Meniu

Hiperurikemija – multidisciplinine problema

2021-05-31

Hiperurikemija – multidisciplinine problema

Gabija Visockytė


Įvadas
Podagra – dažniausia uždegiminių mikrokristalinių artropatijų rūšis. Pastaraisiais dešimtmečiais žmonių, sergančių šia liga, labai padaugėjo. Sergamumo šia liga dažnis bendroje populiacijoje yra apie 1 proc., o vyresnių nei 75 metų asmenų grupėje – net iki 9 proc. (1, 2). Podagra labiau paplitusi yra tarp vyrų – rizika susirgti yra 4 kartus didesnė nei moterims (2). Dėl apsauginio estrogenų poveikio podagra itin reta jaunoms moterims, o po menopauzės moterų ir vyrų sergamumas tampa panašus. Vartojant pakaitinę estrogenų terapiją, rizika susirgti podagra taip pat mažėja (3).
Podagros išsivystymą lemia ilgalaikė hiperurikemija – padidėjęs šlapimo rūgšties kiekis organizme – ir jos sukeltas uratinių kristalų formavimasis bei atsidėjimas sąnariuose, inkstuose bei kituose audiniuose. Šis sindromas pasireiškia pasikartojančiais ūminio artrito priepuoliais. Ar hiperurikemija sergantis pacientas susirgs podagra, priklauso nuo individualaus organizmo savybių formuoti kristalus ir nuo uždegiminio atsako susidarymo specifiškumo.

Šlapimo rūgšties apykaita žmogaus organizme
Šlapimo rūgštis yra mažai tirpus vandenyje galutinis purinų apykaitos produktas. Du trečdaliai visų purinų yra pagaminami endogeniniu būdu, vykstant medžiagų apykaitai žmogaus organizmo ląstelėse. Likusi dalis gaunama su maistu (pvz., pupelės, raudona mėsa (jautiena, elniena), jūros gėrybės (tunai, lašišos, austrės, krevetės, omarai), alus ir stiprieji alkoholiniai gėrimai) (4). Purinai yra skaidomi kepenyse, susidarant šlapimo rūgščiai, kuri išskiriama į kraują. Homeostazei palaikyti svarbi pusiausvyra tarp šlapimo rūgšties sintezės ir jos šalinimo iš organizmo. Kraujui tekant pro inkstų glomerulus, 90–100 proc. šlapimo rūgšties filtracijos būdu patenka į pirminį šlapimą, tačiau praktiškai iš karto yra reabsorbuojama atgal į kraują proksimaliniuose kanalėliuose. Apie 50 proc. šlapimo rūgšties sekretuojama distaliniuose kanalėliuose, didžioji dalis jos vėl reabsorbuojama, su galutiniu šlapimu išskiriant tik apie 10 proc. viso kraujyje esančio šlapimo rūgšties kiekio (1 pav.) (5). Nedidelis kiekis šlapimo rūgšties taip pat yra sekretuojamas žarnyno epitelinių ląstelių ir metabolizuojamas mikrobiotos.
Apibendrinant galima teigti, kad su šlapimu išskiriama apie 70 proc. visos iš organizmo pašalinamos šlapimo rūgšties, o dar 30 proc. išskiriama per plonąjį žarnyną (5–6). Esant normalioms, pastovioms sąlygoms, apie 60 proc. bendrojo šlapimo rūgšties kiekio organizme yra perdirbama ir eliminuojama. Sveikos suaugusios moters organizme iki menopauzės šlapimo rūgšties norma kraujo serume yra 143–339 µmol/l, o vyrų ir moterų po menopauzės – 202–417 µmol/l (8).
1 pav. Šlapimo rūgties išskyrimas per inkstus (7)

 

Hiperurikemija
Hiperurikemija – padidėjęs šlapimo rūgšties kiekis kraujyje. Ši būklė pagal išsivystymo mechanizmą gali būti klasifikuojama į pirminę (idiopatinę) ir antrinę.
Pirminė hiperurikemija paprastai yra įgimta ir pasireiškia žmonėms, nesergantiems gretutinėmis ligomis ir nevartojantiems vaistų, turinčių įtaką uratų metabolizmui – padidėjusi šlapimo rūgšties gamyba vystosi dėl genetinių priežasčių, lemiančių įvairių metabolinių fermentų funkcijos sutrikimą (pvz., Kelley-Seegmillerio, Lescho-Nyhano sindromai).
Antrinė hiperurikemija išsivysto suaktyvėjus uratų sintezei iš purinų, sutrikus jų pašalinimui iš organizmo arba veikiant abiem minėtiems mechanizmams:
•    didelis uratų kiekis dažniausiai susidaro vartojant daug  purinų turinčio maisto arba dėl intensyvių citolizinių reakcijų organizme (pvz., leukeminių krizių metu, taikant citotoksinę terapiją ar vykstant rabdomiolizei);
•    sumažėjusį šlapimo rūgšties pašalinimą lemia įvairūs inkstų funkcijos sutrikimai, nes uratai yra išskiriami veikiant filtracijos, reabsorbcijos, sekrecijos ir pakartotinės reabsorbcijos mechanizmams; pažeidus bet kurią inkstų funkcinio vieneto dalį bus stebimas uratų pašalinimo sutrikimas. Inkstus gali pažeisti įvairios lėtinės ligos, toksinis medikamentų ir kitų medžiagų poveikis, sutrikęs organizmų rūgščių ir šarmų balansas (sergant acidoze). Sutrikęs uratų išsiskyrimas per inkstus laikomas dažnesne hiperurikemijos priežastimi, palyginti su padidėjusia šlapimo rūgšties gamyba;
•    mišrus hiperurikemijos išsivystymo mechanizmas yra retas, jį gali sukelti gausus alkoholio vartojimas, audinių hipoksija (9).
Dažnai hiperurikemija ilgą laiką gali būti besimptomė – nustatoma kaip atsitiktinis radinys atlikus kraujo tyrimą. Nepaisant to, pastaruoju metu plačiai diskutuojama apie neigiamą hiperurikemijos poveikį kraujagyslių endoteliui ir padidėjusio ląstelių atsparumo insulinui skatinimą. Dėl šių mechanizmų didėja rizika susirgti pirmine arterine hipertenzija, ateroskleroze, dažniau vystosi metabolinis sindromas ir dislipidemija. Ilgalaikė nekoreguojama hiperurikemija yra tiesioginis kardiovaskulinių ligų ir podagros rizikos veiksnys (9–10).

Podagros patofiziologija ir klinika
Esant ryškiai hiperurikemijai, ilgainiui pradeda formuotis natrio uratų kristalai, kurie nusėda žmogaus minkštuosiuose audiniuose ir vidaus organuose. Podagrinis artritas prasideda, kai šie kristalai susikaupia aplink sąnarį ir patenka į sąnarinį tarpą, sukeldami uždegimą. Ne visiems hiperurikemija sergantiems pacientams išsivystys sąnarių uždegimas. Tai priklauso nuo individualaus organizmo uždegiminio atsako. Uratinių kristalų sukeliamą uždegimą medijuoja įgimtoji nespecifinė žmogaus imuninė sistema. Podagrinis artritas išsivysto, kai sąnario ertmėje esantys makrofagai fagocituoja susidariusius kristalus ir pradeda intensyviai išskirti interleukiną beta-1 (IL-1β). Šis uždegiminis mediatorius reguliuoja ląstelių proliferaciją, diferenciaciją ir apoptozę uždegimo metu. Be to, jis prisijungia prie sinovijos endotelio ir aktyvina mediatorių, tokių kaip interleukinas 8 (IL-8), tumoro nekrozės faktorius alfa (TNF-α) ir kitų, išsiskyrimą bei neutrofilų migraciją į sinoviją. Neutrofilai toliau aktyvina IL-1β ir kitų uždegiminių citokinų išsiskyrimą, palaiko vietinį sąnario uždegimą – artritą (11). Šis uždegimas vystosi greitai, piką pasiekia per 1–2 dienas, todėl podagrai būdingi artrito priepuoliai.

Podagros klinika
Išskiriami 3 klinikiniai podagros periodai:
•    besimptomė hiperurikemija. Kaip minėta, ne visi pacientai, kuriems nustatoma hiperurikemija, susirgs podagra, tačiau pastaraisiais metais pateikiama daugiau įrodymų, kad dar prieš pirmąjį podagros priepuolį ultragarsiniu tyrimu gali būti nustatomi mikrotofusai – sąnarinės išaugos (12);
•    pasikartojantys ūmūs podagros priepuoliai su besimptomiais periodais. Podagra paprastai prasideda kaip ūminis vietinis vieno sąnario uždegimo priepuolis, dažnai be jokio prodrominio periodo. Pirmąjį priepuolį gali išprovokuoti tiesioginė sąnario trauma, dehidracija ar acidozė, staigus svorio kritimas, gausus alkoholio vartojimas, badavimas, kraujotakos sutrikimai, operacijos. Kadangi kristalai geriau susidaro esant žemesnei aplinkos temperatūrai, dažniau pažeidžiami distaliai esantys interfalanginiai, metatarsofalanginiai, metakarpofalanginiai sąnariai, rečiau – riešo, čiurnos, kelių ir alkūnių sąnariai. Apie 50 proc. atvejų pažeidžiamas pirmasis metatarsofalanginis sąnarys. Taip pat podagra pažeidžia ir aplinkines struktūras – tepalinius sąnario maišelius, sausgysles. Priepuolio metu sąnarys ir aplinkiniai audiniai būna patinę, paraudę, šilti ir skausmingi – skausmas dažnai prikelia pacientus iš miego, suintensyvėja liečiant, lankstant pažeistą sąnarį. Negydant podagros priepuolis praeina savaime per 7–10 dienų, po jo seka įvairios trukmės (nuo kelių dienų iki kelių metų) besimptomis periodas. Per pirmuosius metus pakartotinį priepuolį patiria 62 proc., per 2 metus – net 78 proc. sergančių podagra pacientų. Pirmasis priepuolis paprastai pažeidžia vieną sąnarį, tačiau priepuoliams kartojantis jie pažeidžia vis daugiau sąnarių, simptomai būna ryškesni, ilgiau trunka ir dažniau kartojasi, sukelia sąnarių deformacijas;
•    lėtinė podagra ir tofusų formavimasis. Ligai tęsiantis ilgą laiką ar neadekvačiai gydant, sąnariuose išsivysto lėtinis uždegimas ir formuojasi sąnarinės išaugos – tofusai. Pažeistuose sąnariuose nuolat jaučiamas nestiprus skausmas, sutrinka jų funkcija. Tofusai – natrio uratų kristalų depozitai – atsideda pažeistose vietose, suformuodami įvairaus dydžio išaugas (nuo žirnio dydžio mazgelių ausies kaušelio kremzlėje iki teniso kamuoliuko dydžio tofuso sąnarių tepaliniuose maišeliuose). Patys tofusai nėra skausmingi, tačiau gali sukelti sąnarių skausmą ir sąstingį, kai pažeidžia kremzlę ar kaulą. Negydant pacientai patiria didelį diskomfortą ne tik dėl kosmetinės išvaizdos, bet ir dėl sutrikusios sąnario funkcijos (13).

Podagros diagnostika
Pirmą kartą pacientai į gydytojus kreipiasi pirmojo podagros priepuolio metu, todėl diagnozuojant ligą svarbu vertinti simptomų ir požymių visumą – surinkti išsamią anamnezę, įvertinti laboratorinius, radiologinius tyrimus, atmesti kitas galimas artrito priežastis. 2016 metais EULAR (Europos reumatologų sąjunga) paskelbė podagros diagnostikos ir gydymo gaires, kuriose įvertintas įvairių klinikinių, laboratorinių ir radiologinių požymių jautrumas ir specifiškumas diagnozuojant šią ligą. Podagros diagnostikos rekomendacijos pateikiamos 1 lentelėje.
1 lentelė. EULAR podagros diagnostikos rekomendacijos (14)

Rekomendacija Rekomendacijos stiprumas (0–100)
Ūminės artrito atakos metu per 6–12 val. išsivystęs stiprus sąnario skausmas, tinimas, paraudimas leidžia įtarti mikrokristalinę atropatiją, tačiau nėra tik jai specifiškai požymis 88 (80–96)
Esant tipiniams podagros simptomams (ūminės artrito atakos ir hiperurikemija), tik šiais požymiais paremta podagros diagnozė yra gana tiksli, tačiau galutiniam patvirtinimui reikalingas mikrokristalų tyrimas 95 (91–98)
Natrio uratų kristalų nustatymas sinoviniame skystyje arba tofusų aspiratuose patvirtina podagros diagnozę 96 (93–100)
Rutininis natrio uratų tyrimas rekomenduojamas visais atvejais, kai nenustatoma kitų artrito priežasčių 90 (83–97)
Natrio uratų kristalų nustatymas  sinoviniame skystyje besimptomio periodo metu padeda diagnozuoti podagrą tarp priepuolių 84 (78–91)
Įtariant septinį artritą, rekomenduojama atlikti sinovinio skysčio pasėlį ir mikroskopinį tyrimą (dažant Gramo būdu), net jeigu jau buvo nustatyti natrio uratų kristalai, nes šios būklės gali vystytis vienu metu 93 (87–99)
Hiperurikemija nepatvirtina podagros, o normalus serumo šlapimo rūgšties kiekis sergant ūminiu artritu podagros diagnozės neatmeta 95 (92–99)
Šlapimo rūgšties ekskrecija inkstuose turėtų būti ištirta pacientams, kai podagra diagnozuojama iki 25 metų, inkstuose nustatoma akmenų arba šeiminėje anamnezėje yra jaunatvinės podagros atvejų 72 (62–81)
Rentgenologiniai tyrimai, net ir esant tipiniams pakitimams, nepatvirtina ankstyvos ir ūminės podagros 86 (79–94)
Diagnozuojant podagrą, svarbu įvertinti rizikos veiksnius ir gretutines paciento ligas, įskaitant metabolinio sindromo komponentus (nutukimą, hiperglikemiją, hiperlipidemiją, hipertenziją) 93 (88–98)

 

Kasdienėje klinikinėje praktikoje podagra dažniausiai yra diagnozuojama remiantis tipiniais klinikiniais simptomais bei padidėjusiu šlapimo rūgšties kiekiu kraujyje.

Podagros gydymas
Podagros gydymo planas sudaromas kiekvienam pacientui individualiai, atsižvelgiant į jo ligos stadiją, gretutines ligas, vartojamus vaistus, dietą, gyvenimo būdą ir kitus veiksnius. Pagrindiniai podagros gydymo principai:
•    besimptomę hiperurikemiją rekomenduojama gydyti medikamentais tada, kai šlapimo rūgšties koncentracija kraujyje yra ne mažesnė nei 444 µmol/l (8 mg/dl). Vaistai pacientui skiriami įvertinus rizikos ir naudos santykį. Jeigu yra mažesnio laipsnio hiperurikemija, patariama keisti gyvenimo būdą;
•    podagros gydymas šlapimo rūgšties kiekį organizme mažinančiais vaistais indikuotinas, kai yra susiformavęs podagrinis artritas, tofusai, podagrinė artropatija ir / ar nustatomi inkstų akmenys. Siektina šlapimo rūgšties koncentracija kraujyje yra 360 µmol/l (6 mg/dl) ar mažesnė;
•    ištikus ūminiam artrito priepuoliui, skausmui palengvinti ir uždegimui mažinti gali būti skiriami nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, gliukokortikoidai, kolchicinas (15).
Siekiant koreguoti hiperurikemijos lygį, podarginio artrito priepuolius ir gretutinių ligų vystymąsi, patariama keisti mitybos įpročius. Svarbu ne tik palaikyti normalų kūno svorį, bet ir nepersivalgyti, mažiau vartoti alkoholio, nes tai gali paskatinti išsivystyti podagros priepuolį. Patariama visai atsisakyti saldžių ir daug fruktozės turinčių maisto produktų, nevartoti subproduktų (pvz., kepenėlių). Patartina mažiau vartoti jūros gėrybių, raudonos mėsos, pupelių, cukraus ir druskos. Pacientai skatinami daugiau judėti ir mankštintis, gerti daug vandens, valgyti daržoves ir neriebius pieno produktus (16). Svarbu įvertinti paciento vartojamus medikamentus – diuretikai, aspirinas ir kiti vaistai gali paskatinti išsivystyti podagrą, todėl, esant jų vartojimo indikacijoms, šiuos vaistus būtina pakeisti jų analogais, kurie nesukelia minėtų nepageidaujamų reiškinių.
Medikamentinė terapija yra paremta šlapimo rūgšties kiekio organizme mažinimu. Vaistai būna dvejopo poveikio – urikostatiniai, slopinantys šlapimo rūgšties susidarymą, ir urikozuriniai, skatinantys jos išskyrimą. Lietuvoje yra registruoti 2 pirmojo pasirinkimo urikostatiniai preparatai – alopurinolis ir febuksostatas.

Urikostatiniai preparatai
Daugiau nei prieš 40 metų sukurtas alopurinolis ilgą laiką buvo pirmojo pasirinkimo vaistas podagrai gydyti. Tai yra purinų analogas, neselektyvus ksantino oksidazės inhibitorius, slopinantis tik redukuotos formos ksantino oksidazę ir iš organizmo šalinamas per inkstus (17). Klinikinių tyrimų duomenimis, mažiau nei pusė podagra sergančių pacientų, vartodami maksimalią (300 mg/p.) alopurinolio dozę, pasiekia rekomenduojamą šlapimo rūgšties lygį kraujyje (18–20). Stiprūs nepageidaujami šio vaisto reiškiniai, būdingi 1 iš 300 pacientų, yra galvos skausmas, bėrimas, žvynelinė, virškinimo trakto problemos, inkstų funkcijos nepakankamumas, kt. (21).
Didėjant sergamumui podagra, kilo poreikis sukurti naują, veiksmingesnį ir geriau toleruojamą vaistą hiperurikemijai gydyti. Sukurtas febuksostatas  – ne purininis selektyvus ksantino oksidazės inhibitorius, slopinantis tiek oksiduotos, tiek redukuotos formos ksantino oksidazę. Ksantino oksidazė yra katalizinis fermentas, reguliuojantis hipoksantino virsmą į ksantiną ir ksantino uratus bei purinų degradaciją iki šlapimo rūgščių (2 pav.).
2 pav. Febuksostato  veikimo schema (22)

 

Be šio fermento, febuksostatas veikia ir kitus, dalyvaujančius purino ar pirimidino metabolizme, pavyzdžiui, purino nukleozidų fosforilazę, adenozino deaminazę, pirimidino nukleozidų fosforilazę, ir tokiu būdu mažina šlapimo rūgšties sintezę.
Febuksostato veiksmingumas buvo patvirtintas klinikiniais tyrimais. EXCEL – trečios fazės, atviras, daugiacentris, atsitiktinių imčių tyrimas, skirtas nustatyti ilgalaikį febuksostato (80 mg ir 120 mg 1 k./p.) ir alopurinolio (100 mg arba 300 mg 1 k./p., atsižvelgiant į inkstų funkciją) veiksmingumą ir saugumą podagra sergantiems suaugusiems pacientams. Į tyrimą buvo įtraukti 1 086 pacientai. Pagrindiniu veiksmingumo kriterijumi laikyta serumo uratų koncentracija <6,0 mg/dl (360 µmol/l). Gerokai didesnė dalis pacientų, vartojusių febuksostatą, pasiekė tikslinį serumo uratų lygį (81 proc. tiriamųjų, vartojusių 80 mg/d., 87 proc. – 120 mg/d.), palyginti su vartojančiais alopurinolį (46 proc.) (23). Dažniausiai nepageidaujami reiškiniai vartojant febuksostatą yra sutrikusi kepenų funkcija (4,6–6,6 proc.), bėrimai (0,5–1,6 proc.), pykinimas (1,1–1,3 proc.) ir artralgijos (0,7–1,1 proc.), tačiau klinikiniuose tyrimuose jie buvo nesunkūs ar vidutinio sunkumo (24). Be to, tyrimai patvirtino, kad amžius neturi įtakos febuksostato metabolizmui, todėl jo veiksmingumas nemažėja vyresnio amžiaus pacientams. Vienas svarbiausių skirtumų tarp febuksostato ir alopurinolio yra tai, kad febuksostatas yra veiksmingesnis ir saugesnis pacientams, kuriems reikšmingai sutrikusi inkstų funkcija.

Apibendrinimas
Podagra – lėtinė liga, kuri išsivysto dėl ilgalaikės hiperurikemijos iš šlapimo rūgšties kristalų atsidėjimo sąnariuose, minkštuosiuose audiniuose ir vidaus organuose. Podagros gydymas yra daugiaveiksmis – svarbūs ir gyvenimo būdo pokyčiai, ir adekvatus laiku suteikiamas medikamentinis hiperurikemijos gydymas. Pirmojo pasirinkimo vaistai – urikostatikai. Febuksostatas yra perspektyvus vaistas hiperurikemijai ir podagrai gydyti. Jis greitai ir efektyviai mažina uratų kiekį kraujyje, yra gerai toleruojamas, veiksmingas vyresnio amžiaus pacientams ir esant sutrikusiai inkstų funkcijai. Podagros gydymas yra ilgalaikis, tęstinis ir kiekvienam pacientui turi būti skiriamas individualiai, atsižvelgiant į jo būklę.

Leidinys "Internistas" Nr. 4- 5  2018 m.

 

Literatūra:
1.    Richette P, Bardin T. Gout. Lancet, 2010;375(9711):318–28.
2.    Kuo CF, et al. Ann Rheum Dis, 2015;74(4):661–7.
3.    Terkeltaub R. Update on gout: new therapeutic strategies and options. Nat Rev Rheumatol. 2010 Jan;6(1):30–8.
4.    Arthritis foundation: Gout Diet: Dos and Don’ts. Pprieiga per internetą: https://www.arthritis.org/about-arthritis/types/gout/articles/best-and-worst-gout-foods-13.php).
5.    Edwards NL, Weaver AL, Schumacher Jr. H. R. Hyperuricemia and Gout: New Clinical Insights and Emerging Treatments. The Role of the Kidney in Gouty Patients. Prieiga per internetą: https://www.medscape.org/viewarticle/520831.
6.    Bobulescu IA, Moe OW. Renal Transport of Uric Acid: Evolving Concepts and Uncertainties. Adv Chronic Kidney Dis. 2012 Nov;19(6):358–371.
7.    OER Africa, Renal media: images and animations. Prieiga per internetą: http://www.oerafrica.org/FTPFolder/Website%20Materials/Health/OER%20Sampler/Univ%20Botswana%20Medical%20School/pages/Renal_A_1.html.
8.    Medicinos teorija ir praktika. Laboratorinių tyrimų interpretacijos. Vilniaus medicinos draugija, 2003.
9.    Singh V, Gomez VV, Swamy SG. Approach to a Case of Hyperuricemia. Ind J Aerospace Med 2010;54(1):40-45.
10.    Grassi D, Ferri L, Desideri G, et al. Chronic Hyperuricemia, Uric Acid Deposit and Cardiovascular Risk. Curr Pharm Des. 2013 Apr;19(13):2432–2438.
11.    Gonzalez EB. An update on the pathology and clinical management of gouty arthritis. Clin Rheumatol. 2012 Jan;31(1):13–21.
12.    Doherty M. New insights into the epidemiology of gout. Rheumatology. Oxford, 2009 May;489(Suppl2):ii2-ii8.
13.    Grassi W. De Angelis R. Clinical features of gout. Reumatismo, 2011;63(4):238-245.
14.    Richette P, et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):29-42.
15.    Zhang W, et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee For International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2006 Oct;65(10):1312–1324.
16.    Stetka BS, Kay J. New Gout Management Guidelines: A Quick and Easy Guide. November 19, 2012. Prieiga per internetą: https://www.medscape.com/features/slideshow/gout.
17.    Yu KH. Febuxostat: a novel non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase for the treatment of hyperuricemia in gout. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov, 2007;1:69–75.
18.    Becker M, Schumacher Jr HR, Wortmann R, et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med. 05;353(23):2450-2461.
19.    Dalbeth N, Kumar S, Stamp L, Gow P. Dose adjustment of allopurinol according to creatinine clearance does not provide adequate control of hyperuricemia in patients with gout. J Rheumatol. 2006;33(8):1646-1650.
20.    Perez-Ruiz F, Alonso-Ruiz A, Calabozo M, et al. Efficacy of allopurinol and benzbromarone for the control of hyperuricaemia. A pathogenic approach to the treatment of primary chronic gout. Ann Rheum Dis. 1998;57(9):545-549.
21.    Jordan KM, Cameron JS, Snaith M, et al. British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology guideline for the management of gout. Rheumatology 2007;46:1372-4.
22.    Richette P, et al. Improving cardiovascular and renal outcomes in gout: what should we target? Nat Rev Rheumatol, 2014;10:654-61.
23.     Becker MA, et al. Clinical efficacy and safety of successful longterm urate lowering with febuxostat or allopurinol in subjects with gout. J Rheumatol 2009;36:1273-82
24.    Gonzalez EB. An update on the pathology and clinical management of gouty arthritis. Clin Rheumatol, 2012;31:13-21.

Rašyti komentarą

Captcha