Įprastas kintamasis imunodeficitas: naujausias tarptautinis sutarimas

Įvadas

Įprastas kintamasis imunodeficitas (ĮKID) – tai įvairių sindromų, kuriems būdingas sumažėjęs gama globulinų kiekis kraujyje, grupė. Pagal šį sutarimą re­komenduojamas vartoti terminas yra įprasto kintamojo imunodeficito sutrikimai (angl. Common variable im­munodeficiency disorders – CVID). Akronimas CVID anksčiau buvo suprantamas kaip Common variable immunodeficiency, o dabar turėtų būti iššifruojamas Ši diagnozė nustatoma tada, kai atmetamos antrinės imunoglobulinų nepakankamumo priežastys bei sin­dromai, kurių paveldėjimas ir klinika būdinga tiksliai apibrėžtiems imuniteto nepakankamumo sindromams. 2016 metais bendradarbiaujant Amerikos alergijos, as­tmos ir imunologijos akademijai (angl. American Aca­demy of Allergy, Asthma & Immunology – AAAAI), Europos alergologų ir klinikinių imunologų akademi­jai (angl. The European Academy of Allergy and Cli­nical Immunology – EAACI), Amerikos alergijos, as­tmos ir imunologijos kolegijai (angl. American Col­lege of Allergy, Asthma & Immunology – ACAAI) ir Pasaulio alergijos organizacijai (angl. World Allergy Organization – WAO), paskelbtas naujas tarptautinis sutarimas, apibūdinantis ĮKID.

Sutarime ĮKID apibrėžiamas šiais kriterijais: 1. ĮKID pasireiškia infekcijomis, autoimuninėmis ir limfoproliferacinėmis ligomis. Daugeliui pacientų liga pasireiškia bent viena iš šių būklių, tačiau, jei nustatomi ir kiti kriterijai, ypač šeiminiais ligos atvejais, ĮKID gali būti diagnozuotas ir asimpto­miniams asmenims. 2. Hipogamaglobulinemija nustatoma pagal kraujo tyrimą atliekančios laboratorijos amžiaus normos ribas. Sumažėjusi imunoglobulino G (IgG) kon­centracija turi būti nustatyta bent 2 kartus, tyrimą atliekant 3 savaičių intervalu. Tyrimo kartoti nebū­tina, jei IgG koncentracija yra labai maža (<1–3 g/l priklausomai nuo ligonio amžiaus), yra kitų neabe­jotinų ligos požymių ir reikalingas skubus gydymas pakaitine žmogaus imunoglobulino terapija. 3. Imunoglobulino A (IgA) ir imunoglobulino M (IgM) koncentracijos kraujyje taip pat turi būti mažos. 4. Jei IgG koncentracija didesnė nei 1 g/l, esant ga­limybei, rekomenduojama tirti paciento imuninės sistemos atsaką į nuo T ląstelių priklausomus (TP) ir nuo T ląstelių nepriklausomus (TN) antigenus (Ag). ĮKID būdingas atsako nebuvimas į bent vieną šių Ag. Tyrimas nėra būtinas, kai kiti ligos požymiai neabejotini ar būtina skubiai pradėti gydymą. 5. Būtina atmesti kitas priežastis, galinčias lemti hipogamaglobulinemiją (1 lentelė). 6. Daugeliui pacientų genetiniai tyrimai nėra būtini, ypač pacientams, kuriems liga pasireiškia vien infekcijomis. Jei liga pasireiškia imuninės sistemos reguliacijos sutrikimais, autoimuninėmis ar pikty­binėmis ligomis, esant galimybei, būtų tikslinga atlikti molekulinius genetinius tyrimus.

Epidemiologija

Manoma, kad pirminiai imuniteto deficitai (PID) yra reti, tačiau tikslus jų paplitimas nėra žinomas, nes nėra vykdomos atrankinės patikros programos. PID re­gistrų duomenys rodo, kad daugiau nei 50 proc. imu­niteto nepakankamumo atvejų sudaro antikūnų trūku­mas, o iš jų dažniausiai simptomais pasireiškia ir su­augusiesiems diagnozuojamas ĮKID. Skaičiuojama, kad bendrojoje populiacijoje ĮKID galėtų sirgti nuo 1:100 000 iki 1:10 000.

 Patogenezė

98 proc. atvejų ĮKID priežastis lieka nežinoma. An­tikūnus gamina plazminės ląstelės, kilusios iš B limfo­citų, tad jų stoką gali lemti:

● sutrikusi B ląstelių produkcinė funkcija;
● sutrikęs B ląstelių brendimas ir išgyvenamumas;
● sutrikusi B ląstelių aktyvacija ir proliferacija;
● gemalinių ir pogemalinių centrų funkcijos sutriki­mas;
● dėl sutrikusios kitų imuninių ląstelių veiklos B ląstelės per mažai aktyvinamos.

 Klinika

ĮKID dažniausiai nustatomas 1–3 gyvenimo de­šimtmečiuose. Serga tiek vyrai, tiek moterys. Recesy­vinis ar dominantinis paveldėjimas yra retas. Papras­tai ĮKID pasireiškia dažnomis ir sunkiomis infekcijo­mis, lėtiniu bronchitu, besikartojančiais bakteriniais plaučių uždegimais, Haemophilus influenza meningi­tu, lėtiniu viduriavimu ir sutrikusiu maistinių medžia­gų pasisavinimu, dėl to mažėja kūno svoris ir vystosi hipokalcemija. Daliai sergančiųjų imuninės sistemos sutrikimas komplikuojasi autoimuninėmis ligomis, in­tersticine plaučių liga, granulominėmis, kepenų, virški­nimo sistemos uždegiminėmis ligomis, limfoidine hi­perplazija, limfoma ar kitomis onkologinėmis ligomis.

 Neįprastos infekcijos

Pasikartojančias šlapimo takų ir gimdos kaklelio in­fekcijas sergantiesiems ĮKID dažniausiai sukelia Ure­aplasma urealyticum mikroorganizmai. Sąnarių užde­gimą ir plaučių infekcijas taip pat gali sukelti ureaplaz­mos ar mikoplazmos. Enterovirusinės infekcijos gali pasireikšti meningoencefalitu ar į dermatomiozitą pa­našiu sindromu. Oportunistinės infekcijos ĮKID nėra būdingos. Joms pasireiškus pacientą reikėtų tirti dėl kombinuoto imuniteto nepakankamumo.

 Lėtinės plaučių ligos

ĮKID būdingos dažnos kvėpavimo takų infekcijos, kurios ilgainiui komplikuojasi obstrukcinėmis ar res­trikcinėmis plaučių ligomis, formuojasi bronchektazės. Taip pat būdinga tarpuplaučio limfadenopatija ir granu­lominiai pakitimai. Lėtinės plaučių ligos yra viena svar­biausių mirštamumo priežasčių sergantiesiems ĮKID.

 Granulominės ligos

Granulominiai pakitimai nustatomi 8–22 proc. ĮKID atvejų. Dažniausiai pažeidžiami organai yra plaučiai, limfmazgiai, blužnis, rečiau – oda, kepe­nys, kaulų čiulpai, inkstai, virškinimo sistemos or­ganai, akys, smegenys. Granulomų formavimosi priežastis išlieka nežinoma, nerandama jų ryšio su mikroorganizmais. Audinių histologiniuose tyri­muose granulomos be varškinės nekrozės požymių gali būti nustatytos daugelį metų prieš diagnozuo­jant imuniteto nepakankamumą. Šiems pacientams dažnai klaidingai diagnozuojama sarkoidozė. Reikia pabrėžti, kad pacientams, kuriems įtariama sarkoi­dozė, būtina atlikti imunoglobulinų kiekio kraujyje tyrimą, nes šiai ligai būdinga hipergamaglobuline­mija, skirtingai nuo ĮKID.

 Autoimuninės ligos

Autoimuninės ligos pasireiškia 25–30 proc. ĮKID atvejų. Dažniausiai tai citopenijos (imuninė tromboci­topeninė purpura, autoimuninė hemolizinė anemija). Jos gali pasireikšti dar iki išsivystant hipogamaglobu­linemijai. Rečiau sergantiesiems ĮKID diagnozuojama uždegiminė žarnyno liga, seronegatyvus artritas, pik­tybinė anemija, Sjögreno sindromas, uveitas, vaskuli­tas, tiroiditas, alopecija, baltmė, hepatitai, pirminė bi­liarinė cirozė, sisteminė raudonoji vilkligė.

Virškinimo sistemos ligos

Enteropatijos nustatomos 9 proc. sergančių ĮKID. Bakterinės, pirmuonių (dažniausiai Giardia lamblia) ir virusinės virškinimo trakto infekcijos yra dažnos, ta­čiau paprastai joms išgydyti pakanka įprastinių prie­monių. Daugiau sunkumų kelią plonųjų žarnų užde­giminės ligos, dėl kurių išsivysto lėtinis viduriavimas, neįsisavinamos maisto, mineralinės medžiagos, rieba­luose tirpūs vitaminai, krinta paciento svoris. Taip pat svarbi vitamino A stoka, dėl kurios vystosi vištakumas ir dar labiau sutrinka imunoglobulinų sintezė. Šių po­žymių visuma vadinama su ĮKID susijusia autoimu­nine enteropatija, kurią svarbu atskirti nuo celiakijos.

Dažniausias kepenų pažeidimas, sergant ĮKID, yra nodulinė regeneracinė hiperplazija, kuri gali išsivys­tyti į hepatitą ir / ar portinę hipertenziją. Retesnės bū­klės – tulžies pūslės cholestazė, pirminė biliarinė ci­rozė, autoimuniniai ir granulomatoziniai hepatitai. Jei nėra rizikos veiksnių, virusiniai hepatitai B ir C ser­gančiųjų ĮKID gretose nėra dažnesni nei bendrojoje populiacijoje.

Limfoidinė hiperplazija

Splenomegalija ir padidėję kaklo, tarpuplaučio, pil­vo limfmazgiai nustatomi 20 proc. asmenų, sergančių ĮKID. Limfmazgius tiriant histologiškai, nustatoma atipinė, reakcinė limfoidinė hiperplazija arba granu­lomatozinis uždegimas, sumažėjęs plazminių ląstelių skaičius, gemalinių centrų pokyčiai. Būtina tirti šiuos audinius dėl B ir T ląstelių kloniškumo piktybiniams procesams atmesti.

Piktybinės ligos

6–9 proc. sergančiųjų ĮKID suserga piktybinėmis ligomis. Dažniausiai diagnozuojama limfoma, soli­diniai navikai, rečiau – skrandžio vėžys, adenokar­cinomos.

Diagnostika

Antikūnų stoka gali pasireikšti bet kurio amžiaus žmogui. Visuomet reikėtų atmesti antrines hipoga­maglobulinemijos priežastis: tam tikrų vaistų vartoji­mą, piktybines ligas, nefrozinį sindromą, baltymų ne­tekimo enteropatijas, įgimtas limfangiektazijas ir kt. (1 lentelė). Kai gliukokortikosteroidai vartojami dides­ne nei 20 mg/d. doze ilgiau nei 14 dienų, daugiau nei 2 mg/kg vaikams, sveriantiems mažiau nei 10 kg, ar mažesnėmis dozėmis, tačiau ilgesnį laikotarpį (mėne­siai–metai), gali sumažėti imunoglobulinų koncentra­cija kraujyje ir sutrikti atsakas į vakcinas.

Įtarus ĮKID, būtini šie tyrimai:

● bendrasis kraujo tyrimas ir leukograma;
● imunoglobulinų (G, A, M, E) kiekio kraujyje tyrimas;
● atsako į bent vieną TP (difterijos, stabligės, B tipo Haemophilus influenza) ir bent vieną TN (polisa­charidinę pneumokokinę) vakciną tyrimas;
● kraujo limfocitų tyrimas tėkmės citometrijos metodu T, B, NK ląstelių populiacijoms įvertinti, atmesti kombinuotojo imuniteto nepakankamumo formoms.

Gydymas

Pakaitinė imunoglobulino terapija

Pacientai, sergantys ĮKID, gydomi intraveninėmis (IVIG) arba poodinėmis (SCIG) normaliojo žmogaus imunoglobulino infuzijomis. Kadangi preparato kiekis, užtikrinantis apsaugą nuo infekcijų, yra individualus,   rekomenduojama gydymą pradėti skiriant 0,4–0,5 g/kg preparato per mėnesį, gydant IVIG, arba 0,4–0,6 g/kg preparato per mėnesį, gydant SCIG. Vėliau gydymą reikia koreguoti atsižvelgiant į gydymo efektyvumą.

IVIG lašinamas kas 3–4 savaites. Dažniausios ne­pageidaujamos reakcijos būna šios: galvos skausmas, pykinimas, vėmimas, paraudimas, pūkšlės, drebulys, raumenų, sąnarių, pilvo skausmai. Paprastai jos būna dėl per greitos preparato infuzijos. Taip pat šios reak­cijos gali pasireikšti naujai pradėjus gydymą, pakeitus vaistus, žmogaus normalųjį imunoglobuliną lašinant sergant infekcine liga, esant ilgiems laiko intervalams tarp infuzijų. Galimos ir vėlyvosios reakcijos (galvos, raumenų skausmai, silpnumas), kurios pasireiškia per 72 val. Nepageidaujamoms reakcijoms išvengti reko­menduojama lėtesnė preparato infuzija, premedikaci­jai ir gydymui – antihistamininiai vaistai, acetaminofe­nas, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo. Sunkios, gy­vybei grėsmingos anafilaktoidinės reakcijos yra labai retos, gydomos adrenalinu, antihistamininiais vaistais ir gliukokortikosteroidais nedelsiant. Kartais dėl nepa­geidaujamų reakcijų tenka keisti gydymui naudojamą vaistinį preparatą.

Suaugusiesiems SCIG skiriama po 100–200 mg/kg per savaitę (1 pav.). Vaistas gali būti leidžiamas įvai­riais intervalais – kasdien 2 k./sav. ar 1 k./sav. kas 2 sa­vaites. Manoma, kad į poodį suleistas vaistas pilnai įsi­savinimas per 3–7 dienas. Pacientai apmokomi naudo­tis specialiomis pompomis, todėl gali vaistą susileisti patys. Sisteminės reakcijos į SCIG yra retos. Vietinės reakcijos dažnos pradėjus gydymą, vėliau jų mažėja.

Skiepijimas

Skiepų efektyvumas sergantiesiems ĮKID nėra ži­nomas. Manoma, kad pakaitine IgG terapija gydomi pacientai gauna pakankamą kiekį imunoglobulinų nuo daugelio vakcinų sudėtyje esančių infekcijų sukėlėjų. Deja, pakaitinės terapijos imunoglobulinais prepara­tuose esantis antikūnų kiekis nuo virusų (tymų, kiau­lytės, raudonukės, poliomielito, vėjaraupių) gali būti įvairus skirtingose preparatų partijose, todėl ligonis turi būti atsargus keliaudamas į šalis, kuriose sergamumas šiomis ligomis yra didelis. Būtina pabrėžti, kad pacien­tus, kuriems įtariamas ĮKID, galima skiepyti tik inak­tyvintomis (negyvomis) ir komponentinėmis vakcino­mis. Gyvos vakcinos pacientams, sergantiems ĮKID, kontraindikuotinos.

Vaikų gydymas

Pagrindinis tikslas gydant vaikus, sergančius ĮKID, yra sumažinti infekcijų dažnį ir jų lemiamą mirštamu­mą bei ligotumą. Manoma, kad tinkamas gydymas ir nuolatinė gydytojų priežiūra gali pailginti šių pacientų gyvenimo trukmę, kuri nesiskirtų nuo gyvenimo tru­kmės bendrojoje populiacijoje. Deja, dar nėra bendrų rekomendacijų ir sutarimų, kokia turėtų būti pakaiti­nio normaliojo žmogaus imunoglobulino dozė ir sky­rimo dažnis vaikams.

Nėščiųjų gydymas

Kadangi nėštumui būdingas fiziologinis kraujo plazmos baltymų koncentracijos mažėjimas ir vaisius turi gauti motinos IgG per placentą, rekomenduojama nėštumo metu moterims, sergančioms ĮKID, didin­ti gydymui skiriamo IgG dozę 10–50 proc. Jei mote­ris gydoma SCIG, ji gali būti užtikrinta, kad poodinis vaisto leidimas yra visiškai saugus.

 Prognozė

Šiuo metu pacientų išgyvenamumas 45 metus po ĮKID diagnozės nustatymo siekia 58 proc. Pagrindinės mirties priežastys yra kvėpavimo nepakankamumas dėl lėtinės plaučių ligos, limfomos ir kitos piktybinės ligos.

Komentaras

Lietuvoje veikia 2 pirminių imunodeficitų cent­rai – Pirminių imunodeficitų diagnostikos ir gydymo koordinacinis centras Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikose ir Pirminio imunodeficito cent­ras Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikose. Čia konsultuojami pacientai iš vi­sos Lietuvos. Sergantieji ĮKID gydomi tiek intraveni­ne, tiek ir poodine pakaitine terapija normaliuoju žmo­gaus imunoglobulinu.

Šaltinis: "Internistas" Nr.3