Kofermento Q10 poveikis sergamumui lėtiniu širdies nepakankamumu ir mirtingumui
Įvadas
Optimalus širdies nepakankamumo (ŠN) gydymas yra gana didelis iššūkis. Standartiniai gydymo būdai yra skirti ląstelių procesams blokuoti, o ne jiems skatinti (1), todėl neįmanoma patenkinti kai kurių reikšmingų miokardo reikalavimų. ŠN priežasčių esama daugybė, tačiau bioenergetinės funkcijos sutrikimas, lemiantis širdies miocitų energijos trūkumą, gali būti svarbus papildomas mechanizmas (2, 3). Kofermentas Q10 (CoQ10) yra galingas riebaluose tirpus antioksidantas (4), taip pat centrinis elektronų transporto grandinės oksidacijos-redukcijos reakcijos ir adenozin-trifos sintezės komponentas (5). Pacientų, sergančių ŠN, CoQ10 kiekis miokarde buvo sumažėjęs, o tai siejama su simptomų paūmėjimu ir kairiojo skilvelio disfunkcija (6). Įrodyta, kad žemos plazmos CoQ10 yra nepriklausomas mirtingumo nuo ŠN atvejus nustatyti padedantis veiksnys (7), tačiau kitas stebimasis tyrimas to neįrodė (8). Paskelbtose atsitiktinių imčių, kontroliuojamų tyrimų, kuriuose taikyta CoQ10 terapija sergantiems ŠN pacientams, metaanalizėse dažniausiai buvo akcentuojamas teigiamas poveikis kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijai kartu su arba be Niujorko širdies asociacijos (NYHA) funkcinio pajėgumo klasės pagerėjimo (9–11).
Straipsnyje pristatomas atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo daugiacentrio tyrimo Q-SYMBIO duomenys, kuriame nagrinėta papildoma CoQ10 terapija sergant lėtiniu ŠN. Daugiausia dėmesio tyrime skirta simptomų, biologinių žymenų statuso pokyčiams ir ilgalaikiams rezultatams.
Metodai
2003–2010 metais 17 Europos, Azijos ir Australijos centrų kvietė dalyvauti pacientus tyrime Q-SYMBIO, kuris atliktas vadovaujantis geros klinikinės praktikos gairėmis. Skiriant 100–200 mg dienos dozę teigiamam klinikiniam poveikiui užtikrinti, ankstesniuose CoQ10 terapijos poveikį sergant ŠN nagrinėjančiuose kontroliuojamuose tyrimuose siekta, kad CoQ10 serumo lygis būtų ne mažesnis kaip 2 mg/ml. 2 kartus per parą po 100 mg vartojamas CoQ10 užtikrino geresnį įsisavinimą ir didesnį serumo lygį, nei 1 kartą per parą vartojama 200 mg dozė; tikriausiai dėl prisotinimo, dėl kurio pastebimas vėlesnis medžiagos įsisavinimas plonajame žarnyne (14). Tyrime Q-SYMBIO aktyvaus gydymo grupėje paskirta CoQ10 dozė Pharma Nord kompanijos gaminamo maisto papildo Bio-Quinone Q10 forma buvo 100 mg 3 kartus per parą, siekiant užtikrinti reikšmingą serumo kiekio augimą.
Klinikinio tyrimo duomenys buvo išsiųsti apdoroti į Duomenų saugumo stebėjimo komitetą, kuris aklai vertino visus galimus nepageidaujamus reiškinius 2 gydymo grupėse. Akluoju metodu vertinamąsias baigtis analizavo Vertinamųjų baigčių komitetas. Visas analizes tyrimo pabaigoje atliko nepriklausomas statistikas. Tyrimą patvirtino kiekvienos dalyvaujančios institucijos Institucinės peržiūros valdyba ir regioninis etikos komitetas, taip pat atitinkami nacionaliniai etikos komitetai; jis atitiko Helsinkio deklaracijos etikos gaires.
Tyrime dalyvavę pacientai buvo suskirstyti į 2 grupes. Vieni jų buvo gydomi 16 savaičių. Šios grupės tikslas buvo įvertinti pacientų simptomus (pagal NYHA funkcinio pajėgumo klasifikavimą) ir funkcinę būklę pagal Vizualinę analoginę skalę (VAS), 6 min. ėjimo testą ir echokardiografijos duomenis. Paimti serumo mėginiai leido nustatyti CoQ10 ir N-terminalo pro-B-tipo natriuretinio peptido (NT proBNP) – ŠN biologinį žymenį (15). Kita tyriamųjų grupė buvo gydoma 106 savaites. Tikslas – ištirti, ar CoQ10 gali sumažinti sergamumą širdies ir kraujagyslių ligomis bei mirtingumą nuo ŠN. Šios grupės vertinimo baigtys buvo VAS simptomų įvertinimas: dusulys, nuovargis ir simptomų kaita. Pirminės ilgalaikės vertinamosios baigtys buvo širdies ir kraujagyslių sutrikimai, kuriuos sudarė neplanuotos hospitalizacijos dėl prastėjančio ŠN paūmėjimo, mirtis nuo širdies ir kraujagyslių ligų, elektrokardiostimuliatoriaus implantavimas arba būtina skubi širdies transplantacija. Antrinės ilgalaikės vertinamosios baigtys buvo NYHA funkcinio pajėgumo klasė, NT-proBNP, echokardiografija ir mirtingumas.
Pacientai tyrime galėjo dalyvauti tuo atveju, jei jie sirgo lėtiniu ŠN ir buvo priskiriami III arba IV NYHA funkcinio pajėgumo klasei. Taip pat įtraukiami pacientai, pasižymintys tipiškais ŠN simptomais ir požymiais (1 lentelė).
Pacientai, atitikę įtraukimo kriterijus, papildomai buvo vertinami dėl tinkamumo parengiamajam 2 savaičių laikotarpiui, kai 3 kartus per dieną jiems buvo skiriamos placebo kapsulės. Pacientai buvo vertinami šio laikotarpio pradžioje ir pabaigoje pagal NYHA funkcinio pajėgumo klasifikaciją, VAS, 6 min. ėjimo testą ir echokardiografiją. Buvo imami serumo mėginiai ir vertinamas juose esantis CoQ10 ir NT-proBNP kiekis. Pacientai, gaunantys stabilų standartinį ŠN gydymą, buvo atsitiktinai suskirstyti į lygiagrečias grupes, kurioms skirta arba CoQ10 arba identiškai atrodančios placebo kapsulės. Atsitiktinio skirstymo tvarka parengta naudojant atsitiktinių skaičių generatorių, kuris leido visus dalyvius suskirstyti į grupes po 6 asmenis, kurių vardai buvo laikomi užklijuotuose vokuose. Eilės tvarka sunumeruoti užkoduoti vaistų paketai buvo išdalyti dalyviams, o jų vartojimą prižiūrėjo pagrindinis vietos centro vaistininkas, kuriam nurodyta naujiems pacientams priskirti naują galimą atsitiktinio skirstymo numerį.
Poveikio apžvalga, kurios rezultatai fiksuoti iki 106 savaičių, pagal laiką pateikiama 2 lentelėje. Numatomą tyrimo trukmę visi pacientai nuolatos gaudavo jiems skirtą gydymą. Pasiekus pirmąją pirminę vertinamąją baigtį (MACE), pacientų rezultatai buvo peržiūrimi, į šią analizę įtrauktas tik pirmasis įvykis. Po MACE (hospitalizacijos dėl ŠN) pacientams pasiūlyta aklai iki 2 metų vartoti tyrimo vaistus, kurie buvo skirti atsitiktine tvarka.
Hospitalizacijos dėl pablogėjusio ŠN apibrėžtos kaip stiprėjančių simptomų atsiradimas ir intraveninio gydymo diuretikais poreikis. Be to, užfiksuota inotropinio palaikymo ir intraortinio balionėlio būtinybė.
Tyrime Q-SYMBIO hospitalizacijos, vykusios 30 dienų nuo atsitiktinės atrankos, nė vienoje grupėje nebuvo suvokiamos kaip pirminės vertinamosios baigtys. Ankstesnių stebimųjų tyrimų metu maždaug po 4 savaičių (iki 12 savaičių) papildomo CoQ10 vartojimo pastebėti palengvėję ŠN simptomai (14). Nustatyta, kad padidėjęs serumo lygis gali lemti CoQ10 kiekio mitochondrijose augimą po ne mažiau kaip 2 savaičių (17). Remiantis šiuo vertinimu, nustatyta, kad tinkamas yra 30 dienų stebimasis terminas. Kituose ŠN nagrinėjančiuose tyrimuose įtrauktas ankstyvasis karantinas (16). Visi galimi nepageidaujami poveikiai buvo stebimi nuo pat tyrimo pradžios.
Serumo kofermento Q10 ir NT-proBNP matavimas
Siekiant išmatuoti serumo CoQ10 ir NT-proBNP lygį, pacientams ilsintis ir prieš pusryčius bei vaistų gėrimą buvo paimtas 25 ml veninio kraujo mėginys. Iš kraujo mėginių, centrifuguojant juos 3 000 g tikslumu, atskirtas serumas, kuris vėliau buvo saugomas –20 °C arba –80 °C (skirta saugoti >6 mėnesius). Serumo pavyzdžiai buvo tiriami, siekiant išmatuoti juose esančio CoQ10 lygį (naudojant efektyviąją skysčių chromatografiją su ultravioletiniais detektoriais) (18) ir NT-proBNP (naudojant Elecsys 2010 imunologinės analizės metodą (Roche Diagnostics Manheim, Vokietija) (19).
Statistinė analizė
Skaičiavimų protokolų rezultatai pateikiami 3 lentelėje. Visos iš anksto numatytos atsakymų analizės ir vertinamosios baigtys atliktos pagal ketinimo gydytis principą. Pradinių duomenų aprašomosios analizės įvardytos kaip dažniai. Kategorinių duomenų ir tęstinių duomenų procentai įvardyti kaip įprastai pasiskirsčiusių duomenų ir medianos standartinio nuokrypio vidurkis ir neįprastų duomenų apatinis ir viršutinis kvartilis. Visi 16 ir 106 savaičių sveikatos būklės anketose pateikti atsakymai ir kraujo mėginių rezultatai buvo analizuojami kaip atskiri pokyčiai nuo pradinės reikšmės. Gydymo svarba tęstiniams atsakymams analizuota pasitelkiant tiesinį modelį, pagal kurį kiekvienas tyrimų centras vertintas kaip atsitiktinis kintamasis. Gydymo poveikis buvo analizuojamas ir koreguojamas pagal iš anksto apibrėžtas paklaidas, pavyzdžiui, amžių, lytį, NYHA funkcinę klasę, įtraukties diagnozę (ŠN nuo išeminės širdies ligos ar dilatacinės kardiomiopatijos) ir centro. Siekiant įvertinti gydymo poveikį
kategoriškiems atsakymams, pasitelktas Chi kvadrato nepriklausomumo testas su tiksliomis p vertėmis. Kumuliacinio dažnio kreivės, skirtos įvertinti hospitalizacijas dėl ŠN, bendro mirtingumo nuo širdies ir kraujagyslių ligų bei mirtingumo nuo visų priežasčių riziką, sudarytos pagal Kaplano-Meiero metodą ir analizuotos pagal Cox proporcinės rizikos regresijos modelį, skirstomą pagal centrą. Atlikus ketinimo gydytis analizę, pasitelkta papildoma jautrumo analizė. Ją atliekant pirminės vertinamosios baigties atžvilgiu buvo naudojamas blogiausio atvejo scenarijus, darant prielaidą, kad intervencinei grupei priskiriami pacientai, kurių duomenys buvo cenzūruojami, susidūrė su MACE, nes jie toliau nebuvo stebimi, o placebą vartojantys pacientai nesusidūrė su tokiais reiškiniais. Rizikos santykis (RS) buvo pakoreguotas MACE subanalizėse. Jos buvo skirstomos pagal pradiniame taške egzistuojančius rizikos veiksnius; buvo atlikti gydymo pagal veiksnius sąveikų testai. Pasitelkiant Chi kvadrato nepriklausomumo testą su tiksliomis p vertėmis, buvo palyginti skirtingų gydymo grupių nepageidaujamų reiškinių rodikliai.
Trumpalaikio etapo tyrime pirminių veiksmingumo kintamųjų atžvilgiu tyrimas turėtų pasiekti iš anksto nurodytą tikslą, jei visų 3 vertinamųjų baigčių atveju skirtumas tarp grupių p≤0,05. Pirminės vertinamosios baigties atžvilgiu ilgalaikio etapo metu tyrimas pasiektų iš anksto nurodytą tikslą, jei skirtumas tarp grupių p<0,05. Antrinių vertinamųjų baigčių atveju, siekiant įvertinti statistinį reikšmingumą, p<0,05. Visi duomenys išanalizuoti statistine analizės programa Stata/SE 11-2, skirta Windows operacinei sistemai (StataCorp LP, College Station, Teksasas).
Rezultatai
420 pacientų atsitiktinai suskirstyti į aktyvaus gydymo CoQ10 (N=202) arba placebu (N=218) grupes. 36 pacientai pasitraukė iš tyrimo (22 pacientai – iš CoQ10, 4 pacientai – iš placebo grupės) (1 pav.). Pasitraukimo priežasčių analizė neatskleidė jokio reikšmingo skirtumo tarp grupių (p=0,118). Iki tyrimo pabaigos buvo žinomas visų pacientų likimo tyrime statusas, išskyrus 4 pacientus kiekvienoje gydymo grupėje, kurių duomenys buvo klasifikuojami kaip prarasti dėl tolesnių veiksmų.
Pradinės tiriamos populiacijos charakteristikos
Abiejų grupių pradinės charakteristikos, kurios nustatytos po parengiamųjų 2 savaičių, buvo panašios (1 lentelė). Vidutinė ŠN trukmė abiejose grupėse buvo maždaug 3 metai, o pradinė 31 proc. vidurkio ŠN riba ir 6 min. ėjimo testo metu įveikti atstumai abiejose grupėse buvo vienodi. Standartinis tyrimo grupių ŠN gydymas parinktas gydymo pradžioje. 90 proc. šių pacientų skirti angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių ar angiotenzino II receptorių blokatoriai, o 75 proc. pacientų – įrodymais pagrįstos beta blokatorių dozės. Per visą tyrimą dozės keistos retai, todėl mažai tikėtina, kad nedideli pokyčiai galėjo turėti įtakos parametrų skirtumams.
Per 30 dienų po atsitiktinio suskirstymo į grupes 2 iš 4 pacientų, gydytų 1 pav.), susidūrė su neplanuotomis hospitalizacijomis dėl ŠN. Nė vienoje grupėje tiriamuoju laikotarpiu neužfiksuota mirties atvejų.
Poveikis nurodytoms vertinamosioms baigtims 16 savaitę
16 savaitę abiejose gydymo grupėse pastebėtas NYHA funkcinio pajėgumo klasių, VAS balų ir 6 min. ėjimo testo rezultatų pagerėjimas, o skirtumas tarp grupių nebuvo statistiškai reikšmingas. Nebuvo jokių reikšmingų širdies ritmo, kraujo spaudimo ir ultragarsinių matavimų skirtumų. 16 savaitę CoQ10 gydytų pacientų grupėje serumo CoQ10 lygis reikšmingai padidėjo ir maždaug 3 kartus viršijo pradinę reikšmę. 16 savaitę tarp grupių užfiksuoti reikšmingi serumo NT proBNP pradinės reikšmės pokyčiai. CoQ10 grupėje buvo užfiksuota vidutinio NT-proBNP sumažėjimo 384 pg/ml (20 proc.), o placebo grupėje – proporcingo NT-proBNP didėjimo 199 pg/ml (12 proc.) tendencija.
Poveikis nurodytoms vertinamosioms baigtims 106 savaitę
Palyginti su placebo grupe, 106 savaitę CoQ10 grupėje užfiksuota mažiau MACE atvejų (atitinkamai 57, 26 proc., N=30, 15 proc.). Tai leidžia daryti išvadą, kad tokių reiškinių santykinai sumažėjo 43 proc. (p=0,005, Fisherio tikslusis testas) (2 lentelė). Remiantis Cox regresine analize, palyginti su placebo grupe, CoQ10 grupėje ŠN atvejų skaičius siekė 0,50; 95 proc. pasikliautinojo intervalo (PI): 0,32–0,80; p=0,003 (1A pav.).
Poveikis nurodytoms antrinėms vertinamosioms baigtims 106 savaitę
Palyginti su placebo grupe, 106 savaitę CoQ10 grupėje užfiksuotas didesnis pacientų, kuriems būdinga pagerėjusi NYHA funkcinio pajėgumo klasė, skaičius (atitinkamai N=68, 45 proc. ir N=86, 58 proc., p=0,028). Vadinasi, klasės pagerėjo bent vienu NYHA funkcinio pajėgumo lygmeniu. Tarp grupių echokardiografijos matavimų jokių didesnių skirtumų nepastebėta. Palyginti su pradine reikšme, kuri abiejose grupėse stipriai nesiskyrė, serumo NT-proBNP kiekis sumažėjo vidutiniškai 1,137 pg/ml (60 proc.) CoQ10 grupėje ir vidutiniškai 881 pg/ml (52 proc.) placebo grupėje.
Diskusijos
CoQ10 terapiją ŠN atveju nagrinėjančių tyrimų rezultatai buvo kaupiami nuo 9 dešimtmečio pabaigos. Vis dėlto tyrimai buvo nepakankamai svarūs, kad leistų apžvelgti pagrindines vertinamąsias baigtis.
Q-SYMBIO – tai pirmasis gana išsamus tyrimas, kuriame skiriama atitinkama CoQ10 dydžio dozė ir vykdomi tolesni veiksmai, leidžiantys įvertinti CoQ10 veiksmingumą sergant ŠN ir mirštant nuo jo.
Nepaisant stipriai patobulėjusio medicininio ŠN gydymo, mūsų tyrime CoQ10 papildai labai sumažino MACE ir mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligų atvejų skaičių – 43 proc., o mirtingumą nuo bet kokių priežasčių – 42 proc. Be to, po 2 metų CoQ10 papildai palengvino pacientų simptomus pagal NYHA funkcinio pajėgumo klasifikaciją.
Tyrime Q-SYMBIO pasirinktos dozės ir sudėties CoQ10 derinys serume ir audiniuose suformavo terapinę CoQ10 ribą (17), būtiną teigiamo rezultato efektyvumui MACE atžvilgiu užtikrinti. Šalia didesnės CoQ10 dozės, kontroliuojamuose tyrimuose naudojamo danų kompanijos gaminamo Bio-Quinone Q10 maisto papildo sudėtis pasižymėjo geru biologiniu įsisavinimu (20, 21).
Per 16 savaičių pastebėjome nedidelį NT-proBNP lygio kritimą CoQ10 grupėje. Po 106 savaičių, palyginti su pradiniu lygmeniu, abiejose grupėse NT-proBNP koncentracija padidėjo daugiau nei perpus; ši išvada gali atskleisti, kad sunkiausiais simptomais pasižymintiems pacientams būdingas aukščiausias NT proBNP lygis. NT-proBNP kiekio stebėjimas gali būti svarbi priemonė, siekiant užtikrinti klinikinį ambulatoriškai gydomų pacientų, sergančių ŠN, stabilumą (15).
CoQ10 terapiją nagrinėjančių tyrimų metaanalizės atskleidžia nedidelį, bet reikšmingą kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos pagerėjimą (9–11). Kitų parametrų pokyčiai (pvz., fizinio pajėgumo pagerėjimas), gauti atlikus CoQ10 terapiją nagrinėjančius tyrimus, buvo kuklūs, kaip nustatyta Skandinavijos 100 mg CoQ10 ir placebo poveikį nagrinėjančio kryžminio tyrimo metu (25). Nepaisant to, gydant CoQ10 užfiksuotas fizinio pajėgumo didėjimas buvo tokio pat dydžio, kaip nustatyta ankstesnių angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių tyrimų metu (26). Didžiausio 1 metus trukusio Italijoje atlikto tyrimo metu (1993) CoQ10 dozė buvo 50 mg 2–3 kartus per dieną priklausomai nuo paciento svorio. Palyginti su placebo grupe, mažiau šiame tyrime dalyvavusių pacientų dėl progresuojančio ŠN buvo grąžinta į CoQ10 grupę ir mažiau CoQ10 grupės pacientų mirė (atitinkamai N=21 ir N=16), tačiau skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas (27).
ŠN atveju CoQ10 gydymas gali apriboti prastą medžiagų apykaitos ciklą (30), palankiai keisdamas oksidacijos-redukcijos procesą. Be to, CoQ10 gydymas gali lemti geresnį mitochondrijų pralaidumo stabilizavimą, o miokardo ląsteles gali apsaugoti nuo nykimo apoptozės metu (28). Be to, įrodyta, kad CoQ10 gali pagerinti endotelio funkciją (31), o tai miokardą gali apsaugoti nuo išemijos (17). Aukštas reaktyvių deguonies formų, kurias lemia oksidacinis ŠN stresas, lygis padidina antioksidantų poreikį (32). Tai gali kelti pavojų CoQ10 poveikiui kvėpavimo grandinėje ir galiausiai paaiškinti mažą šios medžiagos kiekį ŠN sergančių pacientų miokardo audinyje (6).
Hidroksimetilglutaril-kofermento (HMG-CoA) reduktazės inhibitoriai (statinai) blokuoja mevalonato kelią ir kartu cholesterolio bei CoQ10 sintezę (33, 34). Papildomo CoQ10 vartojimas ŠN sergantiems ligoniams, kurie vartoja statinus, ir išankstinis CoQ10 trūkumas gali būti svarbus klausimas ir ŠN atveju, bent jau teoriškai, gali prisidėti prie neutralių statinų gydymo RTC rezultatų (6).
Organizme endogeninė CoQ10 sintezė prastėja su amžiumi, todėl senyvo amžiaus pacientams gali būti naudinga skirti šios medžiagos papildus (35). 5 metus trukusiame atsitiktinių imčių, dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime buvo tiriami sveiki pagyvenę žmonės, kuriems skirta CoQ10 ir seleno papildų, leidusių sumažinti mirtingumą nuo širdies ir kraujagyslių ligų (36).
Daugelis pacientų, sergančių ŠN, yra nusilpę dėl substrato panaudojimo ir energijos tiekimo grandinės defektų (37, 38). Kadangi dabartiniai ŠN gydyti skirti vaistai negali atstoti būtinų mikroelementų, galimas šių medžiagų trūkumas prisideda prie simptomų atsiradimo ir prastesnio išgyvenimo ŠN atveju (29). Gali būti pastebima keletas sutrikimų, todėl siekiant išsamiai išnagrinėti molekulines ŠN priežastis, gali prireikti papildomų tyrimų.
Apibendrinimas
Mūsų rezultatai įrodo, kad pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkiu ŠN, standartinį gydymą papildanti CoQ10 terapija yra saugi, gerai toleruojama ir susijusi su simptomų silpnėjimu bei MACE atvejų mažėjimu.
Šaltinis: "Internistas" Nr.10
