu. Pacientų, kurie pasiekė tikslinį AKS, skaičius buvo panašus visose gydymo grupėse. Vadinasi, tyrimas  parodė, kad lerkanidipino efektyvumas yra toks pat kaip ir kitų KKB.

Siekiant įvertinti lerkanidipino efektyvumą, jis buvo lyginamas ne tik su kitais KKB, bet ir su kitų klasių vaistais. 217 pacientų, sergančių lengva ir vidutinio sunkumo arterine hipertenzija, daugiacentriame, dvigubai aklame, atsitiktinės imties tyrime skirta 10 mg/d. lerkanidipino arba 50 mg/d. atenololio (35). Po 4 savaičių stebėtas reikšmingas sistolinio ir diastolinio AKS sumažėjimas abiejose grupėse (p<0,01). 65 proc. pacientų lerkanidipino ir 75 proc. pacientų atenololio grupėje AKS po 4 savaičių buvo normalus. Abu vaistai buvo gerai toleruojami (nepageidaujamų poveikių dažnis 10,2 proc. lerkanidipino ir 7,2 proc. atenololio grupėje). Suprantama, kad ŠSD reikšmingai sumažėjo atenololio grupėje. Lerkanidipinas neturėjo poveikio ŠSD.

Kitame panašios struktūros tyrime lerkanidipinas (10 mg/d.) buvo lyginamas su kaptopriliu (50 mg/d., padalijus į 2 dozes) (36). Nesant pakankamo poveikio, vaistų dozės buvo didinamos atitinkamai iki 30 mg/d. lerkanidipino ir 100 mg/d. kaptoprilio. Abiejose grupėse stebėtas panašus sistolinio ir diastolinio AKS sumažėjimas (p<0,01), o ŠSD išliko nepakitęs. Be to, abu gydymo režimai buvo gerai toleruojami.

Panašūs rezultatai buvo stebėti ir palyginamajame lerkanidipino tyrime su losartanu (37). Gydymo metu tikslinis diastolinis kraujospūdis (

Lrkanidipino farmakokinetika ir

Lerkanidipinas greitai ir visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto. >98 proc. vaisto susijungia su kraujo plazmos baltymais. Pusinės eliminacijos iš plazmos periodas yra 2–5 val. Lerkanidipiną rekomenduojama vartoti prieš valgį, nes daug riebalų turintis maistas padidina (iki 3 kartų) jo biologinį prieinamumą. Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad sergantiems lengva ir vidutinio sunkumo hipertenzija, lerkanidipino gerai toleruojama ir veiksminga dozė yra 10–30 mg/d. Rekomenduojama pradėti gydymą nuo 10 mg/d. Dozė turi būti suvartojama bent 15 min. Prieš valgį. Nesant pakankamo poveikio, po 2 savaičių dozę galima padidinti perpus.

Apibendrinimas

Apibendrinus tyrimų rezultatus, galima formuluoti išvadas:
- lerkanidipinas veiksmingai sumažina AKS, todėl gali būti vartojamas tiek vienas, esant lengvai ar vidutinio sunkumo hipertenzijai, tiek kartu su kitais kraujospūdį mažinančiais vaistais, kai hipertenzija sunkesnė ir jai įveikti reikia kelių preparatų;
- lerkanidipinas veiksmingai sumažina sistolinį AKS LIN sergantiems pacientams. Nustatytas teigiamas lerkanidipino poveikis inkstų funkcijai (padidėjo kreatinino klirensas, sumažėjo proteinurija);
- lerkanidipinas yra gerai toleruojamas. Dėl vazodilatacinio poveikio įvairioms arteriolėms, jis sumažina arteriokapiliarinės jungties hidrostatinį slėgį ir sukelia mažiau kulkšnelių edemų negu kiti KKB. Lerkanidipino vartojimo nutraukimo dažnis yra nedidelis ir panašus į placebo;
- lerkanidipinas yra gerai toleruojamas vyresnio amžiaus pacientams ir pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga;
- lerkanidipinas sumažina albuminuriją hipertenzija ir CD sergantiems pacientams, kuriems yra nustatyta mikroalbuminurija.

 

Parengė gyd. Rasa Geigalienė

Šaltinis: „Internistas”