Individualus terapijos parinkimas pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu.

Įvadas

Straipsnyje pateikiama 2006–2014 metais atliktų 15 kli- nikinių tyrimų, lyginančių sergančiųjų 2 tipo cukriniu diabetu (CD) gydymą skirtingais insulino terapijos režimais, rezultatų analizė ir įžvalgos. Šiuose tyrimuose lygintas gydymo mišraus veikimo insulinu arba bazės ir boliuso režimu efektyvumas ir saugumas.

Vertintas poveikis glikemijos kontrolei, svoriui ir hipoglikemijų rizika. 2 tipo CD – progresuojanti liga, todėl pacientai neišvengiamai pereina visus gydymo etapus, pradedant dieta ir fizi- niu aktyvumu, tęsiant peroraliniais antidiabetiniais vaistais, neinsulininiais injekciniais vaistais (GLP-1 analogais) bei, galiausiai, progresuojant kasos beta ląstelių disfunkcijai, paskiriant insulino terapiją.

Pradedant gydymą insulinu, viena naudojamų taktikų – be jau vartojamų antidiabetinių vaistų, paskirti bazinį insuliną. Tačiau ne visiems pacientams toks gydymas duoda siektinus rezultatus.

Neseniai atlikta dide- lė sisteminė apžvalga parodė, kad tik mažiau nei 40 proc. 2 tipo CD sergančiųjų, gydytų baziniu insulinu ir perorali- niais antidiabetiniais vaistais, pasiekė tikslinį glikuoto he- moglobino (HbA1c) rodiklį, mažesnį kaip 7 proc.

Daugumai pacientų tenka keisti insulino skyrimo režimą intensyvinant gydymą, dažniausiai paliekant toliau vartoti metforminą. Yra 2 svarbiausios insulino terapijos intensyvinimo stra- tegijos: mišraus insulino skyrimas 1–3 k./d. bei bazės ir bo- liuso režimas, skiriant greitai veikiantį insuliną 3 k./d. ir bazinį insuliną.

Kartais pacientams naudinga skirti greitai veikiantį insuliną tik 1–2 k./d. prieš valgymus – tai vadinamo- ji bazė plius strategija. Bazės ir boliuso režimas tiksliausiai atkartoja fiziologinį insulino išsiskyrimą žmogaus organiz- me, todėl dažnai vadinamas auksiniu standartu. Nepaisant to, mišraus veikimo insulinas (dėl gydymo efektyvumo ir patogumo) taip pat plačiai naudojamas intensyvinant insu- lino terapiją, ir nėra daug aiškių apibrėžtų rekomendacijų gydytojui, kokią gydymo strategiją pasirinkti.

Nutarta peržvelgti ir išanalizuoti mokslinius duomenis, gautus iš klinikinių atsitiktinės imties tyrimų, lyginančių mišraus veikimo insulinu (2–3 k./d.) ar intensyvia insulino terapija (įskaitant bazė plius režimą) gydomų sergančiųjų 2 tipo CD grupes. Lyginant skirtingų insulino gydymo strate- gijų efektyvumą ir saugumą, bandyta atsakyti į klausimus, kokie moksliniai duomenys prieinami šia tema. Kiek tei- singas yra teiginys, kad bazės ir boliuso režimas yra auksi- nis standartas visiems pacientams, sergantiems 2 tipo CD ir gydomiems insulinu?

Kuo remdamiesi galėtumėme skirstyti pacientus į grupes, kuriems tinkamesnis bazės ir boliuso režimas, o kuriems – mišraus insulino terapija? Atliekant tyrimą, 2015 metų sausio 27 dieną atlikta paieška duomenų bazėje PubMed. Pagrindiniai naudoti rak- tažodžiai buvo 2 tipo CD, bazės ir boliuso režimas, bazė plius režimas, mišraus veikimo insulinas, bifazinis insuli- nas, premiksas arba insulinas. Pasirinkti tik klinikinių, at- sitiktinės imties, kontroliuojamųjų tyrimų rezultatai, į ku- riuos įtraukti 2 tipo CD sergantys pacientai ir kuriuose buvo lyginamos 2 minėtos gydymo insulinu strategijos.

Taip pat privalomi įtraukimo kriterijai buvo HbA1c pokyčio vertinimas tyrimo pabaigoje, hipoglikemijos rizikos vertinimas ir ne trumpesnė nei 12 savaičių tyrimo trukmė. Visi gauti klinikiniai ir statistiniai duomenys buvo peržiūrėti, išanalizuoti ir suskirstyti lentelėse. Kiekviename tyrime vertinatas HbA1c pokytis, lygintas rodiklių skirtu- mas tarp grupių ir atliekami statistiniai skaičiavimai. Eu- ropos vaistų agentūra ir JAV Maisto ir vaistų administracija rekomenduoja HbA1c pokytį laikyti kliniškai reikšmingu, jei jis siekia 0,3 proc. arba yra didesnis. Priimtas bendras susitarimas, kad HbA1c pokytis tyrimo pabaigoje tarp gru- pių ≥0,3 proc. bus vertinamas kaip kliniškai reikšmingas.

Rezultatai

Duomenų bazėje PubMed surasti 25 straipsniai. 14 iš jų neatitiko įtraukimo kriterijų. 11 likusiųjų dar buvo papildy- ti 4 straipsniais. Visi 15 analizuotų straipsnių atitiko nustatytus įtraukimo kriterijus. Palyginamųjų studijų metu paskirtas insulino terapijos režimas labai skyrėsi. Mišraus insulino grupėje dominavo insulino analogai (aspartas 30/70, aspartas 50/50, aspartas 70/30, lispro 25/75, lispro 50/50), taip pat insulinas izofa- nas 30/70 ir NPH / aspartas 70/30.

Bazės ir boliuso insuli- no terapijos grupėje buvo bet kuris derinys iš greito veiki- mo insulino (aspartas, lispro, glulizinas) ir bazinio veikimo insulino (detemiras, glarginas) analogų. Taip pat deri- nys iš greito veikimo insulino analogų (aspartas ar lispro) ir NPH insulino. Pasirinkti analizei klinikiniai tyrimai, kurių trukmė – 12–60 savaičių. Tiriamosios grupės dydis – nuo nuo 14 iki 537. Vidutinis HbA1c tyrimo pradžioje buvo nuo 8,0 proc. iki 11,1 proc. Vidutinė CD trukmė buvo ne trumpesnė kaip 7 metai visuose tyrimuose, kur ši infor- macija buvo pateikiama.

Vidutinis kūno masės indeksas >30 kg/m² buvo maždaug pusėje tiriamųjų grupių. Anks- tesnis skirtas gydymas buvo geriamieji antidiabetinai vais- tai ar jų derinys su insulinu. Skirtumai tarp gautų rezultatų, vertinant glikemijos, svo- rio, insulino galutinės dozės rodiklius, palyginamųjų stu- dijų metu pateikti 1–4 lentelėse.

Tyrimai suskirstyti pagal tai, kiek kartų per dieną buvo skiriamas insulinas mišraus insulino terapijos metu. Lentelėse pateikiama ne 15, bet 17 palyginimų, nes Miserio ir bendraautorių atliktoje studijoje buvo išskirtos atskiros grupės pacientų, vartojančių mišrų insuliną 2 arba 3 k./d. Riddleʼio ir bendraautorių studijoje išskirtos 2 grupės, kuriose skyrėsi bazės ir boliuso insuli- no režimas.

Lentelėse nurodoma, kurioje pacientų grupėje pasiektas geresnis galutinis rezultatas – bazės ir boliuso ar mišraus insulino – ir ar šis pokytis buvo statistiškai reikš- mingas. HbA1c pokytis tarp grupių taip pat vertinamas kaip kliniškai reikšmingas arba nereikšmingas.

Visose pacientų grupėse, išskyrus vieną tyrimą, HbA1c nuo tyrimo pradžios iki pabaigos mažėjo kliniškai reikšmingai, t. y. ≥0,3 proc. Vertinant pokytį tarp grupių skaičių iš- raiška, palankesni rezultatai buvo pacientų, kuriems taikyta bazės ir boliuso terapija (10 palyginimų iš 17). Iš jų kliniš- kai reikšmingi buvo tik 4, 3-uose iš pastarųjų mišrus insuli- nas buvo skiriamas 2 k./d., o 4 grupėje dažnis nenurodytas.

Vertinant skaičių išraiška, hipoglikemijų dažnis buvo šiek tiek mažesnis pacientų grupėse, kuriose skirtas bazės ir boliuso režimas (10 palyginimų iš 16), bet statistiškai patikimas skirtumas nustatytas tik 2-uose tyrimuose, viename iš jų – mišraus insulino naudai. 9 palyginimuose iš 17 kūno svorio didėjimas buvo ma- žesnis mišraus insulino grupėse, 3-uose tyrimuose skirtumo tarp grupių nenustatyta.

Statistiškai patikimas skirtumas nu- statytas tik 4-uose tyrimuose, 2-uose iš jų – bazės ir boliuso insulino terapijos naudai. Dar mažesni skirtumai tarp grupių buvo vertinant galutinę insulino dozę tyrimo pabaigo- je. Tačiau, jei buvo lygintos tik tos pacientų grupės, kuriose tiksliai nurodyta, kiek kartų per dieną naudojamas miš- rus insulinas, galutinė vaisto dozė buvo mažesnė mišraus insulino grupėse (8 palyginimuose iš 12). Statistiškai pati- kimas skirtumas nustatytas tik 2-uose tyrimuose skirtingų insulino terapijų naudai.

Vertinimas ir įžvalgos

Apibendrinant galima teigti, kad palyginti nedaug ras- ta klinikinių, atsitiktinės imties kontroliuojamųjų tyrimų, kuriuose tiesiogiai lyginamos pacientų, gydomų bazės ir boliuso ar mišraus insulino terapija, grupės. Daugumos tyrimų trukmė buvo neilga ir vos siekė 12 savaičių. Reikė- tų paminėti, kad daugumos tiriamųjų grupių glikemijos re- zultatų (HbA1c) dinamika nuo tyrimo pradžios iki pabaigos, nepriklausomai nuo to, kuri gydymo insulinu strategija pasi- rinkta, buvo teigiama, HbA1c kliniškai reikšmingai sumažėjo tyrimo pabaigoje, o tokie rizikos veiksniai, kaip svorio didė- jimas ar hipoglikemija, buvo kontroliuojami.

Tai yra gera žinia gydytojui ir pacientui, kad ir kokį gydymą jie pasirinktų. Tuo tarpu vieno ar kito gydymo režimo privalumai iš- lieka neaiškūs. HbA1c mažėjimas buvo ryškesnis bazės ir boliuso terapijos grupėse, palyginti su pacientais, gydomais mišraus veikimo insulinu 2 k./d. (3-uose tyrimuose nusta- tytas kliniškai reikšmingas pokytis). Tačiau šio pranašumo nebeliko, palyginus pacientų grupes, vartojusias mišraus veikimo insuliną 3 k./d., ar tais atvejais, kai insulino var- tojimo dažnis buvo kintamas.

Taigi skirdami mišraus veikimo insuliną, galime pasiekti panašių rezultatų, tik reikia tinkamai nustatyti vaistų vartojimo dažnį ir optimalią pacientui mišraus veikimo insulino sudėtį. Hipoglikemijos rizikos nustatymas, vertinant bet kokį in- sulino terapijos režimą, yra būtinas, nes tai neatsiejama glikemijos kontrolės dalis. Hipoglikemija labai pablogina paciento gyvenimo kokybę, o sunki net padidina mirtingumo riziką.

Galima tikėtis, kad gydymo režimas, kuris labiau sumažina HbA1c, bus susijęs su didesniu hipoglikemijų skaičiumi. Atlikus šią klinikinių tyrimų peržiūrą, net 8-iuose tyrimuose stebė- ti priešingi rezultatai tose grupėse, kur skaičių išraiška ryškiau mažėjo HbA1c, palyginti su pradiniu, hipoglikemijų rizika taip pat buvo mažesnė.

Nustatant hipoglikemijų dažnį skaičių išraiška, šiek tiek palankesni rezultatai buvo tų pacientų grupė- se, kuriems taikyta bazės ir boliuso terapija, tačiau akivaizdžių vieno ar kito gydymo režimo privalumų nenustatyta. Kūno svorio kitimai yra kitas svarbus rodiklis, kurio ne- galima pamiršti vertinant CD sergančių pacientų gydymą. Yra žinoma, kad insulino terapija didina kūno svorio augi- mą, o tai gali paskatinti nepageidaujamų išeičių vystymąsi.

Šioje apžvalgoje tarp 16 palyginimų, vertinant skaičių iš- raiška, dešimtyje svorio didėjimas buvo didesnis tose gru- pėse, kuriose pasiekta geresnė glikemijos kontrolė. 3-uose palyginimuose skirtumo tarp grupių nebuvo ir tik 3-uose svoris buvo didesnis ten, kur glikemijos kontrolė prastesnė. Pažymėtina, kad 3-uose tyrimuose gauti statistiškai patikimi skirtumai tarp gupių, vertinant HbA1c ir pacientų svorį: HbA1c pokytis 2-uose tyrimuose naudingesnis buvo bazės ir boliuso režimo grupėse ir 1-ame mišraus insulino grupė- je. Statistiškai patikimai didesnis svorio prieaugis nustaty- tas tose pacientų grupėse, kur glikemijos kontrolė buvo geresnė.

Apibendrinant į šią apžvalgą įtrauktų tyrimų rezul- tatus, galima teigti, kad nebuvo nustatyta nei bazės ir bo- liuso, nei mišraus insulino terapijos privalumų svorio kon- trolei. Taip pat nebuvo ryškių skirtumų tarp grupių ir ver- tinant insulino paros dozę.

Tiesa, reikia pažymėti, kad 11 iš 16 palyginimų tose grupėse, kur pasiekti geresni HbA1c rodikliai, buvo naudojama didesnė insulino dozė. Tai leidžia daryti išvadą, kad, norint pasiekti pageidaujamą glikemijos kontrolę, paros insulino dozė gali būti svarbesnė nei insu- lino terapijos režimas. CD gydymo gairėse daugumai pacientų rekomenduojama siekti HbA1c.

Tai yra būdingi rezultatai pacientams, sergantiems 2 tipo CD ir gydomiems insulinu. Neseniai atliktos didelės 48 tyrimų apžvalgos duomenimis, HbA1c 1,5 VV/kg. Todėl pateikiama reko- mendacija, kad kartais reikia išbandyti skirtingas insulino te- rapijos strategijas tam pačiam pacientui, kad pavyktų pasiek- ti norimą diabeto kontrolę. Aišku, idealu iš karto nuspėti, kas pacientui tinka geriausiai.

Apibendrinimas

Bazės ir boliuso insulino terapiją galima būtų apibūdinti kaip lankstesnę, tikslesnę, geriau padengiančią hiperglikemiją po valgio, geriau tinkančią aktyviam ir kintamam gyvenimo būdui. Tiesa, ji susijusi ir su didesniu injekcijų skaičiumi. Norint, kad ši terapija būtų veiksminga, reikia paciento supratimo, atidumo, gebėjimų, mokėjimo skaičiuoti angliavandenių ir insulino vienetus.

Ne visi pacientai sugeba ir yra motyvuo- ti tą padaryti, todėl atsiranda vieta mišraus veikimo insulinui, kurio naudojimas paprastesnis ir patogesnis. Ši apžvalga parodė, kad gydant 2 tipo CD sergančius pacientus ir vertinant jų HbA1c pokytį, hipoglikemijų riziką, svorio didėjimą, mišraus veikimo insulino terapijos skyrimas gali duoti panašius rezultatus kaip bazės ir boliuso režimas.

Svarbiausias uždavinys gydytojui – remiantis žiniomis ir patirtimi, individualiai vertinti kiekvieną pacientą, įsiklausyti į jo lūkesčius, galimybes, nuomonę ir nuspręsti, kokį insulino režimą paskirti.

Žurnalo INTERNISTAS priedas ENDOKRININIŲ LIGŲ AKTUALIJOS, 2016m.