Hipertirozė dėl Graveso ligos: Europos skydliaukės draugijos 2018 metų rekomendacijos (II dalis)

Gyd. Vilija Rupšienė
Respublikinė Šiaulių ligoninė

Įvadas
Difuzinė tirotoksinė struma, dar autorių kitaip vadinama Graveso liga (GL), yra sisteminė autoimuninė liga (1). GL būdinga T limfocitų infiltracija audiniuose, kurių ląstelėse ekspresuojami tireotropinio hormono receptoriai (TTH-R) (1). Sergant šia liga susidarantys stimuliuojantys antikūnai aktyvina TTH-R – tai lemia skydliaukės hiperplaziją ir nereguliuojamą skydliaukės hormonų sintezę bei sekreciją (1). Jeigu pacientui atlikus kraujo tyrimus nustatoma tirotoksikozė, yra teigiami antikūnai prieš TTH-R (anti-TTH-R), echoskopuojant stebimas skydliaukės echogeniškumo sumažėjimas ir aktyvesnė kraujotaka joje, kliniškai stebima orbitopatija – GL diagnozė nekelia abejonių (1). Gydant GL, skydliaukės hormonų sintezė sumažinama skiriant tirostatikus arba redukuojant skydliaukės audinį radioaktyviuoju jodu ar operaciniu būdu (1).
Antroje šio straipsnio dalyje apžvelgiamos 2018 metų Europos skydliaukės draugijos (angl. European Thyroid Association – ETA) GL sergančių pacientų gydymo ir priežiūros rekomendacijos. Pirmoje straipsnio dalyje apžvelgėme GL sergančių pacientų ištyrimo, specifinių populiacijų (nėščiosios, vaikai, vyresni pacientai) priežiūros ir gydymo rekomendacijos. Kiekvienos straipsnio dalies pabaigoje pateikiama visų ETA rekomendacijų santrauka. Rekomendacijos pateiktos naudojant GRADE (angl. Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation) sistemą. Kiekvienas teiginys pagal svarumą įvertintas kaip stiprus (žymimą 1, teiginys vertintinas kaip rekomendacija) arba silpnas (žymimą 2, teiginys vertintinas kaip siūlymas). Teiginio svarumą pagrindžiantys įrodymai įvertinti kokybiškai: Ø000 – labai žemos kokybės, ØØ00 – žemos kokybės, ØØØ0 – vidutinės kokybės, ØØØØ – aukštos kokybės įrodymai.

Gydymas
Gydant GL, siekiama sumažinti skydliaukės hormonų gamybą. Tai galima padaryti skiriant medikamentus (tirostatikus) arba redukuojant skydliaukės audinį radioaktyviuoju jodu ar operaciniu būdu (1).
Medikamentinis gydymas. Tirostatikai yra pirmojo pasirinkimo gydymas, ypač jaunesnio amžiaus pacientams, be to, skiriami trumpam prieš planuojamą gydymą radioaktyviuoju jodu ar skydliaukės operaciją (4). Pagrindiniai tirostatikai yra tionamidai, tokie kaip propiltiouracilas, karbimazolas ir aktyvus karbimazolo metabolitas – metimazolas (37). Karbimazolas yra neaktyvus, kepenyse jis turi būti dekarboksilintas į metimazolą (37). Tirostatikai slopina tiroperoksidazės aktyvumą (mažėja jodo oksidacija ir organifikacija), blokuoja jodtironinų jungimąsi – taip slopinama skydliaukės hormonų sintezė (37). Tirostatikai mažina anti-TTH-R titrą ir padidina remisijos tikimybę (37). Didesnėmis dozėmis skiriamas propiltiouracilas slopina LT4 dejodinaciją į LT3 (37). Tačiau šis propiltiouracilo efektas, spėjama, ne toks naudingas, įvertinus ir trumpesnį propiltiouracilo nei metimazolo skilimo pusperiodį, propiltiouracilas nusileidžia pranašumu metimazolui (37). Metimazolo ir propiltiouracilo farmakologinių savybių palyginimas pateikiamas 1 lentelėje.
Pradinė metimazolio dozė yra 10–30 mg, priklausomai nuo hipertirozės laipsnio, skiriama 1 k./d. (skiriant karbimazolą – 15–40 mg/d.) (1). Pradinė propiltiouracilo pradinė – po 100 mg kas 8 val. Tęsiant gydymą, dozę tikslinga padalyti (1). Tirotoksikozei rimstant, pradinė tirostatikų dozė palaipsniui mažinama (titruojama) (1). Po 3–4 savaičių nuo gydymo tirostatikais pradžios tikslinga kartoti tyrimus (LT4 ir LT3) ir spręsti dėl tolesnės vaistų dozės (1). Gydant daugumai pacientų pavyksta pasiekti eutirozę (LT4 ir LT3 rodiklių susinormalizavimą) per 3–4 savaites (1). TTH rodiklis gali išlikti supresuotas dar keletą mėnesių – netinkamas vertinti gydymo atsaką ankstyvuoju laikotarpiu (1). Palaikomoji metimazolo dozė yra 2,5–10 mg/d., propiltiouracilio – 50–100 mg/d. (1). Galimas ir alternatyvus vaistų dozavimo režimas, kai nuolat skiriama didesnė tirostatikų dozė (30 mg/d. metimazolo) kartu su pakaitine terapija levotiroksinu – taip vadinamoji blokavimo ir pakeitimo taktika (38). Nėra įrodymų, kad pastaroji gydymo taktika būtų pranašesnė siekiant ligos remisijos (38). Tirostatikų dozės titravimo būdas dažniau pasirenkamas siekiant skirti mažesnę tirostatikų dozę (1). Optimali gydymo tirostatikais, kai pasirenkamas dozės titravimo būdas, trukmė yra 12–18 mėnesių (38). Gydant remisija dažniausiai (50–55 proc. atvejų) pasiekiama per 12–18 mėnesių (38). Prieš nutraukiant gydymą tirostatikais, rekomenduojama atlikti anti-TTH-R tyrimą – esant normai, tikėtinesnė ligos remisija po gydymo nutraukimo (1). Stebint išliekantį anti-TTH-R titro padidėjimą, tikslinga arba gydymą pratęsti dar 12 mėnesių ir tada pakartotinai tirti anti-TTH-R bei spręsti dėl tolesnio gydymo, arba rekomenduoti gydymą radioaktyviuoju jodu ar skydliaukės operaciją (1). Gydymo būdų rekomendacijų apžvalga pateikiama 1 pav. GL recidyvas dažniausiai pasireiškia per 6–12 mėnesių po medikamentų nutraukimo, tačiau gali pasireikšti ir vėliau, net po kelerių metų (1). Didžiausia ligos recidyvo tikimybė (nors tiksliai nuspėti tolesnę eigą sunku) yra stebint sunkią hipertirozę, didelę strumą ar išliekant dideliam anti-TTH-R titrui (1). Pirmuosius metus po medikamentinio gydymo nutraukimo tikslingas aktyvus stebėjimas dėl galimo ligos recidyvo, po metų taip pat reikėtų bent kartą per metus tirti dėl galimo recidyvo (1).
Dažniausi nepageidaujami tirostatikų reiškiniai yra bėrimas, dilgėlinė ir artralgija (pasireiškia 1–5 proc. pacientų) (37). Nepageidaujamų reiškinių santrauka pateikiama 2 lentelėje. Nestiprios odos reakcijos gali būti kupiruotos paskiriant antihistamininius vaistus, nenutraukiant gydymo tirostatikais (37). Tokios reakcijos gali praeiti savaime arba paskyrus alternatyvų tirostatiką (37). Pasireiškus sunkios formos alerginei reakcijai, alternatyvaus tirostatiko nerekomenduojama skirti (37). Reti, bet sunkūs tirostatikų nepageidaujami reiškiniai – hepatitas, į vilkligę panašus (angl. lupus-like) sindromas ir agranulocitozė (neutrofilų sumažėjimas <500/ml) – pasireiškia 0,1–1,0 proc. pacientų (37, 39). Agranulocitozė dažniausiai pasireiškia staiga per pirmuosius 3 gydymo mėnesius (39). Suminis tirostatikų sukeltos agranulocitozės ir pancitopenijos dažnis po 100 ir po 150 dienų nuo gydymo pradžios atitinkamai buvo 0,28 proc. ir 0,29 proc. (40). Genetiniai tyrimai parodė, kad HLA-B*38:02 ir HLA-DRB1*08:03 alelių lokusai yra susiję su tirostatikų sukeltos agranulocitozės pasireiškimu (41). Nustačius abu lokus (HLA-B*38:02 ir HLA-DRB1*08:03), agranulocitozės pasireiškimo šansų santykis padidėja iki 48,41 (95 proc. pasikliautinasis intervalas (PI) 21,66–108,22) (42). Metimazolui (karbimazolui) ir propiltiouracilui būdingas skirtingas hepatotoksinis poveikis (37). Propiltiouracilas hepatotoksinį nepageidaujamą poveikį dažniausiai sukelia vaikams (30). Metimazolui budingiau, kad pasireiškia švelnesni cholestazės simptomai (37). Pasireiškus sunkiems nepageidaujamiems reiškiniams, tirostatikų skyrimas nutraukiamas ir neatnaujinamas (37). Pacientai turėtų gauti rašytines instrukcijas apie galimus agranulocitozės simptomus (t. y. gerklės skausmą, karščiavimą, burnos gleivinės išopėjimus) ir kaip elgtis jiems pasireiškus – nutraukti tirostatikų vartojimą, kol bus atliktas išsamūs bendrieji klinikiniai kraujo tyrimai (37). Numatyti atlikti bendruosius klinikinius kraujo ir kepenų fermentų aktyvumo tyrimus nėra tikslinga, nes agranulocitozės pradžia būna staigi (37).
Beta adrenoblokatoriai. Propranololis (20–40 mg kas 6 val.) ar ilgesnio poveikio beta adrenoblokatoriai (pvz., atenololis ar bisoprololis) yra naudingi siekiant sumažinti adrenerginių simptomų (tokių kaip širdies plakimas, tremoras) pasireiškimą, ypač gydymo pradžioje, kol dar nėra pasireiškęs tirostatikų poveikis (1, 4). Didelės dozės propranololio (po 40 mg 4 k./d.) slopina LT4 konversiją į LT3 periferiniuose audiniuose (4). Kardioselektyvieji beta adrenoblokatoriai – tai galimas alternatyvus pasirinkimas, ypač pacientams, kurie serga ir bronchų astma (4). Jei sergantiesiems tirotoksikoze nustatomas ir prieširdžių virpėjimas, tikslinga skirti varfariną ar tiesioginius peroralinius antikoaguliantus (4). Jei pacientui skiriamas digoksinas, reikėtų atkreipti dėmesį, kad tirotoksikozės metu gali reikėti skirti didesnę vaisto dozę (1, 4).
Hipertirozės recidyvas po gydymo tirostatikais. Viena klinikinių tyrimų metaanalizė nustatė po gydymo tirostatikais pasireiškiantį didelį hipertirozės recidyvų dažnį (52,7 proc.), palyginti su recidyvų dažniu po radioaktyviojo jodo terapijos (15 proc.) ar operacinio gydymo (10 proc.) (43). Vartojant tirostatikus, stebimi ir dažni nepageidaujami reiškiniai (13 proc.) (43). Kita metaanalizė, apėmusi 54 klinikinius tyrimus ir 7 595 tiriamuosius, atskleidė keletą rizikos veiksnių, kurie gali lemti ligos išlikimą po taikyto gydymo (44). Orbitopatija, rūkymas, skydliaukės tūris, LT4 ir bendra trijodtironino koncentracija kraujyje ir anti-TTH-R titras – veiksniai, kurie buvo reikšmingai susiję su GL recidyvu (44). Vieno perspektyviojo klinikinis tyrimo, kuriame buvo siekiama įvertinti GL eigą, kiekybiškai apskaičiuojant prognostinį ligos balą (angl. GREAT), rezultatai parodė, kad per 2 metus po tirostatikų nutraukimo, kai gydytas pirmas ligos epizodas, recidyvas pasireiškia 37 proc. pacientų (45). Jaunesnis amžius, didesnis anti-TTH-R titras ir didesnė LT4 koncentracija kraujyje, didesnis skydliaukės tūris ligos nustatymo pradžioje, PTPN22 C/T polimorfizmas ir tam tikri HLA haplotipai (DQB1*02, DQA1*05 ir DRB1*03) buvo nepriklausomi prognostiniai GL recidyvo veiksniai (45). Kita vertus, nustatyta, kad naudinga skirti ilgesnės trukmės gydymą tirostatikais, jei įvyksta GL recidyvas po 12–24 mėnesių gydymo kurso (46). Gydant GL recidyvą, nebuvo stebėta reikšmingų nepageidaujamų reiškinių tiek gydant radioaktyviuoju jodu ir skiriant pakaitinę terapiją levotiroksinu, tiek skiriant metimazolą (2,5–7 mg/d.) (46). Išliekanti skydliaukės disfunkcija daugiau stebėta gydymo radioaktyviuoju jodu grupėje (p<0,001), o eutirozė dažniau buvo pasiekiama skiriant gydymą metimazolu (p<0,001) (46). Graveso orbitopatijos paūmėjimas visu stebimuoju laikotarpiu dažniau pasireiškė po gydymo radioaktyviuoju jodu (šansų santykis 21,1, 95 proc. PI 1,5–298, p<0,0003) (46). Po gydymo radioaktyviuoju jodu stebėtas ryškesnis kūno svorio padidėjimas (p<0,005) (46). Taigi gydymas nedidele metimazolo doze buvo efektyvus, saugaus profilio ir geresnių išeičių orbitopatijos atžvilgiu, palyginti su gydymu radioaktyviuoju jodu (46). Kito klinikinio tyrimo rezultatai parodė, kad ilgalaikis GL gydymas metimazolu buvo saugaus profilio ir kad pasireiškusios gydymo komplikacijos bei gydymo išlaidos neviršijo komplikacijų ir išlaidų taikant gydymą radioaktyviuoju jodu (47).
Subklinikinė hipertirozė (SH) dėl GL. SH yra susijusi su padidėjusia rizika – mirštamumo dėl širdies ir kraujagyslių ligų, prieširdžių virpėjimo pasireiškimo, širdies nepakankamumo paūmėjimo, kaulų lūžių ir bendrai didesnio mirtingumo (48). Be to, sergant SH ir esant teigiamiems anti-TTH-R (kas nurodo subklinikinę GL), yra iki 30 proc. progresavimo į tikrą hipertirozę tikimybė per ateinančius 3 metus (49). Nors nėra atlikta atsitiktinių imčių tyrimų, rekomenduojama vyresniems kaip 65 metų asmenims skirti gydymą, jei nuolat stebimas TTH rodiklio sumažėjimas <0,1 mU/l, siekiant išvengti galimų SH padarinių ir progresavimo į tikrąją hipertirozę (1). Galima apsvarstyti ir vyresnių kaip 65 metų pacientų, kurių TTH rodiklis yra 0,1–0,39 mU/l ribose, gydymo galimybę – siekiant išvengti galimo prieširdžių virpėjimo (1). Svarstytinas jaunesnių kaip 65 metų pacientų, kurie jaučia hipertirozės simptomus ir kurių TTH rodiklis yra <0,1 mU/l, gydymas – siekiant išvengti progresavimo į ryškią hipertirozę, ypač jei kartu stebimi rizikos veiksniai ar gretutinės ligos (1).
Tirotoksinė krizė (angliškai dar vadinama thyroid storm – skydliaukės audra) yra būklė, kurią būtina greitai diagnozuoti ir nedelsiant gydyti (50). Šiai būklei būdingas iki 10 proc. mirštamumas (50). Tirotoksinės krizės metu pasireiškia dauginis vidaus organų nepakankamumas, sąmonės sutrikimas, febrilus karščiavimas, širdies nepakankamumas, viduriavimas ir gelta (51). Tirotoksinės krizės diagnostiniai kriterijai, esant sunkai GL: hiperpireksija, tachikardija, aritmija, stazinis širdies nepakankamumas, ažitacija, delyras, psichozė, stuporas, koma, pykinimas, vėmimas, viduriavimas, kepenų nepakankamumas ir provokuojančio veiksnio nustatymas (51). Burcho-Wartofskyʼio balų skalė – sistema, padedanti įvertinti tirotoksinės krizės sunkumą kiekvienu atveju (surinkus ≥45 balus – būklė būdinga tirotoksinei krizei, 25–44 balai – galima tirotoksinė krizė, Gydymas radioaktyviuoju jodu taikomas nuo 1941 metų (54). Tiesa, tėra atlikta tik keletas gerai suplanuotų perspektyviųjų tyrimų, tad lieka nemažai neatsakytų klausimų apie indikacijas, optimalią dozę, efektyvumą ir nepageidaujamus reiškinius gydant radioaktyviuoju jodu (1). Jonizuojamosios spinduliuotės poveikis ląsteliniu lygmeniu lemia genetines pažaidas, mutacijas ar ląstelės žūtį (1). Radiacijos sukeliamas DNR pažeidimas pasireiškia dėl tiesioginio, kai sutraukomos molekulinės jungtys, bei netiesioginio, kai formuojasi laisvieji radikalai, radiacijos poveikio (1). Tai lemia skydliaukės funkcijos prastėjimą ir / ar skydliaukės tūrio sumažėjimą (1). Nėra patikimų kriterijų, kurie leistų nustatyti individualų paciento jautrumą radiacijai ir numatyti aiškų klinikinį atsaką į gydymą (1).
Pasireiškus nepageidaujam tirostatikų poveikiui ar nustačius GL recidyvą po gydymo tirostatikais, stebint širdies ritmo sutrikimus ir periodinius tirotoksikozės sukeltą paralyžių, rekomenduojamas gydymas radioaktyviuoju jodu (1). Tik vieno atsitiktinių imčių, klinikinio tyrimo metu buvo tiesiogiai palyginti tirotoksikozės gydymo galimi metodai: gydymas tirostatikais, skydliaukės operacinis gydymas ir gydymas radioaktyviuoju jodu (55). Nustatyta didžiausia recidyvo rizika, kai taikomas gydymas tirostatikais (55). Tačiau nenustatyta reikšmingo skirtumo likutinės ligos ir pacientų pasitenkinimo gydymu atžvilgiu (55). Kalbant apie gydymo sąnaudas, taip pat esama prieštaravimų (56). Kai kuriuose centruose vaikai gydomi didelėmis radioaktyviojo jodo dozėmis, kad būtų greitai pasiekiama hipotirozė (57). Kiti nepageidaujami reiškiniai nesiskiria nuo pasireiškiančių suaugusiesiems (57). Gydymas radioaktyviuoju jodu kontraindikuotinas nėštumo metu ir žindančioms moterims, taip pat patartina bent 6 mėnesius po gydymo radioaktyviuoju jodu nepastoti (1). Nėra įrodymų, kad pasireikštų liekamasis ilgalaikis gydymo poveikis vaisingumui, galimiems persileidimams, priešlaikiniams gimdymams ir įgimtosioms anomalijoms palikuonims (58). 6 mėnesių laikotarpis planuojant nėštumą taikytinas ir gydomiems vyrams (1). ALARA (angl. as low as reasonabily achievable – kiek įmanoma, kuo mažiau) principas, kai siekiama skirti mažiausią efektyvią radiacijos dozę, yra svarbus radiologijoje ir taikant gydymą radioaktyviuoju jodu, tačiau vargiai pasiekiamas, kai reikia balansuoti tarp greito hipertirozės suvaldymo ir hipotirozės išvengimo (54). Todėl dauguma renkasi kruopščiai neskaičiuoti radiacijos dozės ir siūlo rinktis fiksuotą taikomą radioaktyvumą (pvz., 185, 370 ar 555 MBq) pagal patvirtintus parametrus, tokius kaip skydliaukės tūris (54).
Skydliaukės funkcija per 3–12 mėnesių po taikyto gydymo radioaktyviuoju jodu normalizuojasi 50–90 proc. pacientų (54). Pacientas turėtų būti informuotas, kad ateityje gali prireikti pakartotinio gydymo radioaktyviuoju jodu (1). Metai po gydymo radioaktyviuoju jodu hipotirozė stebima 5–50 proc. pacientų, hipotirozės pasireiškimas priklauso nuo taikytos radioaktyviojo jodo dozės (59). Po metų kasmet būdingas hipotirozės pasireiškimas po 3–5 proc. – nesusijęs su taikyta radioaktyviojo jodo doze (59). Net ir skiriant mažą radioaktyviojo jodo dozę, kuri gali lemti išliekančią ar recidyvuojančią hipertirozę, neišvengimas ir galimas hipotirozės pasireiškimas (59). Skydliaukės tūris po gydymo radioaktyviuoju jodu normalizuojasi per metus (59). Gydymas radioaktyviuoju jodu nerekomenduojamas, kai yra didelis skydliaukės tūris, ypač jei stebima iš dalies retrosterninė ar intratorakalinė struma (1). Tirostatikai laikinai nutraukiami savaitę iki ir savaitę po gydymo radioaktyviuoju jodu (1).
Po gydymo radioaktyviuoju jodu galimi nepageidaujami reiškiniai – skydliaukės skausmas, patinimas ir seilių liaukų uždegimas (1). GL būdingas didesnis sergamumas ir mirštamumas, GL gydymas lemia mirštamumo sumažėjimą (54). Nustatyta, kad gydymas radioaktyviuoju jodu mirštamumo nedidina (54). Nėra įrodymų, kad po gydymo radioaktyviuoju jodu būtų didesnė skydliaukės vėžio ar kitų organų vėžio rizika (60). Tirotoksinė krizė po gydymo radioaktyviuoju jodu pasireiškia itin retai (60). Jei pacientai iki gydymo radioaktyviuoju jodu buvo negydyti tirostatikais, dažniausiai po gydymo radioaktyviuoju jodu nestebima skydliaukės hormonų koncentracijos kraujyje padidėjimo, tačiau po keleto dienų stebimas hormonų koncentracijos sumažėjimas (60). Laikino hipertirozės pasireiškimo galima išvengti skiriant tirostatikus prieš gydymą radioaktyviuoju jodu ir tirostatikų skyrimą po gydymo atnaujinant (60). Po gydymo pasireiškiantis hipertirozės paūmėjimas būna susijęs su aukštesniu anti-TTH-R titru (61). Būna sunku atskirti laikiną hipertirozę nuo nepavykusio gydymo radioaktyviuoju jodu (61). Jei per 3 mėnesius po gydymo radioaktyviuoju jodu hipertirozė nepagerėja – tikėtina gydymo nesėkmė (61). Praeinanti hipotirozė pasireiškia 3–20 proc. atvejų ir nebūtinai yra susijusi su išliekančia hipotiroze (62). Tačiau tokiu atveju, siekiant išvengti galimo Graveso orbitopatijos paūmėjimo ar pasireiškimo, rekomenduojamas gydymas pakaitine skydliaukės hormonų terapija (62). Naujai pasireiškianti (nestebėta iki gydymo radioaktyviuoju jodu paskyrimo) Greivso orbitopatija nustatoma 15-33 proc. atvejų (62). Profilaktinis gliukokortikoidų skyrimas padeda išvengti Graveso orbitopatijos pasireiškimo be neigiamo poveikio skydliaukės funkcijai (62).
Operacinis GL gydymas. Tiroidektomija – rečiausiai pasirenkamas gydymo būdas, kai GL naujai diagnozuojama (1). Atlikta Amerikos ir Europos gydytojų apklausa parodė, kad naujai diagnozavus GL operacinis gydymas pasirenkamas atitinkamai 0,9 proc. ir 2,1 proc. atvejų (9). Tačiau operacinis GL gydymo būdas yra tinkamesnis, kai stebima didelio tūrio skydliaukė, kartu atsitiktinai nustatoma pirminė hiperparatirozė, yra įtartinų mazgų skydliaukėje, kai pacientas pageidauja išvengti gydymo tirostatikais ar gydymo radioaktyviuoju jodu ar nėra galimybės skirti gydymo radioaktyviuoju jodu (4). Tiroidektomijos privalumai – nėra radiacijos, greitai suvaldoma hipertirozė, nėra galimo neigiamo poveikio Graveso orbitopatijai (1). Tiroidektomija yra brangus gydymo metodas, kai reikalinga paciento hospitalizacija, galimos anestezijos ir chirurginės komplikacijos, lieka pooperacinis randas (1). Panašiai kaip ir po gydymo radioaktyviuoju jodu, po operacijos reikalingas ilgalaikis gydymas pakaitine skydliaukės hormonų terapija, siekiant išlaikyti eutirozę (1).
Jei pasirenkamas operacinis GL gydymo metodas, rekomenduojama atlikti totalinę tiroidektomiją – chirurginių komplikacijų rizika yra tokia pat kaip ir atliekant abipusę subtotalinę tiroidektomiją, tačiau hipertirozės recidyvo rizika mažesnė (63). Ar tiroidektomija yra efektyvesnis gydymo būdas (vertinant dėl galimo hipertirozės recidyvo) nei gydymas radioaktyviuoju jodu – diskusinis klausimas (43, 63). Šią diskusiją lemia dviejų sisteminių apžvalgų skirtingi rezultatai. Vienos apžvalgos metu įvertinta, kad tiroidektomija yra pranašesnis gydymo metodas, kitos – kad nėra reikšmingo skirtumo tarp šių gydymo būdų (43, 63).
Siekiant sumažinti galimų operacinių komplikacijų (hipoparatirozės, gerklų nervo pažeidimo, žaizdų infekcijos, kraujavimo) riziką, tiroidektomija turėtų būti atliekama patyrusio ir daug operuojančio chirurgo (63). Siekiant sumažinti galimą tirotoksikozės paūmėjimo operacijos metu ar po operacijos riziką, iki operacijos reikėtų tirostatikais hipertirozę sukontroliuoti (63). Kalio jodido tirpalo skyrimas gali būti naudingas iki operacijos (10 dienų), siekiant sumažinti kraujotaką skydliaukėje ir kraujo netekimą operacijos metu (64). Tačiau šį preparatą skirti renkasi mažiau kaip 40 proc. gydytojų (9). Kai tiroidektomija turi būti atliekama skubiai ir nėra galimybės adekvačiai sukontroliuoti hipertirozės, kartu su tirostatikais rekomenduojama skirti beta adrenoblokatorius, gliukokortikoidus ir kartais gali būti naudingas kalio jodido tirpalas (1). Iki operacijos turėtų būti koreguota ir vitamino D stoka, siekiant sumažinti galimos pooperacinės hipokalcemijos riziką (65).
1 lentelė. Metimazolio ir propiltiouracilio farmakologinės savybės.

2 lentelė. Tirostatikų pašalinių poveikių santrauka.

1 pav. Gydymo taktikos santrauka.

GL gydymas, kai stebima Graveso orbitopatija
Skydliaukės disfunkcija, tiek hipertirozė, tiek hipotirozė, gali turėti įtaką Graveso orbitopatijos eigai (1). Europos skydliaukės asociacijos Graveso orbitopatijos grupės (angl. European Thyroid Association/European Group on Graves‘ Orbitopathy – ETA / EUGOGO ) ir Italijos endokrinologų draugijos rekomendacijose nurodoma, kad esant Graveso orbitopatijai būtinas greitas skydliaukės veiklos normalizavimas ir eutirozės išlaikymas (66, 67). Tačiau hipertirozės koregavimas, esant Graveso orbitopatijai, nėra labai paprastas (66). Tirostatikai neturi tiesioginės įtakos Graveso orbitopatijos eigai, tačiau gali sukelti netiesioginį teigiamą poveikį, kai juos skiriant atkuriama eutirozė (68). Hipotirozė gali skatinti Graveso orbitopatijos progresavimą (66). Gydymas radioaktyviuoju jodu taip pat gali skatinti ar išprovokuoti Graveso orbitopatiją, ypač rūkantiems asmenims, esant neseniai pasireiškusiai orbitopatijai, uždelsus hipotirozės, pasireiškusios po gydymo radioaktyviuoju jodu, korekciją ir esant dideliam anti-TTH-R titrui (68). Įrodyta, kad prieš gydymą radioaktyviuoju jodu profilaktinis nedidelės dozės peroralinių steroidų paskyrimas pacientams, kurie turi Graveso orbitopatijos pasireiškimo ar progresavimo riziką, yra naudingas (68). Profilaktika steroidais netaikoma, kai nėra orbitopatijos arba ji yra neaktyvi bei kai nėra orbitopatijos išsivystymo / progresavimo rizikos veiksnių (66). Matyt, kad tiroidektomija neturi įtakos Graveso orbitopatijos eigai (69).
Pagal Graveso orbitopatijos pasireiškimo sunkumą ir aktyvumo laipsnį rekomenduojama rinktis atitinkamą hipertirozės gydymo būdą:
•    lengvo laipsnio neaktyvi orbitopatija – hipertirozės gydymas dažniausiai neturi įtakos orbitopatijos eigai, galima rinktis bet kokį gydymo būdą (67). Gydant radioaktyviuoju jodu, profilaktika steroidais nereikalinga, nebent būtų orbitopatijos progresavimo rizikos veiksnių (66);
•    vidutinio sunkumo aktyvi orbitopatija – hipertirozės gydymo būdo pasirinkimas nuo orbitopatijos nepriklauso (1). Nėra svarių įrodymų, kad skiriant tirostatikus tolimosios išeitys orbitopatijos atžvilgiu būtų geresnės, nei taikant radikalųjį gydymo metodą (70). Gydant radioaktyviuoju jodu, rekomenduojama skirti profilaktiką steroidais (70). Jei pasirenkamas gydymas tirostatikais, papildomai skiriamas 6 mėnesius selenas sušvelnina orbitopatijos eigą ir apsaugo nuo galimo progresavimo (71);
•    vidutinio sunkumo ir sunki aktyvi orbitopatija – rekomenduojama greita hipertirozės korekcija tirostatikais ir stabilus eutirozės išlaikymas (66). Radikalusis gydymas siūlomas kaip alternatyva (66). Rekomenduojamas Graveso orbitopatijos gydymas (1);
•    regėjimui grėsminga orbitopatija – tai kritinė endokrininė būklė, galinti sukelti regėjimo sutrikimus ar aklumą dėl regos nervų ar ragenos pažeidimo (66). Hipertirozei koreguoti skirtini tirostatikai ir kuo greičiau didelėmis dozėmis skiriami intraveniniai steroidai, numatant galimą akiduobių dekompresiją, jei gydymas steroidais nebūtų labai efektyvus per 2–4 savaites (66).
Hipertirozės galimų gydymo būdų, priklausomai nuo Graveso orbitopatijos išraiškos, apžvalga pateikiama 3 lentelėje.
3 lentelė. Hipertirozės gydymo taktikos pasirinkimo galimybės, priklausomai nuo Greivso orbitopatijos išraiškos.

Paaiškinimai: 1 – profilaktika steroidais reikalinga tik atrinktais atvejais. 2 – tikslinga papildomai skirti seleną 6 mėnesius. 3 – būtina profilaktika steroidais.

GL rekomendacijų santrauka
1.    Anti-TTH-R tyrimas yra jautrus ir specifiškas tyrimas GL diagnozuoti bei diferencinei diagnostikai (1, ØØØØ).
2.    Kai įmanoma, anti-TTH-R funkcinė diferenciacija (antikūnai aktyvina ar blokuoja TTH-R) yra naudinga vertinant GL tolesnę eigą nėštumo metu ir po gimdymo bei vertinant dėl galimo GL pasireiškimo už skydliaukės ribų (2, ØØØ0).
3.    Ultragarsinis tyrimas, tiek konvencinis, tiek vertinant kraujotaką, yra rekomenduojamas vaizdinimo tyrimas tiriant dėl GL (1, ØØØØ).
4.    Skydliaukės scintigrafinį tyrimą siūloma atlikti, kai esant hipertirozei kartu stebimi mazginiai pakitimai skydliaukėje ir prieš numatomą gydymą radioaktyviuoju jodu (2, ØØØ0).
5.    Pirmą kartą diagnozavus GL, gydymui turėtų būti skiriami tirostatikai. Gydymas radioaktyviuoju jodu ar operacinis gydymas gali būti svarstomas, kai pacientas linkęs rinktis radikalųjį gydymo būdą (1, ØØØØ).
6.    Metimazolas (karbimazola) skirtinas kiekvienam pacientui (išskyrus nėštumo metu), kuris pasirenka gydytis tirostatikais (1, ØØØØ).
7.    Metimazolas skiriamas 12–18 mėnesių ir nutraukiamas, jei TTH ir anti-TTH-R gydomuoju laikotarpiu normalizuojasi (1, ØØØØ).
8.    Prieš nutraukiant gydymą tirostatikais, rekomenduojama atlikti anti-TTH-R tyrimą (1, ØØØØ).
9.    Jei po 12–18 mėnesių stebimas išliekantis padidėjęs anti-TTH-R titras, tikslinga gydymą tirostatikais pratęsti dar 12 mėnesių ir pakartotinai tirti anti-TTH-R arba iš karto svarstyti dėl radikaliojo gydymo metodo (1, ØØØ0).
10.    Pacientus reikia informuoti apie galimus nepageidaujamus tirostatikų reiškinius. Pasireiškus geltai, išmatų pašviesėjimui, šlapimo patamsėjimui, faringitui ar cistitui, reikėtų kreiptis į gydytoją (1, ØØ00).
11.    Jei vartojant tirostatikus pasireiškia febrilus karščiavimas ir / ar faringitas, reikia atlikti bendrąjį kraujo tyrimą, jei pasireiškia gelta, išmatų pašviesėjimas ar šlapimo patamsėjimas – kepenų tyrimus (1, ØØ00).
12.    Beta adrenoblokatoriai rekomenduojami visiems GL sergantiems pacientais, jei nėra kontraindikacijų (1, ØØØØ).
13.    Jei po pradinio gydymo tirostatikais nustatomas hipertirozės recidyvas, rekomenduojamas radikalusis gydymas radioaktyviuoju jodu ar skydliaukės operacija. Ilgalaikis gydymas nedidele tirostatikų doze gali būti svarstomas, jei pacientas labiau linkęs rinktis tokį gydymą (1, ØØ00).
14.    Subklinikinės hipertirozės gydymas sergant GL rekomenduojamas vyresniems kaip 65 metų pacientams, kai TTH rodiklis nuolat <0,1 mU/l (1, ØØ00).
15.    Esant subklinikinei hipertirozei, gydymas pradedamas tirostatikais (1, ØØ00).
16.    Esant tirotoksinei krizei, tikslingas sudėtinis gydymas tirostatikais, gliukokortikoidais, beta adrenoblokatoriais, pagal poreikį – stebėjimas ir gydymas intensyviosios terapijos skyriuje (1, ØØ00).
17.    Nėra absoliučių indikacijų gydyti radioaktyviuoju jodu, tačiau toks gydymas dažniausiai rekomenduojamas, kai vartojant tirostatikus stebimi nepageidaujami reiškiniai ar stebimas hipertirozės recidyvas po gydymo tirostatikais (1, ØØ00).
18.    Tikslinga pateikti tiek žodinę, tiek rašytinę informaciją apie gydymą radioaktyviuoju jodu – gydymo efektyvumą ir galimus nepageidaujamus reiškinius (1, ØØ00).
19.    Jei numatomas gydymas radioaktyviuoju jodu ir skiriami tirostatikai, medikamentinis gydymas 1 savaitę iki ir 1 savaitėę po radioaktyviojo jodo terapijos turi būti nutrauktas – nenutraukus medikamentinio gydymo, gali sumažėti radioaktyviojo gydymo poveikis (1, ØØØØ).
20.    Radioaktyviojo jodo dozės individualizavimas neužtikrina ilgalaikės eutirozės po gydymo, todėl rekomenduojama skirti fiksuotas radioaktyviojo jodo dozes (1, ØØØ0).
21.    Nėštumas ir žindymas yra absoliučios kontraindikacijos gydyti radioaktyviuoju jodu (1, ØØØ0).
22.    Po gydymo radioaktyviuoju jodu pastojimas turėtų būti atidedamas bent 6 mėnesiams – rekomendacija taikytina tiek moterims, tiek vyrams (1, ØØØ0).
23.    Jei gydymas radioaktyviuoju jodu taikomas vaikams, tikslinga skirti abliacinę jo dozę (1, ØØ00).
24.    Pasirinkus operacinį gydymą, pirmojo pasirinkimo metodas – totalinė tiroidektomija, kuri turėtų būti atliekama patyrusio, kasmet pakankamai operacijų atliekančio chirurgo (1, ØØØØ).
25.    Iki tiroidektomijos hipertirozę tikslinga koreguoti tirostatikais – siekiant išvengti perioperacinio hipertirozės paūmėjimo (1, ØØØØ).
26.    Siekiant išvengti galimos pooperacinės hipokalcemijos iki operacijos, rekomenduojama koreguoti vitamino D trūkumą (1, ØØØØ).
27.    Kalio jodido tirpalas gali būti skiriamas 10 dienų iki operacijos (2, ØØØ0).
28.    Pasireiškus Graveso orbitopatijai, tikslinga hipertirozę koreguoti tirostatikais ir išlaikyti stabilią eutirozę (1, ØØØØ).
29.    Kai stebima lengvo laipsnio aktyvi Graveso orbitopatija ar yra orbitopatijos rizikos veiksnių, planuojant gydymą radioaktyviuoju jodu tikslinga skirti profilaktiką gliukokortikoidais (1, ØØØØ).
30.    Kai stebima vidutinė ir sunki ir aktyvi Graveso orbitopatija, tikslingas orbitopatijos gydymas. Gydant orbitopatiją, svarbu tirostatikais kuo greičiau atkurti eutirozę ir ją stabiliai išlaikyti (1, ØØØØ).
31.    Esant regėjimui pavojingai orbitopatijai, hipertirozei koreguoti skirtini tirostatikai (1, ØØ00).
32.    Kai stebima neaktyvi Graveso orbitopatija, hipertirozės gydymo būdą galima rinktis nepriklausomai nuo orbitopatijos (1, ØØ00).
33.    Reprodukcinio amžiaus moterys, sergančios GL, planuodamos nėštumą turėtų būti atskirai konsultuojamos, tikslinga iki pastojimo palaikyti stabilią eutirozę (1, ØØ00).
34.    Moterys, sergančios GL, pastojusios turėtų kuo greičiau kreiptis į gydytoją (1, ØØØØ).
35.    Moterims, gydomoms metimazolu, planuojant nėštumą ir / ar pirmąjį nėštumo trimestrą gydymas turėtų būti pakeistas į propiltiouracilį (1, ØØØØ).
36.    Jeigu pacientė anksčiau yra sirgusi GL (stebėti teigiami anti-TTH-R), pirmojo nėštumo trimestro metu turėtų būti atliktas anti-THH-R tyrimas, naudojant jautrų, imunine reakcija pagrįstą tyrimą ar funkcinę antikūnų analizę, naudojant ląstelių kultūras. Nustačius teigiamą anti-TTH-R titrą, pakartotinis tyrimas tikslingas 18–22 nėštumo savaitėmis (1, ØØØØ).
37.    Jeigu nėščiajai stebima nuolat padidėjusi anti-TTH-R koncentracija (daugiau kaip 3 kartus viršija normą), rekomenduojamas vaisiaus stebėjimas dėl galimos skydliaukės disfunkcijos viso nėštumo metu (1, ØØØØ).
38.    Nėštumo metu moteriai skirtina mažiausia reikiama tirostatikų dozė, negalima taikyti gydymo metodikos blokuok ir pakeisk (1, ØØØØ).
39.    Moters kraujyje LT4 (ar bendra tiroksino) ir TTH koncentracijos pradėjus gydymą turėtų būti tiriama kas 2 savaites, pasiekus tikslines tyrimų vertes – kas 4 savaites (1, ØØ00).
40.    Jei išlieka poreikis tęsti gydymą tirostatikais ir po 16 nėštumo savaitės, propiltiouracilą reikėtų pakeisti į metimazolą (1, Ø000).
41.    Jeigu moteris vartoja nedidelę dozę tirostatikų (metimazolą <5–10 mg/d. ar propiltiouracilą <50–100 mg/d.), nėštumo metu gydymą tirostatikais iki 6–10 nėštumo savaitės galima būtų nutraukti (2, Ø000).
42.    Žindančioms moterims rekomenduojamas toks pat GL gydymas kaip ir nežindant (1, ØØ00).
43.    Žindymo metu rekomenduojama skirti metimazolą (1, ØØ00).
44.    Vyresnio amžiaus pacientams, kuriems buvo diagnozuotas prieširdžių virpėjimas, širdies nepakankamumas ar išeminės širdies ligos simptomai, išprovokuoti hipertirozės, turėtų būti gydomi renkantis radikalųjį gydymo metodą, dažniausiai – gydymą radioaktyviuoju jodu (1, ØØØ0).
45.    Kai vyresnio amžiaus žmonėms diagnozuojama švelnios eigos GL, svarstytinas Ilgalaikis gydymas metimazolu (karbimazolu) (2, Ø000).
46.    Vaikams ir paaugliams rekomenduojama vengti skirti propiltiouracilą (1, ØØØØ).
47.    Vaikams ilgalaikiam GL gydymui skirtinas metimazolas (karbimazolas) (1, ØØØ0).
48.    Renkantis radikalųjį GL gydymo metodą vaikams, rekomenduojama tiroidektomija; po brendimo laikotarpio svarstytinas ir gydymas radioaktyviuoju jodu (2, ØØ00).
49.    Jeigu hipertriozė pasireiškia dėl imunomoduliuojamojo gydymo – specifinio gydymo nutraukti nereikia, galimas konservatyvusis GL gydymas (1, Ø000).
50.    Anti-TTH-R koncentracijos kraujyje stebėjimas gali padėti įvertinti dėl tirostatikų skyrimo tęstinumo, kai gydoma GL po imuninės sistemos atsigavimo (2, Ø000).

Leidinys "Internistas" Nr. 4  2020 m.

LITERATŪRA
1.    Kahaly GJ, et al. 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves’ Hyperthyroidism. Eur Thyroid J 2018; 7:167–186. DOI: 10.1159/000490384.
2.    Bahn RS, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2011; 17: 456–520.
3.    Biondi B, Kahaly GJ. Cardiovascular involvement in patients with different causes of hyperthyroidism. Nat Rev Endocrinol 2010; 6: 431–443.
4.    Smith TJ, Hegedus L. Graves’ disease. N Engl J Med 2016; 375: 1552–1565.
5.    Nystrom HF, Jansson S, Berg G. Incidence rate and clinical features of hyperthyroidism in a long-term iodine sufficient area of Sweden (Gothenburg) 2003–2005. Clin Endocrinol 2013; 78: 768–776.
6.    Brix TH, et al. Evidence for a major role of heredity in Graves’ disease: a population-based study of two Danish twin cohorts. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 930–934.
7.    Smith TJ, Hegedus L, Douglas RS. Role of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) pathway in the pathogenesis of Graves’ orbitopathy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2012; 26: 291–302.
8.    de los Santos ET, Starich GH, Mazzaferri EL. Sensitivity, specificity, and cost-effectiveness of the sensitive thyrotropin assay in the diagnosis of thyroid disease in ambulatory patients. Arch Intern Med 1989; 149: 526–532.
9.    Bartalena L, et al. A 2013 European survey of clinical practice patterns in the management of Graves’ disease. Clin Endocrinol 2016; 84: 115–120.
10.    Kahaly GJ, Diana T. TSH receptor antibody functionality and nomenclature. Front Endocrinol 2017; 8: 28.
11.    Diana T, et al. Performance and specificity of six immunoassays for TSH receptor antibodies: a multicenter study. Eur Thyroid J 2017; 6: 2.
12.    Kampmann E, et al. Thyroid stimulating but not blocking autoantibodies are highly prevalent in severe and ctive thyroid-associated orbitopathy: a prospective study. Int J Endocrinol. 2015; 2015: 678194.
13.    Mestman JH: Fetal hyperthyroidism resulted from TSI in a mother with Hashimoto’s hypothyroidism. Clin Thyroidol 2017; 29: 32–34.
14.    Hegedus L. Thyroid ultrasound. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30: 339–360.
15.    Kim TK, Lee EJ. The value of the mean peak systolic velocity of the superior thyroidal artery in the differential diagnosis of thyrotoxicosis. Ultrasonography 2015; 34: 292–296.
16.    Nicholas WC, Fischer RG, Stevenson RA, et al. Single daily dose of methimazole compared to every 8 hours propylthiouracil in the treatment of hyperthyroidism. South Med J 1995; 88: 973–976.
17.    Andersen SL, Olsen J, Laurberg P. Antithyroid drug side effects in the population and in pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1606–1614.
18.    Andersen SL, et al. Birth defects after early pregnancy use of antithyroid drugs: a Danish nationwide study.J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 4373–4381.
19.    Rubin PC. Current concepts: beta-blockers in pregnancy. N Engl J Med 1981; 305: 1323–1326.
20.    Laurberg P, et al. Management of Graves’ hyperthyroidism in pregnancy: focus on both maternal and foetal thyroid function, and caution against surgical thyroidectomy in pregnancy. Eur J Endocrinol 2009; 160: 1–8.
21.    Nedrebo BG, et al. Predictors of outcome and comparison of different drug regimens for the prevention of relapse in patients with Graves’ disease. Eur J Endocrinol 2002; 147: 583–589.
22.    Laurberg P, Andersen SL. Therapy of endocrine disease: antithyroid drug use in early pregnancy and birth defects: time Windows of relative safety and high risk? Eur J Endocrinol 2014; 171:R13–R20.
23.    Bliddal S, et al. Antithyroid drug-induced fetal goitrous hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol 2011; 7: 396–406.
24.    Abeillon-du Payrat J, et al. Predictive value of maternal second-generation thyroid-binding inhibitory immunoglobulin assay for neonatal autoimmune hyperthyroidism. Eur J Endocrinol 2014; 171: 451–460.
25.    Andersen SL, et al. Hyperthyroidism incidence fluctuates widely in and around pregnancy and is at variance with some other autoimmune diseases: a Danish population-based study. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 1164–1171.
26.    Amino N, et al. Aggravation of thyrotoxicosis in early pregnancy and after delivery in Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab 1982; 55: 108–112.
27.    Alexander EK, et al. 2017 guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid 2017; 27: 315–389.
28.    Pearce SH. Spontaneous reporting of adverse reactions to carbimazole and propylthiouracil in the UK. Clin Endocrinol 2004; 61: 589–594.
29.    Ohye H, et al. Antithyroid drug treatment for graves’ disease in children: a long-term retrospective study at a single institution. Thyroid 2014; 24: 200–207.
30.    Rivkees SA, Szarfman A. Dissimilar hepatotoxicity profiles of propylthiouracil and methimazole in children. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 3260–3267.
31.    Ma C, et al. Radioiodine treatment for pediatric Graves’ disease. Cochrane Database Syst Rev 2008; 3:CD006294.
32.    Coles AJ, et al. Pulsed monoclonal antibody treatment and autoimmune thyroid disease in multiple sclerosis. Lancet 1999; 354: 1691–1695.
33.    Chen F, et al. Characteristics of autoimmune thyroid disease occurring as a late complication of immune reconstitution in patients with advanced human immunodeficiency virus (HIV) disease. Medicine 2005; 84: 98–106.
34.    Weetman AP. Graves’ disease following immune reconstitution or immunomodulatory treatment: should we manage it any differently? Clin Endocrinol 2014; 80: 629–632.
35.    Furmaniak J, Sanders J, Nunez Miguel R, et al. Mechanisms of action of TSHR autoantibodies. Horm Metab Res 2015; 47: 735–752.
36.    Gershengorn MC, Neumann S. Update in TSH receptor agonists and antagonists. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 4287–4292.
37.    Cooper DS. Antithyroid drugs. N Engl J Med 2005; 352: 905–917.
38.    Abraham P, et al. Antithyroid drug regimen for treating Graves’ hyperthyroidism. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD003420.
39.    Nakamura H, et al.Analysis of 754 cases of antithyroid drug-induced agranulocytosis over 30 years in Japan. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 4776–4783.
40.    Watanabe N, et al. Antithyroid drug-induced hematopoietic damage: a retrospective cohort study of agranulocytosis and pancytopenia involving 50,385 patients with Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:E49–E53.
41.    Chen PL, et al. Genetic determinants of antithyroid drug-induced agranulocytosis by human leukocyte antigen genotyping and genome-wide association study. Nat Commun 2015; 6: 7633.
42.    Hallberg P, et al. Genetic variants associated with antithyroid drug-induced agranulocytosis: a genome-wide association study in a European population. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 507–516.
43.    Sundaresh V, et al. Comparative effectiveness of therapies for Graves’ hyperthyroidism: a systematic review and network meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 3671–3677.
44.    Struja T, et al. Can we predict relapse in Graves’ disease? Results from a systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol 2017; 176: 87–97.
45.    Vos XG, et al. Predicting the risk of recurrence before the start of antithyroid drug therapy in patients with Graves’ hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1381–1389.
46.    Villagelin D, et al. Outcomes in relapsed Graves’ disease patients following radioiodine or prolonged low dose of methimazole treatment. Thyroid 2015; 25: 1282–1290.
47.    Azizi F, et al. Effect of long-term continuous methimazole treatment of hyperthyroidism: comparison with radioiodine. Eur J Endocrinol 2005; 152: 695–701.
48.    Biondi B, et al. The 2015 European Thyroid Association guidelines on diagnosis and treatment of endogenous subclinical hyperthyroidism.Eur Thyroid J 2015; 4: 149–163.
49.    Zhyzhneuskaya S, Addison C, Tsatlidis V, et al. The natural history of subclinical hyperthyroidism in Graves’ disease: the rule of thirds. Thyroid 2016; 26: 765– 769.
50.    Satoh T, et al. 2016 guidelines for the management of thyroid storm from the Japan Thyroid Association and Japan Endocrine Society (first edition). Endocr J 2016; 63: 1025–1064.
51.    Burch HB, Wartofsky L. Life-threatening thyrotoxicosis: thyroid storm. Endocrinol Metab Clin North Am 1993; 22: 263–277.
52.    Akamizu T, et al. Diagnostic criteria, clinical features, and incidence of thyroid storm based on nationwide surveys. Thyroid 2012; 22: 661–679.
53.    Isozaki O, et al. Treatment and management of thyroid storm: analysis of the nationwide surveys: the taskforce committee of the Japan Thyroid Association and Japan Endocrine Society for the establishment of diagnostic criteria and nationwide surveys for thyroid storm. Clin Endocrinol 2016; 84: 912–918.
54.    Bonnema SJ, Hegedus L. Radioiodine therapy in benign thyroid diseases: effects, side effects,and factors affecting therapeutic outcome. Endocr Rev 2012; 33: 920–980.
55.    Torring O, et al. Graves’ hyperthyroidism: treatment with antithyroid drugs, surgery, or radioiodine – a prospective, randomized study. Thyroid Study Group. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2986–2993.
56.    Donovan PJ, et al. Cost-utility analysis comparing radioactive iodine, anti-thyroid drugs and total thyroidectomy for primary treatment of Graves’disease. Eur J Endocrinol 2016; 175: 595–603.
57.    Cohen RZ, et al. Outcomes analysis of radioactive iodine and total thyroidectomy for pediatric Graves’ disease. J Pediatr Endocrinol Metab 2016; 29: 319–325.
58.    Sawka AM, et al. A systematic review examining the effects of therapeutic radioactive iodine on ovarian function and future pregnancy in female thyroid cancer survivors. Clin Endocrinol 2008; 69: 479–490.
59.    Nygaard B, et al. Influence of compensated radioiodine therapy on thyroid volume and incidence of hypothyroidism in Graves’ disease. J Intern Med 1995; 238: 491–497.
60.    Ron E, Doody MM, Becker DV, et al.Cancer mortality following treatment for adult hyperthyroidism. Cooperative Thyrotoxicosis Therapy Follow-up Study Group. JAMA 1998; 280: 347–355.
61.    Bonnema SJ, et al. Resumption of methimazole after 131I therapy of hyperthyroid diseases: effect on thyroid function and volume evaluated by a randomized clinical trial. Eur J Endocrinol 2003; 149: 485–492.
62.    Bartalena Let al. Use of corticosteroids to prevent progression of Graves’ ophthalmopathy after radioiodine therapy for hyperthyroidism. N Engl J Med 1989; 321: 1349–1352.
63.    Genovese BM, Noureldine SI, Gleeson EM, et al. What is the best definitive treatment for Graves’ disease? A systematic review of the existing literature. Ann Surg Oncol 2013; 20: 660–667.
64.    Erbil Y, et al. Effect of lugol solution on thyroid gland blood flow and microvessel density in the patients with Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 2182–2189.
65.    Edafe O, et al. Systematic review and meta-analysis of predictors of post-thyroidectomy hypocalcaemia. Br J Surg 2014; 101: 307–320.
66.    Bartalena L, et al. European Group on Graves Orbitopathy: The 2016 European Thyroid Association/European Group on Graves’ Orbitopathy guidelines for the management of Graves’ orbitopathy. Eur Thyroid J 2016; 5: 9–26.
67.    Bartalena L, et al. Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med 1998; 338: 73–78.
68.    Marcocci C, et al. The course of Graves’ ophthalmopathy is not influenced by near total thyroidectomy: a casecontrol study. Clin Endocrinol 1999; 51: 503–508.
69.    Bartalena L, Macchia PE, Marcocci C, et al. Effects of treatment modalities for Graves’ hyperthyroidism on Graves’ orbitopathy: a 2015 Italian Society of Endocrinology Consensus Statement. J Endocrinol Invest 2015; 38: 481–487.
70.    Shiber S, et al. Glucocorticoid regimens for prevention of Graves’ ophthalmopathy progression following radioiodine treatment: systematic review and meta-analysis. Thyroid 2014; 24: 1515–1523.
71.    Marcocci C, et al. European Group on Graves Orbitopathy: Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy. N Engl J Med 2011; 364: 1920–1931