Išsėtinės sklerozės simptominis gydymas: pagalba pacientui
Gyd. Giedrė Armalienė
Bendrieji išsėtinės sklerozės simptominio gydymo principai
Išsėtinė sklerozė (IS) – lėtinė uždegiminė demielinizuojanti centrinės nervų sistemos (CNS) liga, sukelianti ilgalaikę negalią. Ypač aktualu ir skaudu tai, kad IS daugiausiai serga jauni žmonės, kurių gyvenimo kokybė ir darbingumas smarkiai nukenčia nuo ligos simptomų (1). Pagal eigą IS skirstoma į 4 formas – recidyvuojančią remituojančią, pirminę progresuojančią, antrinę progresuojančią ir recidyvuojančią progresuojančią (2). Nepaisant tam tikrų šių formų skirtumų, beveik visi IS sergantys pacientai skundžiasi nuovargiu, nuotaikos ir atminties sutrikimais, galūnių silpnumu ir sustingimu, jutimo, koordinacijos, regėjimo sutrikimo simptomais bei šlapinimosi ir tuštinimosi sutrikimais (1). Nors pastaruoju metu vis plačiau taikomas ligos eigą modifikuojantis gydymas, kuris veikia ir minėtus skundus, tačiau pacientams dažnai praverstų papildomas dėmesys atskiriems juos varginantiems simptomams tiek iš juos prižiūrinčių specialistų (neurologo, psichiatro, reabilitologo, kt.), tiek iš šeimos gydytojų pusės. Be to, ligai perėjus į antrinę progresuojančią formą, suretėjus ligos atakoms ir nebetaikant ligos eigą modifikuojančios terapijos, simptominis gydymas dažnai yra vienintelis būdas pagerinti šių pacientų kasdienio gyvenimo kokybę.
Kadangi IS sergantys pacientai kenčia nuo daugelio skirtingų simptomų vienu metu, tikslingas individualus gydymo planas kiekvienam iš jų, kuriame būtų numatytos medikamentinės priemonės, reabilitacija, paciento ir jo artimųjų mokymas. Gydymas skiriamas įvertinus galimas simptomų priežastis, jų sunkumo (išreikštumo) laipsnį, ligos fazę (ankstyva ar toli pažengusi) ir paciento funkcinę būklę. Vieno apsilankymo pas gydytoją metu rekomenduojama skirti tik vieno simptomo medikamentinį gydymą, nes keleto naujų vaistų derinys gali sukelti naujus, su liga nesusijusius, simptomus.
Straipsnyje apžvelgiami dažniausi IS simptomai, pristatomos medikamentinės ir nemedikamentinės jų gydymo priemonės. Vieni IS simptomai lengvai diagnozuojami ir gydomi, o kiti koreguojami daug sunkiau ar net visai nepasiduoda gydymui ir reikalauja didelio gydytojo patyrimo ir profesionalumo (1).
IS simptomai ir jų dažnis
Paroksizminiai IS simptomai
IS simptomų įvairovė yra labai didelė, jų pasireiškimas nepriklauso nuo ligos trukmės (vieniems ligoniams tas pats simptomas gali būti pirmasis ligos manifestacijos požymis, kitiems atsiranda pažengus ligai), ligos formos ar vaizdiniuose tyrimuose stebimo nugaros ir galvos smegenų pažeidimo masto (demielinizacinių židinių skaičiaus) (1). Yra įvairių IS simptomų klasifikacijos schemų, viena praktiškiausių – pagal pažeidimo CNS lokalizaciją (1 lentelė), nors dalį simptomų, tokių kaip nuovargis, sunku priskirti tam tikrai kategorijai.
Atskirai paminėtini paroksizminiai IS simptomai, nes jie sukelia nemažai diagnostinių problemų ir dažnai painiojami su kitos etiologijos nusiskundimais. Tai trumpi, stereotipiniai, daug kartų per dieną galintys pasikartoti simptomai, kuriuos provokuoja įvairūs dirgikliai – motoriniai, sensoriniai stimulai, hiperventiliacija, kt. Paroksizminiai simptomai išsivysto staiga, tęsiasi nuo kelių dienų iki kelių mėnesių, kol išnyksta savaime arba paskyrus gydymą vaistais nuo epilepsijos (VNE). Nenuostabu, kad dažniausiai šie simptomai ir diferencijuojami nuo židininių epilepsijos priepuolių, praeinančių smegenų išemijos priepuolių ar klasifikuojami kaip IS paūmėjimai. Nemažai daliai pacientų diagnozuojamos psichosomatinio pobūdžio problemos, nuvertinant jų skundus.Dažniausi paroksizminių simptomų pavyzdžiai pateikiami 2 lentelėje (1).
Sunkiausias uždavinys bet kuriam gydytojui šioje situacijoje – tinkamai diferencijuoti simptomus, nes tai lemia radikalius gydymo taktikos pokyčius. Be to, pažymėtina, kad simptomų pobūdis tam pačiam pacientui ligos metu gali kisti. Manoma, kad tai susiję su pacientai kartais skundžiasi būklės pablogėjimu paskyrus didesnes raumenis atpalaiduojančių medikamentų dozes). Spastiškumas gali būti toninis (nuolat padidėjęs) ir fazinis (kintantis), dažnai lydimas skausmingų raumenų spazmų.
Spastiškumui gydyti naudojamos medikamentinės ir reabilitacinės priemonės, jų pasirinkimas priklauso nuo spastiškumo laipsnio. Lengvo laipsnio spastiškumui koreguoti dažnai užtenka kasdienės mankštos. Didelio laipsnio spastiškumui gydyti įprastai skiriamas medikamentinis gydymas ir reabilitacinės priemonės. Pirmo pasirinkimo vaistai spastiškumui gydyti, sergant IS, išlieka baklofenas ir tizanidinas. Dažniausiai praktikoje skiriamas baklofenas, pradedant nuo 5 mg dozės 3–4 k./d. ir didinant iki efektyvios (maksimali paros dozė – 120 mg). Tizanidinas skiriamas nuo 2 mg 3 k./d. ir titruojamas iki efektyvios dozės (maksimali paros dozė – 36 mg). Dažniausi šių vaistų sukeliami nepageidaujami reiškiniai, kuriuos nurodo pacientai, yra silpnumas ir galvos svaigimas, taip pat pacientai turėtų būti stebimi dėl galimo kepenų funkcijos sutrikimo: pirmus 6 mėnesius – kartą per mėnesį, vėliau – retesniais intervalais (1, 8). Baklofeno vartojimas turėtų būti mažinamas laipsniškai, nes gali išsivystyti abstinencijos simptomai (primenantys alkoholio abstinencijos simptomus), šie reiškiniai stebėti tiek pacientams, vartojusiems geriamuosius miorelaksantus, tiek nutraukus baklofeno skyrimą per intratekalinę pompą (6, 7).
Spastiškumui gydyti gali būti skiriami dantrolenas ir tolperizonas, tačiau dėl veiksmingumo įrodymų stokos ir sunkių dantroleno nepageidaujamų reiškinių jis lieka antro pasirinkimo vaistu. Kartais raumenų tonusui mažinti skiriami benzodiazepinai (klonazepamas po 0,125–3 mg nakčiai ar diazepamas po 5 mg 2–4 k./d. iki maksimalios 40 mg dozės (rekomenduojama vidutinė 15 mg paros dozė (8)), ypač jeigu ligonis dar skundžiasi sutrikusiu miegu ar raumenų spazmais. Šių vaistų vartojimą riboja nepageidaujami reiškiniai (bendras silpnumas, ataksija, kognityvinių funkcijų pablogėjimas, padidėjusi griuvimų rizika) ir greitas priklausomybės jiems išsivystymas (1). Įdomu tai, kad, keliuose klinikiniuose tyrimuose palyginus baklofeno ir diazepamo veiksmingumą spastiškumui gydyti, terapinis efektas buvo panašus, tačiau diazepamo grupės pacientai skundėsi dažnesniais nepageidaujamais reiškiniais, ypač mieguistumu (8).
Tam tikrą nišą spastiškumui gydyti turi VNE. Kaip pasirinkimo vaistas gali būti naudojamas gabapentinas, kuris geriausiai veikia fazinį (kintantį) spastiškumo komponentą, kiek mažiau – pastovų (toninį). Pradedama nuo 300 mg 3–4 k./d., titruojant iki efektyvios ar toleruotinos dozės (maksimali paros – 3 600 mg). Gabapentinas gali sukelti galvos svaigimą, mieguistumą, ataksiją ir nuovargį; galėtų būti pasirinkimo vaistu pacientams, kuriems reikalinga terapija ne tik spastiškumui, bet ir paroksizminiams simptomams gydyti (1). Deja, nėra klinikinių tyrimų, kuriuose būtų lyginamas gabapentino ir kitų vaistų, vartojamų spastiškumui gydyti, efektyvumas (8).
Iš retesnių priemonių, taikomų didelio laipsnio spastiškumui mažinti, minėtinos intratekalinės baklofeno pompos (Lietuvoje šis gydymo metodas taikomas pavieniams pacientams Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikose); spastinių galūnių raumenims gali būti atliekamos botulino toksino (BTX-A) injekcijos (1). Šiuo metu intensyviai tiriami kanabinoidų preparatai tiek spastiškumui, tiek centrinės kilmės skausmui, sergant IS, gydyti, tačiau klinikinių tyrimų rezultatai kol kas nevienareikšmiai (kai kurių duomenimis, efektas stebimas tik 50 proc. juos vartojusių pacientų), todėl kai kuriose šalyse (ir Lietuvoje) šie vaistai neregistruoti (8).
Nuovargis ir jo gydymo principai
Tai vienas svarbiausių negalią sukeliančių simptomų. Sergant IS, nuovargis skiriasi nuo įprastinio raumenų nuovargio po fizinio krūvio, jis atsiranda staiga ir be jokios aiškios išorinės priežasties. Nuovargio simptomai būna labiau išreikšti antroje dienos pusėje, juos blogina karštis, įtampa ir stresas, gretutinės ligos, be to, nuovargis dažnai yra susijęs su depresija. Dažnai šis simptomas atsiranda jau pradinėse IS stadijose ir gali būti vienas pirmųjų šios ligos simptomų. Patofiziologiniai nuovargio mechanizmai iki galo nėra aiškūs, manoma, kad jį lemia centrinės kilmės mechanizmai (1). Tai sunkina efektyvių vaistų šiam simptomui gydyti paiešką.
Nuovargio gydymas visada yra sudėtinis, taikomos nefarmakologinės ir farmakologinės priemonės. Labai svarbu individualiai planuoti dienos veiklą ir darbotvarkę, pritaikyti tinkamą (ne per didelį) fizinį krūvį ir fizinių pratimų metodikas, vengti perkaisti. Taip pat itin didelis dėmesys turi būti skiriamas miego sutrikimų šalinimui, kad būtų užtikrinamas visavertis ligonio poilsis. Iš dažniausiai pasirenkamų vaistų nuovargiui IS metu gydyti minėtinas amantadinas, turintis CNS stimuliuojamųjų savybių dėl poveikio dopaminerginiams, noradrenerginiams ir gliutaminerginiams receptoriams. Jis vartojamas 2 k./p. po 100 mg (ryte ir vakare). Įsidėmėtina, kad vaistas neskirtinas vakare, nes dėl stimuliuojamųjų savybių gali pablogėti ligonio užmigimas ir miego kokybė. Amantadinas gali sukelti pykinimą, galvos svaigimą, nemigą, haliucinacijas, burnos džiūvimą, odos pakitimus (livedo reticularis) bei periferines edemas, tačiau dažniausiai ligoniai jį gana gerai toleruoja (1). Vienų autorių duomenimis, jo efektyvumas siekia iki 50 proc. (1), tačiau Cochrane 2003 metų apžvalgoje nurodoma, kad atliktų klinikinių tyrimų duomenų dėl jų prastos kokybės ir mažų imčių nepakanka vaisto efektyvumui vertinti (9). Vis dėlto istoriškai šis vaistas yra plačiai naudojamas minėtai indikacijai.
Kiti nuovargiui gydyti naudojami vaistai yra modafinilis ir metilfenidatas, kurie pagal veikimo mechanizmą yra CNS stimuliatoriai. Šių vaistų prieinamumas Lietuvoje ribotas, todėl praktikoje jie naudojami retai.
Jeigu yra aiški nuovargio sąsaja su depresija, galima terapija antidepresantais. Kaip pirmo pasirinkimo grupė rekomenduojami selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai – fluoksetinas, sertralinas, citalopramas ir kiti (1).
Tremoras, ataksija ir jų gydymo principai
Sergant IS, gali pasireikšti visų tipų tremoras – ramybės, posturalinis ir intencinis. Ramybės tremoras išsivysto ligai pažeidus bazalinius ganglijus, posturalinis ir intencinis – dėl smegenėlių ir jų laidų pažeidimo. Ataksija galima dėl smegenėlių, užpakalinių nugaros smegenų šulų ir vestibulinės sistemos pažeidimo. Tai labai invaliziduojantys ir, deja, vieni sunkiausiai gydomų IS simptomų (1).
Efektyviausiomis laikomos individualios reabilitacinės programos, didinančios funkcinę ligonių nepriklausomybę. Jeigu nėra išreikšto galūnių silpnumo, pacientams rekomenduojama dėvėti sunkias apyrankes, ribojančias nevalingų judesių amplitudę, ar pritaikyti specialius įrankius kasdienei veiklai (kaip ir pacientams, sergantiems esencialiniu tremoru ar parkinsonizmu). Bandomas ir IS sukelto tremoro medikamentinis gydymas (propranololiu po 40 mg 2–3 k./d. iki maksimalios 120–320 mg dozės, primidonu, gabapentinu, klonazepamu ir kitais), tačiau jų efektyvumas IS ligoniams menkas (10).
Skausmas ir jo gydymo principai
Skausmas IS metu skirstomas į 4 kategorijas: 1) nuolatinis neuropatinis centrinis skausmas (pvz., dizestezinis galūnių skausmas); 2) intermituojantis centrinis neuropatinis skausmas (pvz., trišakio nervo neuralgija, Lhermitte simptomas); 3) muskuloskeletinis skausmas (pvz., skausmingi toniniai spazmai, nugaros apačios skausmas, raumenų spazmai); 4) mišrus neuropatinis ir neneuropatinis skausmas (pvz., galvos skausmas).
Vieni skausmo tipai (trišakio nervo neuralgija, dizestezinis skausmas, kt.) yra tiesiogiai susiję su IS ir demielinizacinių židinių formavimusi galvos smegenyse, kiti – sukeliami IS simptomų (raumenų skausmai dėl didelio spastiškumo, pilvo skausmai dėl skausmingų šlapimo pūslės spazmų, kt.). Kartais dar viena skausmo priežastimi tampa specifinė IS terapija (beta interferonai) (1).
Pagrindinis skausmo gydymo tikslas – skausmo mažinimas; tai pasiekus pagerėja paciento fizinė ir psichinė būklė ir gyvenimo kokybė. Svarbu išsiaiškinti pagrindinę skausmo priežastį, nes tada galima sudaryti efektyvesnį gydymo planą – modifikuoti IS specifinę terapiją, koreguoti tam tikrus IS simptomus ar tiesiog parinkti tinkamą analgetinį medikamentą. Pagal 2010 metų EFNS (dabartinės EAN) rekomendacijas, pirmo pasirinkimo vaistai lėtiniam centriniam neuropatiniam skausmui gydyti yra gabapentinas (300–2 400 mg/p.), pregabalinas (150– 600 mg/p.), tricikliai antidepresantai (amitriptilinas 25–150 mg/p.), antro pasirinkimo medikamentas – tramadolis (50–400 mg/p.). Jei visi išvardyti vaistai neduoda gero terapinio efekto, galimas gydymas trečio pasirinkimo medikamentais – morfinu, lamotriginu, kanabinoidais, tačiau šių vaistų skyrimą riboja nepageidaujamų reiškinių rizika. Lėtinį skausmą taip pat galima bandyti gydyti karbamazepinu (200– 1 600 mg/p.), topiramatu (200–300 mg/p.), mirtazapinu, venlafaksinu, duloksetinu (11).
Trišakio nervo neuralgija (ypač abipusė), sergant IS, yra santykinai dažnesnė nei likusioje populiacijoje (vargina net iki 6,3 proc. sergančiųjų IS). Gydymui pirmo pasirinkimo vaistais lieka karbamazepinas (200–1 200 mg/p., neviršijant 1 600 mg dozės), antro pasirinkimo – okskarbazepinas (600– 1 800 mg), trečio pasirinkimo – baklofenas ir lamotriginas. Chirurginiai metodai, naudojami trišakio nervo neuralgijai gydyti, IS sergantiems ligoniams nerekomenduojami (1).
Lhermitte simptomas, nors retai skausmingas, taip pat gali labai bloginti IS sergančių pacientų gyvenimo kokybę, todėl kartais jam malšinti skiriamas gydymas VNE, lidokaino preparatais ar elektromagnetinio lauko procedūromis, kurios malšina skausmą, mažindamos demielizinuotų neuronų aksonų jaudrumą (12).
Dubens organų funkcijos sutrikimai ir jų gydymas
Šlapinimosi refleksą kontroliuoja galvos ir nugaros smegenys, motoriniai ir autonominiai nervai, todėl šis sudėtingas mechanizmas dažnai yra pažeidžiamas formuojantis naujiems IS židiniams. Dažnai stebima šlapimo pūslės raumens (detrusoriaus) hiperrefleksija (hiperaktyvi šlapimo pūslė) ir detrusoriaus ir sfinkterio dissinergija (kai susitraukiant šlapimo pūslei, neatpalaiduojamas šlapimo pūslės sfinkteris). Taip susidaro primygtinis poreikis šlapintis ir šlapimo nelaikymas (dažnai su nikturijos reiškiniais) dėl detrusoriaus hiperrefleksijos, lydimas šlapimo susilaikymo dėl detrusoriaus ir sfinkterio dissinergijos. Pastarasis mechanizmas lemia liekamojo šlapimo kiekio didėjimą šlapimo pūslėje, tai sukelia viršutinių šlapimo takų išsiplėtimą ir lėtinį inkstų funkcijos nepakankamumą. Dėl šlapimo retencijos padažnėja ir šlapimo takų infekcijų rizika.
Pacientui turi būti rekomenduojama reguliariai šlapintis, siekiant maksimaliai ištuštinti šlapimo pūslę ir taip sumažinti minėtų komplikacijų riziką. IS pacientams turėtų būti reguliariai atliekama šlapimo pūslės echoskopija, vertinant liekamojo šlapimo tūrį, ypač jeigu yra duomenų apie šlapinimosi sutrikimus iš surinktos anamnezės (1).
Pirmo pasirinkimo vaistai hiperaktyviai šlapimo pūslei gydyti yra oksibutininas (5 mg 2–3 k./p. (maksimaliai – 20 mg/p.) arba 10 mg 1 k./p. (pailginto veikimo forma)), tolterodinas (1–2 mg 2 k./p.; 4 mg 1 k./p. (pailginto veikimo forma)) ir kiti anticholinerginio poveikio vaistai. Tricikliai antidepresantai – amitriptilinas ir imipraminas, kaip ir antidiurezinio hormono analogas desmopresinas (0,2– 0,6 mg per os, 20 mcg intranazaliai), skiriami dažno naktinio šlapinimosi gydymui. Botulino toksino injekcijos į detrusoriaus raumenį taip pat gali sumažinti hiperaktyvios šlapimo pūslės simptomus, procedūros efektas tęsiasi iki 8 mėnesių (1, 13).
Esant šlapimo retencijai, naudojami alfa simpatomimetikai – tamsulozinas (0,4–0,8 mg 1 k./p.), prazosinas (0,5–2 mg 1–2 k./p.) ir kiti, kurie sumažina sfinkterio tonusą, tačiau ligonius reikia stebėti dėl hipotenzijos rizikos. Naudojamas baklofenas mažomis dozėmis (5 mg 3 k./p., iki 80 mg/p.), tačiau pastarasis gali paryškinti nuovargį ir raumenų silpnumą. Nustačius didelį liekamojo šlapimo kiekį echoskopijos metu, pacientui rekomenduojama intermituojanti savikateterizacija.
Tuštinimosi sutrikimai vargina taip pat gana didelę dalį IS sergančių pacientų – 43 proc. pacientų pasireiškia obstipacijos, 25 proc. – išmatų nelaikymas (dažniau nei kartą per savaitę). Manoma, kad jų patofiziologinis mechanizmas – autonominių nervų pažaida ligos metu. Bendrosios rekomendacijos apima gausią ląstelienos dietą, didesnį skysčių suvartojimą, reguliarų žarnyno valymą (klizmomis), vidurius laisvinančių vaistų parinkimą; išmatų nelaikymui gydyti bandoma sakralinių nervų šaknelių stimuliacija.
Seksualinė disfunkcija – taip pat dažna IS problema, apie kurią pacientai įprastai nutyli. Moterims dažnai pasireiškia jutimų sutrikimai genitalijų srityje, sumažėjusi vaginalinė lubrikacija, sumažėja lytinis potraukis, anorgazmija arba hipoorgazmija. Vyrams būdinga erektilinė disfunkcija, ejakuliacijos, orgazmo ir lytinio potraukio sutrikimai. Vyrų seksualiniai sutrikimai gydomi sildenafiliu po 50–100 mg, vardenafiliu po 5–20 mg arba tadalafiliu po 5–20 mg 1 k./p., tabletę reikia išgerti 1 val. prieš numatomų lytinių santykių pradžią. Moterų seksualinei disfunkcijai gydyti skiriami vandenyje tirpūs lubrikantai, pakaitinė hormonų terapija, raumenų spazmus atpalaiduojantys vaistai bei mechaniniai stimuliatoriai. Atkreiptinas dėmesys, kad selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai, skiriami depresijai gydyti, gali sukelti lytinio potraukio sumažėjimą, todėl kartais tikslinga koreguoti anksčiau sudarytą gydymo planą ir pasirinkti kitą antidepresantą, pavyzdžiui, bupropioną, kuris turi teigiamą įtaką lytiniam potraukiui ir orgazmui (1, 14).
Leidinys "Internistas" (168)
Literatūros sąrašas redakcijoje
