Kosulys – draugas ar priešas

Įžanga

Epidemiologinių tyrimų duomenimis, kosulio paplitimas populiacijoje glaudžiai susijęs su rūkymo paplitimu ir svyruoja nuo 5 proc. iki 40 proc. (1). Pastebėta, kad būtent kosulys yra dažniausia priežastis, dėl kurios pacientai ieško pagalbos šeimos gydytojo, pulmonologo ar alergologo-klinikinio imunologo kabinete (2). Kosulys, priklausomai nuo trukmės, gali būti ūmus ar lėtinis - trunkantis ilgiau nei aštuonias savaites. Produktyvų kosulį lydi bronchų sekreto atkosėjimas, o neproduktyvaus kosulio atveju sekretas nepasišalina iš kvėpavimo takų. Nors kosulys yra fiziologinis apsauginis refleksas, skatinantis sekreto pasišalinimą iš kvėpavimo takų, tačiau dažnai visuomenėje šis simptomas suvokiamas kaip liga, kurią siekama tuoj pat pradėti gydyti ar šalinti. Toks pacientų siekis yra suprantamas ir pagrįstas, nes įvairūs stebimieji tyrimai parodė, kad kosulys, ypač užsitęsęs, neigiamai įtakoja žmogaus gyvenimo kokybę, nuotaiką bei darbingumą (3). Tačiau specialistai teigia, kad kosulį slopinti reikėtų tik tuomet, kai šis yra ypatingai varginantis, užsitęsęs bei neįmanoma pašalinti jį sukėlusios priežas- ties. Atsikosėjimą lengvinantys vaistai skiriami tuomet, kai pacientui sunku atkosėti tirštą kvėpavimo takų sekretą. Tokio gydymo metu palengvėja atsikosėjimas ir tuo pat metu išsaugoma apsauginė kosulio funkcija. Taigi, kyla klausimas – kosulys mums padeda ar kenkia? Kada reikėtų kosulį slopinti, o kada - lengvinti?

Kosulio priežastys

Kosulio priežastimi gali būti daugelis ūmių ar lėtinių ligų. Dažniausia ūmaus kosulio priežastimi įvardijamos virusų sukeltos viršutinių ar apatinių kvėpavimo takų infekcijos, kartais – bakterinės kilmės susirgimai. Lėtinio kosulio atveju priežasties paieškos neretai užsitęsia. Pastebėta, kad 18-64 proc. atvejų šio simptomo persistavimą lemia ne viena, o kelios priežastys (4). Rūkymas, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių vartojimas, gastroezofaginio refliukso liga, astma, viršutinių kvėpavimo takų kosulio sindromas - tai dažniausios klinikinės situacijos, kurias lydi kosulys. Vis dažniau psichosomatiniai sutrikimai ar navikinės ligos taip pat pasireiškia lėtiniu kosuliu. Taip pat nustatyta, kad užsitęsęs kosulys, trunkantis nuo kelių savaičių iki kelių mėnesių, gali būti nulemtas buvusios kvėpavimo takų infekcijos. Manoma, kad dėl buvusio kvėpavimo takų uždegimo pažeidžiamas epitelis, padidėja kosulio receptorių jautrumas bei bronchų reaktyvumas.

Fiziologija, patogenezė ir klinikinė eiga

Kvėpavimo takų epitelis sudarytas iš judrius plaukelius turinčių epitelio ląstelių bei gleives gaminančių taurinių ląstelių. Kvėpavimo takų sekretas nėra homogeniškas, jis sudarytas iš dviejų skirtingas funkcijas atliekančių sluoksnių. Mažo klampumo druskų sluoksnis dengia virpamojo epitelio plaukelius, juos saugo ir drėkina. Prie klampaus ir lipnaus išorinio gleivių sluoksnio lengvai prilimpa įkvėpimo metu į bronchus patekę virusai, bakterijos, kietosios dalelės. Šis sluoksnis tarsi sugauna svetimkūnius, neleisdamas jiems prasiskverbti gilyn. Surfaktantas - trečioji, svarbi sudedamoji sekreto dalis, pagerinanti sukibimą tarp druskų ir gleivių sluoksnio, užtikrinanti lengvesnį gleivių pasišalinimą iš kvėpavimo takų. Mukociliarinis klirensas - svarbi virpamojo epitelio funkcija, kurios pagalba, judant epiteliocitų gaureliams, pašalinamas susikaupęs sekretas ir svetimkūniai iš kvėpavimo takų. Tačiau įvairūs veiksniai, tokie kaip rūkymas, aplinkos tarša, infekcijos, nepakankamas skysčių vartojimas, gali sukelti mukociliarinio klirenso disfunkciją. Tuomet sutrinka sklandus sekreto pašalinimas iš kvėpavimo takų, susidaro palankios sąlygos bakterijų dauginimuisi. Uždegiminių ar infekcinių ligų pasekoje pakinta kvėpavimo takų sekreto sudėtis - įsivyrauja tik klampaus gleivių sluoksnio gamyba, sumažėja surfaktanto bei druskų sluoksnio kiekis. Todėl sekretas tampa tąsus, jį sunku atkosėti. Esant tokiems pokyčiams, labai svarbūs pagalbiniai apsaugos mechanizmai, kurių dėka sekretas būtų pašalinamas iš kvėpavimo takų. Svarbiausia kosulio fiziologinė funkcija - išvalyti kvėpavimo takus nuo svetimkūnių ar susikaupusio sekreto. Fiziniai ar cheminiai veiksniai (svetimkūniai, sekretas, šaltas oras, aštrios dujos, bradikininas) stimuliuoja aferentines nervines skaidulas bei kosulio receptorius, esančius kvėpavimo takų epitelyje. Stimuliacijos signalai klajoklio nervo (n. vagus) pagalba perduodami į kosulio centrą, esantį galvos smegenyse. Iš čia eferentiniai signalai per n. vagus, diafragminį (n. phrenicus) nervą bei motorines nugaros smegenų skaidulas keliauja į krūtinės ląstos bei diafragmos raumenis. Dėl staigaus šių raumenų susitraukimo padidėja intratorakalinis spaudimas net iki 300 mmHg, o atsidarius antgerkliui, oras iškvepiamas didžiuliu greičiu, siekiančiu 500 mylių per valandą (5). Veikiant tokioms fizinėms jėgoms, mechaniškai pašalinamas ir susikaupęs tirštas kvėpavimo takų sekretas. Padidėjęs intratorakalinis spaudimas sukelia tokius pat hemodinaminius pokyčius, kaip ir išorinis krūtinės ląstos suspaudimas (6). Todėl kosulio metu pacientus gali ištikti sinkopė, sutrikti širdies ritmas, įstrigti kirkšnies išvarža ar išsivystyti gastroezofaginis refliuksas.

Kosulio gydymas

Kosulio gydymo sėkmė tiesiogiai priklauso nuo jį sukėlusios priežasties tinkamo gydymo. Ūmus kosulys dažnai praeina savaime, nesukeldamas nerimo pacientui. Todėl tokiu atveju, jei kosulys nevargina žmogaus, specialus farmakologinis gydymas nereikalingas. Lėtinis kosulys vargina labiau ir šiuo atveju jau dažnai tenka imtis papildomo, kartais net ir empirinio gydymo. Kosulio gydymui skiriami įvairių grupių vaistai: antihistamininiai, bronchus plečiantys, kosulį lengvinantys ar slopinantys kosulio refleksą.

Ūmaus ar užsitęsusio kosulio atveju, jei pacientui sunku atkosėti kvėpavimo takų sekretą, jis yra tirštas ir klampus, skiriami kosulį lengvinantys vaistai - skystinantys gleives bei skatinantys jų pasišalinimą.

Ambroksolio hidrochloridas

Ambroksolio hidrochloridas – vienas ir plačiai naudojamų, ir gerai ištirtų kosulį lengvinančių vaistų. Ambroksolio hidrochloridas – vienintelis aktyvus bromheksino metabolitas (7). Įrodyta, kad ambroksolis lengvina atsikosėjimą mažindamas gleivių klampumą bei skatindamas jų pasišalinimą (8). Papildomos ambroksolio savybės - antioksidacinis, uždegimą bei virusų dauginimąsi slopinantis veikimas, įrodytas in vitro bei in vivo tyrimuose, taip pat gali turėti įtakos sėkmingam kosulio gydymui. Kvėpavimo takų uždegimas – būtinas patofiziologinis, imunologinis atsakas į kvėpavimo takų pažeidimą patekus virusams, bakterijoms ar veikiant kitiems patologiniams, fiziniams, cheminiams veiksniams. Priklausomai nuo uždegimo priežasties, kvėpavimo takų gleivinėje ir/ar pogleivyje susikaupia įvairios uždegimą sukeliančios ląstelės, išskiriančios aktyvias medžiagas bei baltymus skaldančius fermentus: chemoatraktantus, citokinus, laisvuosius radikalus. Leukotrienas B4 (LTB4) – vienas reikšmingiausių monocitų, makrofagų bei neutrofilų chemoatraktantų, išsiskiriančių ūmaus, dažniausiai virusų sukelto, uždegimo metu (9). In vitro eksperimentinio uždegimo tyrimai parodė, kad ambroksolis reikšmingai sumažina LTB4 išsiskyrimą iš aktyvuotų monocitų bei neutrofilų (10). Interleukinas 8 (IL-8) - svarbus veiksnys, lemiantis neutrofilų susikaupimą kvėpavimo takuose. Neabejojama šio chemoatraktanto svarba lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL) patogenezėje. Eksperimentinio uždegimo sąlygomis ambroksolis sumažino IL-8 išsiskyrimą žmogaus epitelio ląstelėse (11). Įrodyta, kad ambroksolis slopina daugelio uždegime dalyvaujančių citokinų, tokių kaip tumoro nekrozės faktorius α (TNF α), interleukinų 1β, IL-4, IL-6, IL-13 išsiskyrimą bei gamybą (12). Eksperimentinio tyrimo su pelėmis metu pastebėta, kad ambroksolio uždegimą slopinančios savybės panašios su deksametazono - pripažinto uždegimą slopinančio preparato - priešuždegiminiu veikimu (13). Oksidacinis stresas - tai besitęsiančio uždegimo pasekmė. Aktyvuotos uždegime dalyvaujančios ląstelės gamina ir išskiria laisvuosius deguonies radikalus, taip bandydamos apsaugoti organizmą nuo bakterinės infekcijos. Laisvieji deguonies radikalai sudaro toksinius junginius, kurie žaloja sveiką kvėpavimo takų epitelį ar plaučių parenchimą. Gillisen su bendraautoriais parodė, kad ambroksolis mažina reaktyvių deguonies dalelių išsiskyrimą aktyvuotose polimorfonuklearinėse ląstelėse (14). Oksidacinį stresą slopinančios ambroksolio galimybės įrodytos ir daugelyje kitų in vitro tyrimų (15-17). A tipo gripo virusas (influenza) – svarbus kvėpavimo takų uždegimo sukėlėjas. Šio tipo virusas stipriai pažeidžia kvėpavimo takų gleivinę, geba prasiskverbti į sveikas epitelio ląsteles ir jose sparčiai daugintis. Yang su bendraautoriais atliktame eksperimentiniame tyrime su pelėmis paaiškėjo, kad gydymas ambroksoliu slopina gripo viruso dauginimąsi bei skatina priešvirusinių veiksnių – imunoglobulino A ir IgG - gamybą (18). Taigi, atlikti eksperimentiniai tyrimai su ląstelėmis ar gyvūnais parodė, kad ambroksolis turi daug įvairių uždegimą bei jo pasekmes veikiančių savybių. Kiek šios savybės svarbios klinikinėje praktikoje, kol kas nėra aišku. Klinikiniuose tyrimuose, atliktuose su ambroksolio hidrochloridu paaiškėjo, kad tai efektyvus ir gerai toleruojamas, atsikosėjimą lengvinantis vaistas. Randomizuoto, dvigubai aklo tyrimo metu ūmiu ar lėtiniu bronchitu sergantys pacientai 15 dienų buvo gydomi ambroksolio hidrochlorido 45mg/d ar placebu, vertinant atkosėto bronchų sekreto tūrį bei klampumą. (19) Ambroksoliu gydyti pacientai gausiau atkosėjo skreplių, o tyrimo pabaigoje jų klampumas buvo reikšmingai mažesnis nei placebu gydytų asmenų. Šis tyrimas akivaizdžiai įrodė, kad ambroksolio hidrochloridas skystina gleives bei skatina bronchų sekreto pasišalinimą. Tikslus gleives skystinantis mechanizmas nėra aiškus. Manoma, kad ambroksolis skystina gleives, skatindamas druskų sluoksnio bei surfaktanto gamybą (20). O bronchų sekreto pasišalinimui gerinti neabejotinai svarbus ambroksolio gebėjimas skatinti mukociliarinį klirensą. Weiss ir bendraautoriai nedidelės imties klinikiniame tyrime siekė įsitikinti, ar gydymas ambroksoliu gali paveikti mukociliarinį klirensą sergant LOPL (21). Pacientams 4 dienas skirtas gydymas ambroksolio hidrochloridu 90 mg/d ar placebu. Mukociliarinio klirenso aktyvumas tirtas stebint įkvėpto, radioaktyviu techneciu žymėto aerozolio pasišalinimą iš plaučių scintigramos pagalba. Paaiškėjo, kad aerozolis greičiau pasišalino iš ambroksoliu gydytų pacientų plaučių nei iš placebu gydytų asmenų. Germouty ir bendraautorių atliktame randomizuotame, dvigubai aklame, placebo kontroliuojamame tyrime ūmiomis ar obstrukcinėmis plaučių ligomis sergančių pacientų gydymas ambroksolio hidrochlorido 120 mg 10 dienų reikšmingai ir greitai, jau per pirmą gydymo parą, sumažino skreplių klampumą bei paskatino gausesnį jų atkosėjimą (22). O patys pacientai nurodė, kad jau po 3 dienų gydymo reikšmingai sumažėjo kosulio sunkumas, tuo tarpu placebu gydytiems ligoniams kosulio sunkumas išliko nepakitęs dar ilgą laiką. Nedidelės apimties dviejų savaičių klinikinis tyrimas, kurio metu astma sergantys pacientai buvo gydomi 90mg/d ambroksolio hidrochlorido parodė, kad šis vaistas nedidina bronchų reaktyvumo (23). Šie rezultatai rodo, kad ambroksolį galima skirti, kai to reikia, ir astma sergantiems pacientams. Tuo tarpu kitas atsikosėjimą lengvinantis vaistas - acetilcisteinas, turėtų būti labai atsargiai skiriamas tokiems žmonėms, nes gali padidinti bronchų reaktyvumą ir pabloginti astmos simptomus (24). Kosulys dažnai lydi ir bakterinės kilmės kvėpavimo takų uždegimus, kurie gydomi antibiotikais. Svarbu žinoti, ar kartu skiriamas atsikosėjimą lengvinantis vaistas neįtakos antibiotikų bioprieinamumo, veiksmingumo. Keletas in vitro tyrimų parodė, kad acetilcisteinas gali turėti neigiamos įtakos kai kurių antibiotikų veiksmingumui (25), todėl rekomenduojama skirti šį mukolitiką 2 val. prieš ar po antibiotikų pavartojimo. Fraschini ir bendraautorių atliktame klinikiniame tyrime dalyvavo LOPL sergantys pacientai, gydomi dėl kvėpavimo takų infekcijos vienu iš trijų antibiotikų - amoksicilinu, eritromicinu ar cefuroksimu. Kiekvienoje grupėje pacientams kartu su antibiotiku buvo skirtas ambroksolio hidrochloridas 90mg/d arba placebo. Pastebėta, kad praėjus 4 valandoms po antibiotiko suvartojimo, ambroksoliu gydytų pacientų bronchų sekrete buvo reikšmingai didesnė antibiotiko koncentracija nei placebu gydytų asmenų. Tačiau šiame tyrime nepaaiškėjo, ar nustatyti skirtumai turi įtakos gydymo efektyvumui. Kad toks sinergistinis ambroksolio ir antibiotiko poveikis galėtų sąlygoti greitesnį pacientų pasveikimą, rodo kitas klinikinis tyrimas, atliktas su paūmėjusiu lėtiniu bronchitu sergančiais pacientais, gydomais amoksicilinu (26). Pusė tyrime dalyvavusių pacientų kartu su antibiotiku buvo gydomi ambroksolio hidrochloridu 90 mg/d, kita pusė - placebu. Jau trečią gydymo dieną pacientams, kuriems buvo skirtas ambroksolis, reikšmingai palengvėjo kosulys, buvo lengviau atsikosėti ir sumažėjo neutrofilų kiekis skrepliuose. O placebu gydytų asmenų grupėje reikšmingas klinikinių simptomų pagerėjimas stebėtas vėliau. Publikuoti klinikiniai tyrimai parodė, kad ambroksolio hidrochloridas yra gerai toleruojamas. 2003 metais Vokietijoje buvo atliktas stebimasis tyrimas, kurio metu siekta išsiaiškinti ambroksolio hidrochlorido saugumą „realiame gyvenime“ (27). Tyrime dalyvavo 2664 pacientai, vaistinėje įsigiję ir vartoję ambroksolio hidrochlorido sirupą. Išanalizavus tiriamųjų anketas paaiškėjo, kad pašalinių reiškinių dažnis gydymo metu buvo nedidelis – 2,5 proc. dalyvavusiųjų tyrime užregistravo lengvas nepageidaujamas reakcijas, susijusias dažniausiai su virškinamojo trakto ar odos pažeidimu. Gydymo pabaigoje 97 proc. pacientų vaisto saugumą įvertino kaip „labai gerą“ ar „gerą“ , o vaisto efektyvumas kaip „labai geras“ ar „geras“ buvo įvardintas 92 proc. tyrime dalyvavusių asmenų.

Apibendrinimas

Kosulys - tai daugelį ūmių ar lėtinių ligų lydintis simptomas. Šio simptomo pasireiškimas glaudžiai susijęs su mukociliarinio klirenso disfunkcija. Sutrikus gleivių pasišalinimui iš kvėpavimo takų, kosulys tampa papildomu mechanizmu, skatinančiu gleivių pasišalinimą iš kvėpavimo takų ir saugančiu nuo galimų infekcinių komplikacijų. Todėl jei pacientą vargina kosulys, derėtų skirti vaistus, palengvinančius atsikosėjimą. Ambroksolio hidrochloridas – plačiai ištirtas, efektyvus ir gerai toleruojamas vaistas. Šio preparato platus papildomų savybių spektras bei gebėjimas skystinti gleives ir skatinti jų pasišalinimą iš kvėpavimo takų pagrindžia jo skyrimą ūmaus ar lėtinio kosulio gydymui. Kosulį slopinantys vaistai turėtų būti skiriami tik retais atvejais, kuomet persistuojantis kosulys ypatingai vargina pacientą, tačiau jo priežasties pašalinti (išgydyti) neįmanoma.

Straipsnį parengė gyd. Jolita Kudirkienė

Literatūros šaltiniai yra redakcijoje.

LT/Fla/2014/03