Hipoglikemija ir demencija
Gyd. Aistė Aleknaitė
Įvadas
Pastaruoju metu moksliniuose tyrimuose stebimas sergamumo ir mirtingumo nuo kardiovaskulinių ligų nuoseklus mažėjimas, iki šiol laikytas pagrindine mirčių priežastimi tarp sergančių cukriniu diabetu (CD) pacientų (1). Tai yra reikšmingas, su CD susijusių įvairių rizikos veiksnių, ankstyvos diagnostikos ir kontrolės teigiamas padarinys (2–5). Intensyvi rizikos veiksnių kontrolė ateityje turėtų ne tik pagerinti CD sergančių žmonių gyvenimo kokybę, bet ir prailginti gyvenimo trukmę (6). Nors stebimas kardiovaskulinių komplikacijų mažėjimas, kitų su CD dažnai siejamų komplikacijų, tokių kaip neurodegeneraciniai sutrikimai, paplitimas nuolat didėja, o kartu auga ir šių sutrikimų klinikinė reikšmė (7).
Anksčiau atliktais tyrimais nustatyta, kad CD per įvarius mechanizmus turi didelę įtaką demencijos ir kognityvinių sutrikimų išsivystymui (7–8). Labai svarbi hipoglikemija, neretai pasireiškianti dėl per griežtos CD kontrolės ir tiesiogiai didinanti kognityvinių sutrikimų išsivystymo riziką, taip pat neigiamai veikianti diabetikų klinikinę būklę ir prognozę (9).
Šiame straipsnyje aptarsime sergant CD ir hipoglikemija kylančius veiksnius, kurie lemia demencijos ir kognityvinės disfunkcijos išsivystymą.
CD ir demencijos ryšys
Ne viename epidemiologiniame tyrime pastebėta padidėjusi demencijos ir kognityvinių sutrikimų rizika tarp CD pacientų. Vokietijoje atliktame skerspjūvio tyrime kognityvinių funkcijų ryškaus sumažėjimo rizika CD sergančių asmenų grupėje buvo 1,82 karto didesnė, o nediagnozuotų ir negydomų diabetikų – 2,12 karto didesnė, palyginti su CD nesergančiais pacientais (10). Viename tyrime, palyginus CD sergančius ir nesergančius asmenis, nustatyta reliatyvioji Alzheimerio ligos rizika buvo 1,56 (95 proc. PI 1,41–2,66), o reliatyvioji kraujagyslinės demencijos rizika siekė 2,27 (95 proc. PI 1,94–2,66) (11). Korėjoje atliktame tyrime, palyginus CD sergančius ir nesergančius asmenis, reliatyvioji Alzheimerio ligos rizika buvo 1,4 (95 proc. PI 1,1–1,7), reliatyvioji kraujagyslinės demencijos rizika – 2,8 (95 proc. PI 2,0–3,9) (12). Yra žinoma, kad CD yra mirtingumą didinantis veiksnys tarp demencija sergančių pacientų. Viename retrospektyviniame tyrime nustatytas CD sergančių pacientų mirtingumas net 1,9 karto viršijo CD nesergančių asmenų mirtingumą (95 proc. PI 1,3–2,9) (13).
Nors nėra tiksliai žinomas CD mechanizmas, nulemiantis demencijos ir kognityvinių sutrikimų išsivystymą, yra nustatyti keli reikšmingi veiksniai (1 pav.). CD gali susidaryti palankias sąlygas demencijai išsivystyti, viena jų – kai smegenų audiniuose sumažėja slenkstis amiloido plokštelėms (14). Be to, su CD susijusi mikrovaskulini išeminio insulto rizika, kuris didina kraujagyslinės demencijos riziką (15–16). Nepriklausomai nuo cerebrovaskulinių ligų išsivystymo, rezistentiškumas insulinui bei hiperinsulinemija yra vieni svarbiausių veiksnių demencijai išsivystyti (17). Tyrimais įrodyta, kad beta amiloido kaupimasis ir tau baltymo hiperfosforilinimas yra svarbūs šiam procesui (18). Hiperglikemijos indukuoto glikozilinimo galutiniai produktai skatina beta amiloido ir tau baltymo glikozilinimą, o tai siejama su demencijos išsivystymu (19). Nustatyta, kad oksidacinis stresas ir lėtinis mažo intensyvumo uždegimas, kurie svarbūs 2 tipo CD, yra susiję su beta amiloido metabolizmu (8).
1 pav. CD sukelti veiksniai, veikiantys demenciją ir kognityvinius sutrikimus
Ryšys tarp hipoglikemijos ir demencijos
Hipoglikemijos priežastys ir pasireiškimas esant tam tikro amžiaus varijuoja, tačiau tai santykinai dažna klinikinė būklė tarp CD sergančių pacientų. Remiantis 2015 metais atliktos metaanalizės duomenimis, lengvos ar vidutinio sunkumo hipoglikemijos išsivystymas 2 tipo CD sergantiems pacientams siekė 19 epizodų per metus, o sunkios hipoglikemijos – 0,8 epizodo per metus vienam pacientui (20). Korėjos nacionalinės diabeto programos (KNDP) kohortiniame tyrime nustatytas hipoglikemijos dažnis tarp CD sergančių pacientų iki 50 metų buvo 3,72 atvejo 1 tūkst. žmonių per metus, o su amžiumi palaipsniui didėjo ir vyriausių asmenų grupėje siekė 25,75 atvejų 1 tūkst. žmonių per metus (21).
Tyrimais įrodytas hipoglikemijos neigiamas poveikis CD sergančių pacientų klinikinei būklei ir prognozei (9, 11, 22). Taip pat įrodyta, kad dėl didesnio medicininių sąnaudų panaudojimo didėja išlaidos ir našta sveikatos priežiūros sistemai (21). Vyresnio amžiaus pacientams dažnesni hipoglikemijos epizodai dėl gretutinių ligų, nepakankamos mitybos, gausaus įvairių vaistų vartojimo, ilgos ligos trukmės bei inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimų. Pagrindinių kognityvinių funkcijų pakitimai po hipoglikemijos epizodų gali paskatinti hipoglikeminės encefalopatijos išsivystymą. Yra žinoma, kad pasikartojanti hipoglikemija prisideda prie kognityvinių sutrikimų ir kad šis ryšys yra svarbus demencijos išsivystymui ir kaip priežastis, ir kaip padarinys (23–24).
Retrospektyviniame tyrime, kuriame tirti 16 667 vyresnio amžiaus CD sergantys pacientai, demencijos rizika po vienkartinės sunkios hipoglikemijos (kai prireikė hospitalizacijos ar apsilankymo skubiosios pagalbos skyriuje) padidėjo iki 26 proc. (1,80; 95 proc. PI 1,10–1,49), po dviejų epizodų – iki 80 proc. (1,94; 95 proc. PI 1,37–2,36), po trijų ar daugiau epizodų – 94 proc. (1,94; 95 proc. PI 1,42–2,64) (22). Kitame stebėsenos kohortiniame tyrime, kuriame tirti vyresnio amžiaus diabetikai, sergantys demencija ar kognityviniais sutrikimais pacientai gerokai dažniau pateko į gydymo įstaigas dėl hipoglikemijos, palyginti su šių sutrikimų neturinčiaisiais (13).
Hipoglikemijos ir demencijos ryšys buvo tirtas KNDP subkohortiniame tyrime (9). Į tyrimą įtraukti 1 957 asmenys nuo 60 metų, kurie anksčiau dalyvavo KNDP kohortiniame tyrime ir kuriems anksčiau nebuvo registruota sunki hipoglikemija. Vidutinis pacientų stebėjimo laikas buvo 3,4 metų, o stebimuoju laikotarpiu demencija pasireiškė 7,5 atvejo 1 tūkst. asmenų per metus. Demencijos rizika buvo 2,689 karto didesnė asmenims, kuriems pasireiškė sunki hipoglikemija (95 proc. PI 1,080–6,694), palyginti su pacientais, kuriems sunki hipoglikemija nebuvo stebėta (9). Be to, didėjant hipoglikemijos epizodų skaičiui, reikšmingai didėja demencijos rizika.
Kaip sumažinti hipoglikemijos dažnį CD sergantiems pacientams?
Deja, nėra atsitiktinės imties tyrimų, kuriais būtų nustatyta geriausia hipoglikemijos prevencijos strategija siekiant išvengti demencijos CD sergantiems pacientų. Tačiau ankstesnių tyrimų metu gauti duomenys rodo, kad hipoglikemijos prevencija gali būti svarbi siekiant teigiamo efekto demencijos ir kognityvinių sutrikimų prevencijoje.
Įvairiose gydymo gairėse užsimenama apie tai, kad griežta glikemijos kontrolė silpnesniems vyresnio amžiaus pacientams yra mažai naudinga, o tikslinė gliukozės kraujyje reikšmė turėtų būti nustatoma lanksčiau (25). Vyresnio amžiaus CD sergantiems pacientams, kuriems hipoglikemijos rizika yra didesnė, lankstesnės glikemijos kontrolės pritaikytas gali turėti teigiamą įtaką klinikinėms išeitims ir prognozei.
CD sergantiems pacientams, kuriems yra didelė hipoglikemijos išsivystymo rizika, reguliari mityba ir sveika gyvensena taip pat turi teigiamą įtaką (23). Renkantis vaistus nuo diabeto, būtų naudinga rinktis medikamentus, turinčius mažą hipoglikemijos riziką (26–27). Daugeliu gretutinių ligų sergantiems ir įvairius medikamentus joms gydyti vartojantiems pacientams didėja vaistų tarpusavio sąveikos rizika, todėl reikėtų apsvarstyti vaistų skaičiaus sumažinimo galimybes (27).
Pastaruoju metu gana didelis dėmesys skirtas įvairios informacijos apdorojimui ir ryšių technologijoms, siekiant kuo geresnės lėtinių ligų, tarp jų ir CD, kontrolės. Tyrimais įrodyta, kad naudojant naujausias technologijas CD kontrolei didėja galimybės pagerinti pacientų glikemijos lygį bei prisidėti prie komplikacijų prevencijos (28).
Apibendrinimas
Nors konkretūs mechanizmai nėra iki galo ištirti, CD yra svarbi demencijos ir kognityvinių sutrikimų išsivystymo priežastis. Yra nustatyta daug veiksnių, galinčių CD sergantiems pacientams paskatinti demencijos išsivystymą. Ypač svarbi hipoglikemija, dažnai pasireiškianti gydant CD, o netinkamai ją koreguojant turinti reikšmingą įtaką demencijos ir kognityvinių sutrikimų išsivystymui. Individualus CD sergančių pacientų gydymas, apsvarstant gretutinių ligų įtaką ir vyresnio amžiaus pacientų klinikinių situacijų sudėtingumą, galėtų padėti sumažinti hipoglikemijos dažnį ir turėtų teigiamą poveikį mažinant nepageidaujamų klinikinių padarinių, tarp jų ir demencijos, išsivystymą.
Leidinys "Internistas" Nr. 3 2018 m.
Literatūra
1. Huskins WC, Huckabee CM, O'Grady NP, Murray P, Kopetskie H, Zimmer L, et al. Intervention to reduce transmission of resistant bacteria in intensive care. N Engl J Med 2011;364:1407–1418.
2. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545–2559.
3. ADVANCE Collaborative Group. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560–2572.
4. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360:129–139.
5. Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ, et al. Epidemiologic relationships between A1C and all-cause mortality during a median 3.4-year follow-up of glycemic treatment in the ACCORD trial. Diabetes Care 2010;33:983–990.
6. Lutgers HL, Gerrits EG, Sluiter WJ, et al. Life expectancy in a large cohort of type 2 diabetes patients treated in primary care (ZODIAC-10). PLoS One 2009;4:e6817.
7. Ott A, Stolk RP, van Harskamp F, Pols HA, Hofman A, Breteler MM. Diabetes mellitus and the risk of dementia: the Rotterdam study. Neurology 1999;53:1937–1942.
8. Sims-Robinson C, Kim B, Rosko A, Feldman EL. How does diabetes accelerate Alzheimer disease pathology? Nat Rev Neurol 2010;6:551–559.
9. Chin SO, Rhee SY, Chon S, et al. Hypoglycemia is associated with dementia in elderly patients with type 2 diabetes mellitus: an analysis based on the Korea National Diabetes Program Cohort. Diabetes Res Clin Pract 2016;122:54–61.
10. Fink A, Buchmann N, Tegeler C, et al. Physical activity and cohabitation status moderate the link between diabetesmellitus and cognitive performance in a community-dwelling elderly population in Germany. 2017; PLoS ONE 12(10): e0187119.
11. Gudala K, Bansal D, Schifano F, Bhansali A. Diabetes mellitus and risk of dementia: a meta-analysis of prospective observational studies. J Diabetes Investig 2013;4:640–650.
12. Kimm H, Lee PH, Shin YJ, et al. Mid-life and late-life vascular risk factors and dementia in Korean men and women. Arch Gerontol Geriatr 2011;52:e117–e122.
13. Zilkens RR, Davis WA, Spilsbury K, Semmens JB, Bruce DG. Earlier age of dementia onset and shorter survival times in dementia patients with diabetes. Am J Epidemiol 2013;177:1246–1254.
14. Schneider JA, Arvanitakis Z, Bang W, Bennett DA. Mixed brain pathologies account for most dementia cases in community-dwelling older persons. Neurology 2007;69:2197–2204.
15. Vermeer SE, Prins ND, den Heijer T, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM. Silent brain infarcts and the risk of dementia and cognitive decline. N Engl J Med 2003;348:1215–1222.
16. Launer LJ, Hughes TM, White LR. Microinfarcts, brain atrophy, and cognitive function: the Honolulu Asia Aging Study Autopsy Study. Ann Neurol 2011;70:774–780.
17. De Felice FG, Lourenco MV, Ferreira ST. How does brain insulin resistance develop in Alzheimer's disease? Alzheimers Dement 2014;10 1 Suppl:S26–S32.
18. Park CR. Cognitive effects of insulin in the central nervous system. Neurosci Biobehav Rev 2001;25:311–323.
19. Deane R, Du Yan S, Submamaryan RK, et al. RAGE mediates amyloid-beta peptide transport across the blood-brain barrier and accumulation in brain. Nat Med 2003;9:907–913.
20. Edridge CL, Dunkley AJ, Bodicoat DH, et al. Prevalence and Incidence of Hypoglycaemia in 532,542 People with Type 2 Diabetes on Oral Therapies and Insulin: A Systematic Review and Meta-Analysis of Population Based Studies. 2015; PLoS ONE 10(6): e0126427.
21. Rhee SY, Hong SM, Chon S, et al. Hypoglycemia and medical expenses in patients with type 2 diabetes mellitus: an analysis based on the Korea National Diabetes Program Cohort. PLoS One 2016;11:e0148630.
22. Whitmer RA, Karter AJ, Yaffe K, Quesenberry CP Jr, Selby JV. Hypoglycemic episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA 2009;301:1565–1572.
23. Abdelhafiz AH, Rodriguez-Manas L, Morley JE, Sinclair AJ. Hypoglycemia in older people: a less well recognized risk factor for frailty. Aging Dis 2015;6:156–167.
24. Bruce DG, Davis WA, Casey GP, et al. Severe hypoglycaemia and cognitive impairment in older patients with diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Diabetologia 2009;52:1808–1815.
25. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015;38:140–149.
26. Mallery LH, Ransom T, Steeves B, Cook B, Dunbar P, Moorhouse P. Evidence-informed guidelines for treating frail older adults with type 2 diabetes: from the Diabetes Care Program of Nova Scotia (DCPNS) and the Palliative and Therapeutic Harmonization (PATH) program. J Am Med Dir Assoc 2013;14:801–808.
27. Mathieu C, Bollaerts K. Antihyperglycaemic therapy in elderly patients with type 2 diabetes: potential role of incretin mimetics and DPP-4 inhibitors. Int J Clin Pract Suppl 2007;(154):29–37.
28. Lim S, Kang SM, Shin H, et al. Improved glycemic control without hypoglycemia in elderly diabetic patients using the ubiquitous healthcare service, a new medical information system. Diabetes Care 2011;34:308–313.
