Kalcio kanalų blokatorių vaidmuo gydant širdies ir kraujagyslių ligas
Įvadas
Kalcio kanalų blokatoriai (KKB) yra didelė širdies ir kraujagyslių sistemos ligoms gydyti skirtų vaistų grupė. Ji pasižymi plačiu indikacijų spektru ir galimybe vaistus pritaikyti skirtingose klinikinės situacijose. KKB skiriami arteriniam kraujospūdžiui (AKS) koreguoti, stabiliajai krūtinės anginai ar aritmijoms gydyti. Tai viena plačiausiai išnagrinėtų vaistų grupių (1).
Pagal cheminę sudėtį KKB gali būti dihidropiridinai (nifedipinas ir jo derivatai), fenilalkilaminai (verapamilis) ir benzodiazepinai (diltiazemas). KKB evoliucija prasidėjo nuo pirmos kartos KKB, tokių kaip trumpo veikimo verapamilis, diltiazemas, nifedipinas. Nifedipinas dėl greitos ir staigios veikimo pradžios gali sukelti staigų AKS mažėjimą, refleksinę tachikardiją, o tai padidina išeminių įvykių skaičių. Stengiantis sumažinti šiuos nepageidaujamo poveikio reiškinius, sukurti antros kartos KKB, kurie veikia lėčiau dėl lėto atpalaidavimo molekulės struktūros (1 lentelė) (1, 2).
Gydant ritmo sutrikimus, antros kartos KKB vaidmuo yra gerai žinomas. Verapamilis yra pirmojo pasirinkimo vaistas norint nutraukti supraventrikulines tachikardijas, taip pat skiriamas jų prevencijai. Taip pat šis vaistas tinka širdies susitraukimų dažniui (ŠSD) retinti pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu, pasireiškus simptominei supraventrikulinei ekstrasistolei.
Veikimo mechanizmas
Išskiriami 4 pagrindiniai KKB poveikiai – periferinė vazodilatacija, neigiamas chronotropinis poveikis (retinamas ŠSD), neigiamas inotropinis poveikis (mažėja kontrakcija) bei neigiamas dromotropinis poveikis (blogėja laidumas) (2 lentelė) (3). Ca++ yra svarbūs kardiovaskulinei sistemai, nes nuo jų priklauso kraujagyslių lygiųjų raumenų tonusas, miokardo kontraktiliškumas ir atrioventrikulinis laidumas. KKB farmakologinis efektas ir terapinis poveikis aiškinamas Ca++ pernešimu per ląstelių membranas L ir T tipo kanalais. Blokuodami T tipo kalcio kanalus, jie slopina sinuatrialinio mazgo automatizmą, atrioventrikulinio mazgo laidumą ir mažina kraujagyslių lygiųjų raumenų tonusą. T tipo kalcio kanalų yra daugiau lygiuosiuose raumenyse nei miokarde, todėl miokardo kontraktiliškumo jie beveik neveikia. L tipo kanalai reguliuoja Ca++ patekimą į lygiuosius raumenis ir tiesiogiai veikia kontraktilinį aparatą. Blokuodami šiuos kanalus, kalcio antagonistai atpalaiduoja lygiuosius kraujagyslių raumenis. Fenilalkilaminai stipriau veikia miokardą ir širdies laidžiąją sistemą, retina širdies susitraukimus, lėtina laidumą atrioventrikuliniame mazge ir slopina miokardo kontraktiliškumą (3–4). Kliniškai sumažėjęs pokrūvis ir refleksiškai padidėjęs ŠSD kompensuoja KKB sukeltą neigiamą inotropinį veikimą, tačiau pacientams, kuriems sutrikusi kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija, šis mechanizmas nepasireiškia. Dėl šios priežasties KKB paveikia širdies nepakankamumu sergančių pacientų išgyvenamumą. Verapamilis veikia ne kraujagyslių lygiuosiuos raumenis, todėl sukelia didelį neigiamą chronotropinį, dromotropinį ir inotropinį poveikį. Dėl šios priežasties su verapamiliu susiję nepageidaujami reiškiniai yra nekraujagyslinės kilmės (pvz., obstipacijos) (1–2).
KKB vaidmuo gydant arterinę hipertenziją
Hipotenziniai medikamentai sudaro vieną dinamiškiausių ir prieinamiausių farmakologinių preparatų grupių. Deja, pirmine hipertenzija vis dar serga daug žmonių. Europos kardiologų draugija, Amerikos širdies asociacija nurodo padidėjusio AKS sukeliamą riziką. Deja, daugelis arterine hipertenzija sergančių pacientų rekomenduojamų AKS tikslų nepasiekia (5–6). KKB ilgą laiką buvo skeptiškai vertinami kaip pirmo pasirinkimo vaistai arterinei hipertenzijai gydyti, tačiau įrodyta, kad jie efektyvūs esant kairiojo skilvelio hipertrofijai ar besimptomei vainikinių arterijų aterosklerozei. Nehidropiridiniai KKB naudingi sergant metaboliniu sindromu, esant prieširdžių virpėjimui (dažnio kontrolei) ir širdies nepakankamumui. Atlikus kelis didelės apimties klinikinius tyrimus, įrodytas KKB efektyvumas ir nauda ne tik mažinant AKS, bet ir gerinant kardiovaskulines išeitis (5–8).
Vazodilatacinis poveikis arterijoms yra svarbiausias KKB poveikis gydant arterinę hipertenziją. Taip pat jie turi natriuretinį poveikį, kuris sustiprina hipotenzinį šių vaistų poveikį. Šie vaistai efektyviai mažina AKS be refleksinės tachikardijos ir be autonominio barorefleksinio kardiovaskulinio atsako. KKB didina glomerulų filtracijos greitį ir mažina inkstų kraujagyslių pasipriešinimą. Šios grupės vaistai tinkami įvairaus amžiaus pacientams, jais galima gydyti arterinę hipertenzija monoterapija ar derinti su angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais (AKFI) ar diuretikais. Gydant lengvo ir vidutinio laipsnio arterinę hipertenziją vien KKB, iki 80 proc. pacientų būklė pagerėjo. Gydant arterinę hipertenziją antros kartos KKB, pasiekiamas toks pat efektyvumas, kaip ir gydant naujos kartos KKB. KKB neveikia plazmos elektrolitų ar cholesterolio apykaitos, todėl tinka pacientams, sergantiems podagra, lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu, dislipidemija (5).
Amerikoje leidžiamame žurnale Širdis publikuotas tyrimas, kuriame analizuotas verapamilio poveikis arterine hipertenzija ir išemine širdies liga sergantiems pacientams. Daugiausia dėmesio buvo skiriama vyresnio amžiaus tiriamiesiems. Tyrime dalyvavo 7 centrai, kuriuose buvo vykdomas dvigubai aklas, atsitiktinių imčių tyrimas. Įtraukti 1 999 pacientai, sergantys išemine širdies liga ar arterine hipertenzija. 1 042 pacientams skirtas 180–540 mg verapamilis 1 k./d. vakarais iki 10 savaičių. Tarp visų tiriamų pacientų dažniausiai įvardytas nepageidaujamas poveikis buvo vidurių užkietėjimas (13 proc.), galvos svaigimo epizodai (6 proc.), nugaros skausmas (3 proc.). Studijoje, analizavusioje verapamilio farmakodinamiką ir farmakokinetiką, tirti 7 jauni, 10 vyresnių ir 7 pagyvenę žmonės. Didesnis AKS kritimas stebėtas tarp vyresnių pacientų (–13,5±5,9 mm Hg) ir pagyvenusių pacientų (–5,9±9,6 mm Hg). Verapamilio pusinis laikas buvo ilgesnis vyresnių pacientų grupėje (7,4±3,3 val.; p<0,01) (10, 11).
AKFI / verapamilio derinys gerai koregavo AKS ir gerino INVEST pacientų išeitis, nes sumažino kardiovaskulinių įvykių skaičių. Šis poveikis aiškinamas nedihidropiridinių KKB poveikiu ŠSD. KKB įtaka autonominei nervų sistemai skiriasi. Trumpo veikimo KKB naudojimas susijęs su dažnesniais kardiovaskuliniais įvykiais ir pacientų, sergančių arterine hipertenzija ir išemine širdies liga, mirštamu. Spėjama, kad tai susiję su refleksine simpatine aktyvacija, kaip atsaku į vazodilataciją ir periferinio pasipriešinimo sumažinimą. Ilgo veikimo KKB šio nepageidaujamo poveikio nesukelia. Įvertinus gautas skirtingas išeitis gydant tyrime INVEST dalyvavusius pacientus, sergančius išemine širdies liga ir arterine hipertenzija, skirtingais KKB grupių atstovais, atlikta įdomi studija, kurioje lygintas amlodipino ir verapamilio poveikis ŠSD (6).
Vyresnių pacientų izoliuotos arterinės hipertenzijos gydymas
Izoliuota sistolinė hipertenzija (ISH) nustatoma tada, kai sistolinis kraujospūdis (sAKS) >140 mm Hg. sAKS su amžiumi didėja. Diastolinis AKS (dAKS) didėja iki 50 metų, o vėliau mažėja. Padidėjęs AKS, ypač sistolinis, yra nenormalaus fiziologinio senėjimo komponentas, bet širdies ir kraujagyslių sistemos pažeistos fiziologijos ir struktūros patofiziologinė pasekmė, susijusi su padidėjusiu sergamumu širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis bei mirštamumu nuo jų (10–11). Pagyvenusių žmonių arterinės hipertenzijos gydymas – ne vien AKS kontrolė, bet ir išeminių įvykių rizikos bei mirtingumo mažinimas, demencijos profilaktika, gyvenimo kokybės gerinimas (10). Gerai žinoma, kad gyvenimo trukmė ilgėja, o kartu su ja didėja ir demencijos paplitimas. Klinikinio tyrimo SYST-EUR duomenimis, atsitiktinai atrinkti aktyviai gydyti vyresnio amžiaus pacientai turėjo iki 50 proc. mažesnę riziką demencijai išsivystyti (7,7–3,8 atvejų kiekvienam 1 tūkst. pacientų per metus). Nustatyta, kad 5 metų 1 tūkst. pacientų, sergančių ISH, aktyvus gydymas galėtų padėti išvengti 19 demencijos atvejų (10– 11). Šis tyrimas paneigė iki tol buvusią nuomonę, kad vyresnio amžiaus pacientai turėtų siekti didesnių tikslinio AKS rodmenų.
Tarptautiniame verapamilio ir trandolaprilio tyrime (angl. The International Verapamil-Trandolapril Study) INVEST lygintas AKFI / verapamilio ir atenololio / HTZC efektyvumas kontroliuojant AKS (11–14). Tyrime dalyvavo 22 576 arterine hipertenzija sergantys pacientai, kuriems, be padidėjusio AKS, nustatyta ir pažengusi išeminė širdies liga. Tiriamieji stebėti apie 3 metus. Net vienas trečdalis tiriamųjų buvo pacientai, vyresni nei 70 metų, iš jų per 2 tūkst. pacientų buvo >85 metų. Tiriamieji buvo nutukę, turėjo ir kitų kardiovaskulinių rizikos veiksnių, tokių kaip cukrinis diabetas, miokardo infarktas anamnezėje. INVEST tyrime rezultatai atskleidė naujas galimybes ne tik kaip mažinti AKS, tačiau ir tuo pačiu vaistų deriniu efektyviai sumažinti mirčių ir komplikacijų skaičių. Didelė tikimybė ir klinikinėje praktikoje gauti geri rezultatai, nes INVEST tiriamieji buvo senyvi, polimorbidiški pacientai (6). Šiame tyrime pirmą kartą pavyko įrodyti, kad didelės rizikos išemine širdies liga sergantiems pacientams KKB yra naudingas ir saugus medikamentas, kai siekiam koreguoti per didelį AKS ir pagerinti būklę, jei kartu sergama cukriniu diabetu, po miokardo infarkto ir aortos koronarinių jungčių formavimo operacijos (12). Beta blokatoriai yra atsakingi už svorio augimą, rezistenciją insulinui, sumažėjusią fizinio krūvio toleranciją ir seksualinę disfunkciją, o šių nepageidaujamo poveikio reiškinių KKB neturi.
Vienoje daugiacentrėje klinikinėje studijoje tirti vyresni nei 65 metų pacientai (n=628), kurių sAKS buvo 140–179 mm Hg, o dAKS 90–109 mm Hg. Tirtas prailginto veikimo verapamilio įsisavinimas. Pradėjus 200 mg/d. prieš miegą, dozė buvo titruojama iki maksimalios 400 mg/d. 4 savaites, siekiant tikslinio AKS <140/<90 mm Hg, vertinto pagal rytinį AKS. Tikslinį AKS pasiekė 57,1 proc. vyresnių tiriamų pacientų. dAKS atsakas (<90 mm Hg ar 10 mm Hg sumažėjimas) pasiekė 89,5 proc. šių pacientų, o sAKS (<140 mm Hg ar 10 proc. sumažėjimas) – 75,5 proc. pacientų. Remdamosi atliktais tyrimais, Europos kardiologų draugija ISH atveju rekomenduoja rinktis tiazidinius diuretikus ar KKB – gydant vyresnius pacientus, įrodyta beta blokatorių, AKFI ir angiotenzino receptoriaus blokatorių nauda (10).
KKB vaidmuo gydant stabiliąją krūtinės anginą
Stabiliosios krūtinės anginos (SKA) gydymo pagrindas yra sumažinti ligos simptomus, pagerinti paciento gyvenimo kokybę, miokardo infarktųir staigios mirties dažnį, pailginti išgyvenamumą. Diagnozavus SKA, būtinas medikamentinis gydymas (9). Visus vaistus, vartojamus SKA gydyti, galima suskirstyti į2 grupes: vaistai, gerinantys prognozę(antiagregantai, lipidus mažinantys vaistai, AKFI, beta adrenoblokatoriai), ir vaistai, mažinantys išemiją(nitratai, beta adrenoblokatoriai, KKB, K kanalųaktyvikliai, sinusinio mazgo inhibitoriai, metabolizmągerinantys vaistai). ŠSD kontrolė – vienas iš išgyvenamumą ir geresnes išeitis lemiančių veiksnių. ŠSD mažinantis poveikis lemia retesnį ŠSD, mažesnį simpatinės nervų sistemos efektyvumą ir ilgesnį išgyvenamumą (6–8). Viena iš mažinančių išemiją ir retinančių ŠSD grupių yra KKB. Jie blokuoja Ca patekimą į miocitus ir lygiųjų raumenų ląsteles, taip sukeldami vazodilataciją. Verapamilis gydant SKA naudingas, nes sumažina miokardo deguonies poreikį, slopina inotropinį ir chronotropinį aktyvumą ir mažina sisteminį kraujo spaudimą (5).
Palyginus nifedipino, diltiazemo ir verapamilio efektyvumą SKA sergantiems pacientams, pastebėta, kad verapamilis pagerino jų fizinį pajėgumą: nifedipino grupėje krūvio laikas pagerėjo 8 min., o verapamilio – 10 min. (5, 6). Kitame didesnės apimties tyrime, kuriame dalyvavo 551 pacientas, lygintas amlodipino (10 mg/d.) ir jo derinio su atenololiu (50 mg/d.) poveikis su prailginto veikimo verapamiliu, skiriamo po 480 mg/p. prieš miegą (5, 7). Verapamilis efektyviai mažino miokardo išemijos požymių dažnį ir jų trukmę ambulatorinio stebėjimo metu. Atlikus kitą placebu kontroliuojamą tyrimą su verapamiliu ir pacientais, sergančiais SKA, pastebėta, kad skiriant verapamilio po 360– 480 mg/d. pagerėjo pacientų fizinio krūvio trukmė, sumažėjo krūtinės anginos požymių dažnis, rečiau reikėjo vartoti nitroglicerino (5–8).
Literatūroje daugėja duomenų apie nedihidropiridinių KKB įtaką gydant ūminius išeminius sindromus. Metaanalizėse įrodyta nedihidropiridininių KKB nauda gydant vainikinių arterijų spazmą, mažinant a. radialis spazmą atliekant VAA (21).
KKB saugumas ir nepageidaujamo poveikio reiškiniai
Skiriant prailginto veikimo KKB, nepageidaujamo poveikio hemodinaminių reakcijų nepastebėta. KKB saugumas gydant arterinę hipertenziją ir SKA įvertintas metaanalizėje, kurioje apžvelgti 15 klinikinių tyrimų. Tyrimuose iš viso dalyvavo 47 tūkst. pacientų, sergančių išemine širdies liga. Statistiškai reikšmingų skirtumų, lyginant šios grupės medikamentus su kitomis plačiai vartojamomis medikamentų grupėmis (AKFI, beta blokatoriais ir kt.), negauta (5, 15). Nurodytas reikšmingas insulto bei krūtinės anginos rizikos sumažėjimas (daugiau nei 21 proc.) (15).
Verapamilis turi mažesnį vazodilatacinį poveikį nei dihidropiridiniai KKB, todėl nepageidaujamo poveikio reiškinius sukelia vazodilatacija – galvos skausmas, raudonis, periferinės edemos taip pat yra retesni (5). Skiriant verapamilį, reikėtų įvertinti širdies sistolinę funkciją, nes ilgainiui gali sunkinti širdies nepakankamumą. Kalbant apie kontraktiliškumą, šio KKB poveikis sveikai širdžiai yra minimalus. Reikėtų vengti beta blokatoriaus ir verapamilio derinio, atsargiai skirti esant laidumo sutrikimų (5). Nereikėtų pamiršti ir nepageidaujamo poveikio reiškinių – beta blokatoriai yra atsakingi už svorio augimą, rezistenciją insulinui, sumažėjusią fizinio krūvio toleranciją ir seksualinę disfunkciją, kurių KKB neturi. Verapamilis yra saugi alternatyva beta blokatoriams (5–9). Galimi tokie nepageidaujamo poveikio reiškiniai, kaip galvos skausmas, obstipacijos, pykinimas, mieguistumas. Atliktų tyrimų duomenimis, KKB gali didinti kraujavimo iš virškinimo trakto dažnį, ypač vyresniems pacientams.
Europos ir Amerikos kardiologų draugijų rekomendacijos
Pagal naujausias Amerikos kardiologų draugijos krūtinės anginos gydymo rekomendacijas, KKB turėtų būti skiriami mažinant krūtinės anginos simptomus, jei beta blokatoriai sukėlė reikšmingų nepageidaujamų reiškinių ar yra kontraindikuotini. KKB galima skirti kartu su beta blokatoriais, jei monoterapija slopinant anginos skausmus yra neveiksminga.
Europos kardiologų draugija nurodo, kad KKB skirtini kaip pirmo pasirinkimo vaistas SKA simptomams mažinti ir efektyviai dažnio kontrolei užtikrinti (IA lygio rekomendacija). Taip pat atskirai išskirta vazospazminės krūtinės anginos gydymo indikacija, kai beta blokatoriai turėtų būti vengtini (IIa B lygio rekomendacija). Pacientui, sergančiam smulkiųjų kraujagyslių krūtinės angina, KKB turėtų būti skiriami, kai netoleruojami beta blokatoriai ar jų efektyvumas yra per mažas (IB lygio rekomendacija) (1 pav.).
Gydant arterinę hipertenziją visi hipotenziniai vaistai gali būti pirmojo pasirinkimo (IA lygio rekomendacija). Visi antihipertenziniai vaistai rekomenduojamai ir gali būti skiriami vyresnio amžiaus pacientams, sergantiems arterine hipertenzija. Diuretikai ir KKB turėtų būti pirmo pasirinkimo vaistai gydant ISH.
Apibendrinimas
KKB dėl įvairiapusiško veikimo gali būti skiriami pacientams, sergantiems įvairiomis kardiovaskulinėmis patologijomis. Verapamilis yra pirmojo pasirinkimo vaistas gydant ISH, taip pat gali būti skiriamas SKA gydyti. Šį vaistą tikslinga rinktis pacientams, linkusiems į tachikardiją ir sergantiems arterine hipertenzija. Jo nauda, efektyvumas ir saugumas įrodyti gydant monoterapija ir su kitų vaistų deriniais.
Šaltinis: "Internistas", 2016m.