Meniu

Hipertirozė dėl Graveso ligos: Europos skydliaukės draugijos 2018 metų rekomendacijos. Graveso ligos epidemiologija, patogenezė, diagnostika, specifinių populiacijų (nėščiosios, vaikai, senyvo amžiaus pacientai) priežiūra (I dalis)

2020-08-10

Hipertirozė dėl Graveso ligos: Europos skydliaukės draugijos 2018 metų rekomendacijos. Graveso ligos epidemiologija, patogenezė, diagnostika, specifinių populiacijų (nėščiosios, vaikai, senyvo amžiaus pacientai) priežiūra (I dalis)

Gyd. Vilija Rupšienė
Respublikinė Šiaulių ligoninė

Įvadas
Difuzinė tirotoksinė struma, kitaip vadinama Graveso liga (GL), yra sisteminė autoimuninė liga (1). GL būdinga T limfocitų infiltracija audiniuose, kurių ląstelėse ekspresuojami tireotropinio hormono receptoriai (TTH-R) (1). Sergant šia liga susidarantys stimuliuojamieji antikūnai aktyvina TTH-R – tai lemia skydliaukės hiperplaziją ir nereguliuojamą skydliaukės hormonų sintezę bei sekreciją (1). Jeigu pacientui nustatoma tirotoksikozė, yra teigiami antikūnai prieš TTH-R (anti-TTH-R), echoskopuojant stebimas skydliaukės echogeniškumo sumažėjimas ir aktyvesnė kraujotaka joje, kliniškai stebima orbitopatija – GL diagnozė nekelia abejonių (1). Gydant GL, skydliaukės hormonų sintezė sumažinama skiriant tirostatikus arba redukuojant skydliaukės audinį radioaktyviuoju jodu ar operaciniu būdu (1).
Pirmoje šio straipsnio dalyje apžvelgiamos 2018 metų Europos skydliaukės draugijos (angl. European Thyroid Association – ETA) rekomendacijos apie GL sergančių pacientų ištyrimą, specifinių populiacijų (nėščiosios, vaikai, vyresnio amžiaus pacientai) priežiūrą ir gydymą. Antroje straipsnio dalyje bus apžvelgtas GL sergančių pacientų gydymas. Kiekvienos straipsnio dalies pabaigoje pateikiama visų ETA rekomendacijų santrauka. Rekomendacijos pateiktos naudojant GRADE (angl. Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation) sistemą. Kiekvienas teiginys pagal svarumą įvertintas kaip stiprus (žymimą 1, teiginys vertintinas kaip rekomendacija) arba silpnas (žymimą 2, teiginys vertintinas kaip siūlymas). Teiginio svarumą pagrindžiantys įrodymai įvertinti kokybiškai: Ø000 – labai žemos kokybės, ØØ00 – žemos kokybės, ØØØ0 – vidutinės kokybės, ØØØØ – aukštos kokybės įrodymai.

GL epidemiologija ir patogenezė
Hipertirozė pasireiškia dėl neadekvačiai padidėjusios hormonų sekrecijos skydliaukėje (2). Skydliaukės hormonai intensyvina termogenezę audiniuose ir bazinį metabolizmą, mažėja cholesterolio koncentracija kraujyje ir sisteminė kraujagyslių rezistencija (3). Negydomos hipertirozės padariniai: svorio kritimas, osteoporozė, osteoporotiniai kaulų lūžiai, prieširdžių virpėjimas, trombiniai emboliniai įvykiai ir kardiovaskulinė disfunkcija (1, 3). Hipertirozė pasireiškia 1,2–1,6 proc. žmonių, 0,5–0,6 proc. pasireiškia hipertirozė, 0,7–1,0 proc. – subklinikinė hipertirozė (2). Dažniausios hipertirozės priežastys yra GL ir tirototoksinė mazginė struma (1). Geografiniuose regionuose, kur nėra jodo trūkumo, GL yra dažniausia hipertirozės priežastis, nustatoma 20–30 atvejų iš 100 tūkst. gyventojų (4). GL dažniau diagnozuojama moterims, ligos paplitimas populiacijoje 1–1,5 proc. (5). Apytiksliai 3 proc. moterų ir 0,5 proc. vyrų per gyvenimą suserga GL (5). Dažniausiai GL diagnozuojama 30–60 metų asmenims (5). Apytiksliai 30 proc. sergančiųjų GL turi šeimos narių, kuriems taip pat diagnozuota GL arba lėtinis autoimuninis tiroiditas (6).
GL yra autoimuninė liga, pasireiškianti dėl antikūnų, kurie aktyvina TTH-R, poveikio, todėl pasireiškia hipertirozė ir skydliaukės padidėjimas (struma) (1). Nustatyta, kad TTH-R sąveikauja su IGF1 receptoriais, išsidėsčiusiais tirocitų bei akiduobių fibroblastų paviršiuose, taigi anti-TTH-R, aktyvindami TTH-R, kartu aktyvina ir IGF1 receptorius (7).

GL diagnostika
Hormonų tyrimai. TTH tyrimas serume yra didžiausio jautrumo ir specifiškumo tyrimas įtariant hipertirozę. Jis turėtų būti atliekamas kaip pradinis atrankinis tyrimas (8). Tačiau diagnostinis tikslumas padidėja, kai TTH tyrimas atliekamas kartu su laisvojo tiroksino (LT4) tyrimu (8). TTH ir LT4 tyrimams būdinga atvirkštinė logaritminė tiesinė priklausomybė (jeigu nėra hipofizės ir skydliaukės reguliacinės ašies pažaidos), tad nedideli LT4 koncentracijos kraujyje pokyčiai lemia reikšmingus TTH koncentracijos pokyčius (8). Esant ryškiai hipertirozei, stebimos padidėjusios ir LT4, ir laisvo trijodtironino (LT3) koncentracijos, o TTH būna supresuotas (8). Esant švelnesnei hipertirozei, LT4 koncentracija serume gali būti ir normali, padidėja tik LT3 koncentracija, TTH būna supresuotas – toks sutrikimas dažnai įvardijamas kaip LT3 toksikozė (8).
Anti-TTH-R yra specifinis GL biožymuo (9). Anti-TTH-R nustatyti naudojami imunine reakcija pagrįsti tyrimai, kuriais nustatomi prie TTH-R prisijungiantys imunoglobulinai (10). Tokiais tyrimais nustatoma yra ar nėra anti-TTH-R, jų koncentracija (jei anti-TTH-R yra), tačiau neįmanoma nustatyti funkcinio antikūnų aktyvumo, t. y. ar kraujyje cirkuliuojantys anti-TTH-R gali aktyvinti TTH-R (10). Tik didelio jautrumo tyrimai, kai naudojamos ląstelių kultūros, leidžia nustatyti, ar anti-TTH-R yra TTH-R stimuliuojantys / aktyvinantys ar blokuojantys (10, 11). Stimuliuojančių anti-TTH-R nustatymas yra didelio jautrumo ir prognostinis žymuo numatant GL pasireiškimą (vertinat ne skydliaukėje lokalizuotą poveikį) bei vertinant dėl galimos vaisiaus ar naujagimio hipertirozės (12, 13).
Vaizdinimo tyrimai. Kartu su hormoniniais tyrimais ir anti-TTH-R tyrimu dažniausiai atliekamas skydliaukės ultragarsinis tyrimas (UT), rečiau – skydliaukės scintigrafija, naudojant radioaktyviuosius izotopus (9). Skydliaukės UT yra patogus, neinvazinis, greitas ir tikslus įrankis atliekant pradinį GL sergančio paciento ištyrimą (14). Atliekant UT, pacientas išvengia jonizuojamosios spinduliuotės, taip pat galima patikslinti tirotoksikozės etiologiją ir įvertinti galimus mazgus skydliaukėje (14). UT rezultatai labai priklauso nuo naudojamos įrangos ir tirėjo patirties (4, 14). Atliekant skydliaukės UT, rekomenduojama naudoti aukšto dažnio linijinį daviklį (4, 14). Esant GL, UT metu dažniausiai (bet nebūtinai) stebimas difuzinis skydliaukės padidėjimas, audinio echogeniškumo sumažėjimas (14). Spalvinis ar jėgos doplerio tyrimas padeda įvertinti kraujotaką skydliaukėje (15). Esant negydomai GL, stebima suaktyvėjusi kraujotaka skydliaukėje, kuriai apibūdinti dažnai vartojamas terminas thyroid inferno (15). Specifinės metodikos leidžia tiksliai įvertinti kraujotakos greitį ir didžiausią sistolinį greitį skydliaukės arterijoje (15). Didžiausio sistolinio greičio įvertinimas skydliaukės arterijoje padeda atskirti tirotoksikozę dėl GL nuo tirotoksikozės dėl poūmio tiroidito ar amiodarono sukeltos tirotoksikozės 2 tipo, kai stebimas kraujotakos sulėtėjimas (15). Būdingas skydliaukės vaizdas UT metu kartu su teigiamu anti-TTH-R tyrimu dauguma atvejų padeda atmesti skydliaukės scintigrafinio tyrimo poreikį GL diagnozei nustatyti (4). Skydliaukės scintigrafinis tyrimas gali būti naudingas planuojant gydymą radioaktyviuoju jodu, ypač kai kartu skydliaukėje stebimi ir mazginiai pakitimai (4). Dažniausiai nėra indikacijų atlikti kaklo kompiuterinės tomografijos, magnetinio rezonanso tomografijos ar pozitronų emisijos tomografijos ir kompiuterinės tomografijos tyrimų (1).

GL, nėštumas ir laikotarpis po gimdymo
Planuojant nėštumą GL gydymo būdas priklauso nuo pacientės gydymo būdo prioriteto, ligos istorijos, anti-TTH-R titro ir numatomo nėštumo laiko (1). Nėštumas turėtų būti atidėtas, kol hipertirozė nėra adekvačiai sukontroliuota, kol nepasiekta eutirozė – turėtų būti pasiektas stabilus gydymo režimas ir stebima išliekanti eutirozė 2 kartus per 2 mėnesius atlikus skydliaukės hormonų tyrimus (1). Pacientės turėtų būti informuotos apie:
•    didesnę įgimtųjų anomalijų riziką, kai skiriami tirostatikai;
•    galimybę laikinai nutraukti tirostatikų skyrimą 6–10 nėštumo savaitėmis;
•    propiltiouracilį – pirmojo pasirinkimo medikamentą iki nėštumo ir pirmąjį nėštumo trimestrą, kai reikalingas gydymas tirostataikais;
•    rekomendaciją keisti propiltiouracilą į metimazolą po 16 nėštumo savaitės;
•    rekomendaciją netaikyti gydymo metodikos blokuok ir pakeisk (1).
Po gydymo radioaktyviuoju jodu 6 mėnesius nerekomenduojama pastoti, tikslinga tuo laikotarpiu taikyti kontracepcijos priemones (1). Tiroidektomija rekomenduojama, kai yra kontraindikacijų ar atsisakoma gydytis tirostatikais ar radioaktyviuoju jodu (1). Po operacijos iki nėštumo turi būti patvirtinta eutirozė (1).
Nėštumo metu pradinė tirostatikų paros dozė priklauso nuo hipertirozės laipsnio: 5–15 mg metimazolo, 10–30 mg karbimazolo, 50–200 mg propiltiouracilo (16). Metimazolo (karbimazolo) embriopatija – dismorfiniai veido bruožai, odos aplazija, choanų ar stemplės atrezija, pilvo sienos defektai, bambos išvarža ir skilvelių pertvaros defektai – pasireiškia 2–4 proc. naujagimių, ypač jei vaistai skiriami 6–10 nėštumo savaitę (17). Panašus įgimtųjų anomalijų pasireiškimo dažnis ir skiriant propiltiouracilą, tačiau būdinga švelnesnė anomalijų raiška, dažniausiai pasireiškia veido ir kaklo cistos, šlapimo takų anomalijos vyriškosios lyties naujagimiams (18). Propranololis po 10–40 mg 3–4 k./d. gali būti skiriamas, tačiau reikėtų vengti ilgalaikio vaisto vartojimo – beta blokatoriai gali sukelti intrauterinį augimo sulėtėjimą, vaisiaus bradikardiją ir naujagimių hipoglikemiją (19). Tiroidektomija gali būti atliekama, jei yra alergija ar kitų kontraindikacijų tirostatikams, operaciją geriausia atlikti antrą nėštumo trimestrą (20).
Jei anti-TTH-R neigiami, tik 5 proc. pacientų būdingas hipertirozės recidyvas per 8 savaites nuo tirostatikų nutraukimo (21). Tad jeigu yra patvirtintas nėštumas ir tikėtina hipertirozės remisija, tirostatikų skyrimas gali būti nutrauktas, o skydliaukės hormonai tiriami kas 2 savaites pirmąjį nėštumo trimestrą (22). Jei nėštumo metu stebima išliekanti eutirozė, antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrus hormonų tyrimai atliekami kas 4 savaites (22). GL recidyvas nutraukus tirostatikų skyrimą būdingas, jei gydymo trukmė mažiau kaip 6 mėnesiai, didelė tirostatikų paros dozė, aukštas anti-TTH-R titras, žemas / supresuotas TTH rodiklis vartojant medikamentus ir pasireiškusi Graveso orbitopatija (22). Nėštumo metu siekiama LT4 (ar bendrąją T4) koncentraciją išlaikyti ties viršutine normos riba, vertinant nėštumo metu būdingas normos ribas (20, 23). Trečiąjį nėštumo trimestrą dažniausiai galima nutraukti tirostatikų skyrimą, nes būdingas anti-TTH-R titro sumažėjimas ar išnykimas (20). Tačiau jei vėlyvo nėštumo metu stebimas išliekantis aukštas anti-TTH-R titras (daugiau kaip 3 kartus viršija viršutinę normos ribą), rekomenduojamas stebėjimas dėl galimos naujagimio skydliaukės disfunkcijos (24). Visos pacientės, jei yra GL anamnezė, tik patvirtinus nėštumą turėtų būti tiriamos nustatant anti-TTH-R – tikslinga taikyti jautrius imunologinius tyrimo metodus ar funkcinius mėginius su ląstelių kultūromis; nustačius teigiamus anti-TTH-R, tyrimą rekomenduojama kartoti 18–22 nėštumo savaitėmis (1). Jei diagnozuojama vaisiaus ar naujagimio hipertirozė, reikalingas neatidėliotinas gydymas tirostatikais, beta adrenoblokatoriais ir kitais metodais (1).
Po gimdymo didžiausia GL recidyvo rizika (reliatyvi rizika 3,8) yra po 7–9 mėnesių – pagal Danijoje ir Japonijoje atliktus tyrimus (25, 26). Tik nedidelė tirostatikų dalis patenka į motinos pieną, tad nedidelės dozės propiltiouracilo (
GL ypatumai pagal amžių: vyresnio amžiaus asmenys, vaikai ir paaugliai
Vyresnio amžiaus pacientai. Būdinga, kad GL pasireiškimo dažnis, didėjant pacientų amžiui, mažėja, tačiau galimi nauji atvejai ir įkopus į 8 ar 9 dešimtį (1). GL gali pasireikšti būdingais klinikiniais simptomais – svorio mažėjimas, tremoras, ažitacija, karščio netoleravimas, tačiau neretai vyresnio amžiaus pacientams pasireiškia ir subtilesni simptomai, pavyzdžiui, nuovargis, nuotaikos sutrikimas, oro trūkumas – vadinamoji apatiškoji tirotoksikozė (1). Sudėtingas GL pasireiškimas prieširdžių virpėjimu, staziniu širdies nepakankamumu ar ūminiu koronariniu sindromu taip pat yra dažnesnis vyresnių pacientų grupėje (1). Tokių sunkių pacientų hipertirozės gydymas toks pat kaip ir jaunesnių pacientų – rekomenduojama pradėti gydyti tirostatikais, siekiant atkurti eutirozę, kartu pagal poreikį skiriami beta adrenoblokatoriai (1). Jei yra diagnozuotas prieširdžių virpėjimas ar kita tachiaritmija ar širdies patologija, tikslingas ankstyvas radikalusis hipertirozės gydymas (dažniausiai pasirenkamas gydymas radioaktyviuoju jodu), siekiant išvengti galimų kardiovaskulinių komplikacijų dėl hipertirozės recidyvo (1). Labai senyvo amžiaus, sunkios būklės pacientams, kai nustatoma lengvo laipsnio hipertirozė ir nėra širdies patologijos, ilgalaikis gydymas nedidele doze tirostatikų (metimazolas (karbimazolas) 2,5–5 mg/d.) yra efektyvus ir gerai toleruojamas (1). Medikamentinis gydymas taip pat pasirinktinas, kai yra ribotos galimybes taikyti gydymą radioaktyviuoju jodu ir / ar yra kontraindikacijų operaciniam gydymui (1). Vyresnio amžiaus pacientams būdingos sunkesnės tirostatikų sukeltos agranulocitozės pasekmės (67). Svarbu aiškiai įspėti pacientus dėl galimo tokio nepageidaujamo tirostatikų poveikio ir pateikti rašytinę informaciją šeimos nariams ar prižiūrintiems asmenims, jei pacientui yra sutrikusios pažintinės funkcijos (1). Be to, vyresnio amžiaus asmenims būdingas ir dažnesnis Graveso orbitopatijos pasireiškimas, tad turėtų būti patarta pacientui mesti rūkyti, jeigu jis rūko, ir gydant vengti jatrogeninės hipotirozės (1).
Vaikams ir paaugliams GL diagnozė dažnai ilgai nenustatoma (1). Vertinant retrospektyviai, neretai tokie simptomai kaip pablogėjęs mokymasis, elgesio pokyčiai, nerimas ar miego sutrikimai būna stebimi keletą metų iki ligos diagnozavimo (1). Pasitaiko, kad GL nenustatoma paauglėms mergaitėms, kai svorio kritimas vertinamas kaip valgymo sutrikimo padarinys (1). Jaunesnio amžiaus pacientų GL medikamentinis gydymas nėra toks efektyvus nei suaugusiųjų (1). Remisija gydant tirostatikais ne mažiau kaip 2 metus pasiekiama tik 25 proc. atvejų (29). Dėl to daugumai dėl GL gydomų vaikų skiriamas ilgesnis gydymo tirostatikais kursas (29). Be to, vaikams dažniau pasireiškia nepageidaujamas tirostatikų poveikis (29). Propiltiouracilas vaikams daugiau neberekomenduojamas – kepenų nepakankamumas pasireiškia 1 iš 2 tūkst. vaistus vartojusių vaikų (30). Jeigu vaikams pasireiškia nepageidaujamas tirostatikų poveikis, rekomenduojama ankstyvoji tiroidektomija (1). Per pastaruosius metus sukaupta daugiau duomenų apie gydymo radioaktyviuoju jodu tinkamumą jauniems pacientams, ypač po brendimo (31). Ilgalaikis medikamentinis gydymas nedidele metimazolo (karbimazolo) doze, po kurio, jei reikia, taikomas operacinis gydymas ar gydymas radioaktyviuoju jodu (kai pacientas jau yra tinkamo amžiaus, paprastai vyresnis kaip 16 metų), yra dažniausia gydymo seka šioje pacientų amžiaus grupėje (1). Kiekvienas hipertirozės ar hipotirozės epizodas gydomuoju laikotarpiu, spėjama, turi įtaką vaiko mokymosi rezultatams – tai visada svarbu atsiminti priimant sprendimus dėl tolesnio gydymo (1).

Imuninės sistemos atsigavimas ir GL
Pirmiausia GL pasireiškimas dėl imuninės sistemos atsigavimo stebėtas dėl išsėtinės sklerozės alemtuzumabu (Campath-H1) gydytų pacientų grupėje (32). Alemtuzumabas pradžioje sukelia limfopeniją, bet po 12–24 mėnesių limfocitų populiacijos atsigauna, tuomet 20–30 proc. pacientų nustatoma GL (stebimi teigiami anti-TTH-R) (32). Panaši GL eiga stebima ŽIV infekuotų bei efektyviai didelio aktyvumo antiretrovirusiniais vaistais gydytų pacientų grupėje – hipertirozė pasireiškia didėjant CD4 limfocitų kiekiui (33). GL dėl imuninės sistemos atsigavimo stebima ir pacientams po kaulų čiulpų transplantacijos (34). Dauguma atvejų hipertirozė suvaldoma, todėl nereikia nutraukti imunomoduliuojamojo gydymo, kuris tokią būklę sukėlė (34). Pradžioje tokiems pacientams buvo labiau rekomenduojama taikyti radikalųjį GL gydymą, tačiau dabar rekomenduojama tokius pacientus gydyti taip pat, kaip ir pasireiškus spontaninei GL (34). Kadangi imuninis sutrikimas gali būti praeinantis, rekomenduojama skirti tirostatikus, kol nustatomi anti-TTH-R (34).

GL gydymo perspektyvos
Vykdomi ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai, kuriuose tiriami nauji medikamentai, veikiantys į GL patogenezę (1). Tiriami monokloniniai antikūnai prieš TTH-R, imunomoduliuojantys TTH-R peptidai ir mažos molekulės TTH-R ligandai, kurie jungdamiesi prie TTH-R užblokuotų anti-TTH-R jungimosi vietas ir taip stabdytų skydliaukės funkcijos aktyvinimą (35, 36). Šiuo metu sunku vertinti, ar toks gydymas taps galimas kasdienėje praktikoje (1).

GL rekomendacijų santrauka
1.    Anti-TTH-R tyrimas yra jautrus ir specifiškas tyrimas GL diagnozuoti bei diferencinei diagnostikai (1, ØØØØ).
2.    Kai įmanoma, anti-TTH-R funkcinė diferenciacija (nustatymas, ar antikūnai yra TTH-R aktyvinantys, ar blokuojantys) yra naudinga vertinant GL tolesnę eigą nėštumo metu ir po gimdymo, vertinant dėl galimo GL pasireiškimo už skydliaukės ribų (2, ØØØ0).
3.    UT, tiek konvencinis, tiek vertinant kraujotaką, yra rekomenduojamas vaizdinimo tyrimas tiriant dėl GL (1, ØØØØ).
4.    Skydliaukės scintigrafinį tyrimą siūloma atlikti, kai esant hipertirozei kartu yra mazginių pakitimų skydliaukėje ir prieš numatomą gydymą radioaktyviuoju jodu (2, ØØØ0).
5.    Pirmą kartą diagnozavus GL, gydymui turėtų būti skiriami tirostatikai. Gydymas radioaktyviuoju jodu ar operacinis gydymas gali būti svarstomas, kai pacientas linkęs rinktis radikalųjį gydymo būdą (1, ØØØØ).
6.    Metimazolas (karbimazolas) skirtinas kiekvienam pacientui (išskyrus nėščiąsias), kuris pasirenka gydytis tirostatikais (1, ØØØØ).
7.    Metimazolas skiriamas 12–18 mėnesių ir nutraukiamas, jei TTH ir anti-TTH-R gydomuoju laikotarpiu normalizuojasi (1, ØØØØ).
8.    Prieš nutraukiant gydymą tirostatikais, rekomenduojama atlikti anti-TTH-R tyrimą (1, ØØØØ).
9.    Jei po 12–18 mėnesių stebimas išliekantis padidėjęs anti-TTH-R titras, tikslinga gydymą tirostatikais pratęsti dar 12 mėnesių, po to pakartotinai tirti anti-TTH-R arba iš karto svarstyti dėl radikaliojo gydymo metodo (1, ØØØ0).
10.    Pacientus reikia informuoti apie galimus nepageidaujamus tirostatikų reiškinius ir kad pasireiškus geltai, išmatų pašviesėjimui, šlapimo patamsėjimui, faringitui ar cistitui reikėtų kreiptis į gydytoją (1, ØØ00).
11.    Jei vartojant tirostatikus pasireiškia febrilus karščiavimas ir / ar faringitas, reikia atlikti bendrąjį kraujo tyrimą. Pasireiškus geltai, pašviesėjus išmatoms ir patamsėjus šlapimui – atlikti kepenų tyrimus (1, ØØ00).
12.    Beta adrenoblokatoriai rekomenduojami visiems GL sergantiems pacientais, jei nėra kontraindikacijų (1, ØØØØ).
13.    Jei po pradinio gydymo tirostatikais nustatomas hipertirozės recidyvas, rekomenduojamas radikalusis gydymas radioaktyviuoju jodu ar skydliaukės operacija. Ilgalaikis gydymas nedidele tirostatikų doze gali būti svarstomas, jei pacientas labiau linkęs rinktis tokį gydymą (1, ØØ00).
14.    Subklinikinės hipertirozės gydymas, sergant GL, rekomenduojamas pacientams, vyresniems kaip 65metų, kai TTH rodiklis nuolat <0,1 mU/l (1, ØØ00).
15.    Esant subklinikinei hipertirozei, gydymas pradedamas tirostatikais (1, ØØ00).
16.    Esant tirotoksinei krizei, tikslingas sudėtinis gydymas tirostatikais, gliukokortikoidais, beta adrenoblokatoriais, pagal poreikį – stebėjimas ir gydymas intensyviosios terapijos skyriuje (1, ØØ00).
17.    Nėra absoliučių indikacijų gydymui radioaktyviuoju jodu, tačiau toks gydymas dažniausiai rekomenduojamas, kai vartojant tirostatikus stebimi nepageidaujami reiškiniai ar stebimas hipertirozės recidyvas po gydymo tirostatikais (1, ØØ00).
18.    Tikslinga pateikti tiek žodinę, tiek rašytinę informaciją apie gydymą radioaktyviuoju jodu – gydymo efektyvumą ir galimus nepageidaujamus reiškinius (1, ØØ00).
19.    Jei numatoma taikyti gydymą radioaktyviuoju jodu ir skiriami tirostatikai, medikamentinis gydymas 1 savaitę iki ir 1 savaitę po radioaktyviojo jodo terapijos turi būti nutrauktas – nenutraukus medikamentinio gydymo, gali sumažėti gydymo radioaktyviuoju jodu poveikis (1, ØØØØ).
20.    Radioaktyviojo jodo dozės individualizavimas neužtikrina ilgalaikės eutirozės po gydymo, todėl rekomenduojama taikyti fiksuotas radioaktyviojo jodo dozes (1, ØØØ0).
21.    Nėštumas ir žindymas yra absoliučios kontraindikacijos gydyti radioaktyviuoju jodu (1, ØØØ0).
22.    Po gydymo radioaktyviuoju jodu pastojimas turėtų būti atidedamas bent 6 mėnesiams – rekomendacija taikytina tiek moterims, tiek vyrams (1, ØØØ0).
23.    Jei gydymas radioaktyviuoju jodu skiriamas vaikams, tikslinga skirti abliacinę radioaktyviojo jodo dozę (1, ØØ00).
24.    Jei pasirenkamas operacinis gydymas, pirmojo pasirinkimo metodas – tiroidektomija, kuri turėtų būti atliekama patyrusio, kasmet pakankamai operacijų atliekančio chirurgo (1, ØØØØ).
25.    Iki tiroidektomijos hipertirozę tikslinga koreguoti tirostatikais – siekiant išvengti perioperacinio hipertirozės paūmėjimo (1, ØØØØ).
26.    Siekiant išvengti galimos pooperacinės hipokalcemijos, iki operacijos rekomenduojama koreguoti vitamino D trūkumą (1, ØØØØ).
27.    Kalio jodido tirpalas gali būti skiriamas 10 dienų iki operacijos (2, ØØØ0).
28.    Pasireiškus Graveso orbitopatijai, tikslinga hipertirozę koreguoti tirostatikais ir išlaikyti stabilią eutirozę (1, ØØØØ).
29.    Kai stebima lengvo laipsnio aktyvi Graveso orbitopatija ar yra orbitopatijos rizikos veiksnių, planuojant gydymą radioaktyviuoju jodu tikslinga skirti profilaktiką gliukokortikoidais (1, ØØØØ).
30.    Kai stebima vidutinė ar sunki ir aktyvi Graveso orbitopatija, tikslingas orbitopatijos gydymas. Gydant orbitopatiją, svarbu tirostatikais kuo greičiau atkurti eutirozę ir ją stabiliai išlaikyti (1, ØØØØ).
31.    Esant regėjimui pavojingai orbitopatijai, hipertirozei koreguoti skirtini tirostatikai (1, ØØ00).
32.    Kai stebima neaktyvi Graveso orbitopatija, hipertirozės gydymo būdą galima rinktis nepriklausomai nuo orbitopatijos (1, ØØ00).
33.    Reprodukcinio amžiaus moterys, sergančios GL, planuodamos nėštumą turėtų būti atskirai konsultuojamos, tikslinga iki pastojimo palaikyti stabilią eutirozę (1, ØØ00).
34.    Moterys, sergančios GL, pastojusios turėtų kuo greičiau kreiptis į gydytoją (1, ØØØØ).
35.    Moterims, gydomoms metimazolu, planuojant nėštumą ir / ar pirmąjį nėštumo trimestrą gydymas turėtų būti pakeistas į propiltiouracilą (1, ØØØØ).
36.    Jeigu pacientė anksčiau yra sirgusi GL (stebėti teigiami anti-TTH-R), pirmojo nėštumo trimestro metu turėtų būti atliktas anti-THH-R tyrimas naudojant jautrų imunine reakcija pagrįstą tyrimą ar funkcinę antikūnų analizę, naudojant ląstelių kultūras. Nustačius teigiamą anti-TTH-R titrą, pakartotinis tyrimas tikslingas 18–22 nėštumo savaitę (1, ØØØØ).
37.    Jeigu nėščiajai stebima nuolat padidėjusi anti-TTH-R koncentracija (daugiau kaip 3 kartus virš normos), rekomenduojamas vaisiaus stebėjimas dėl galimos skydliaukės disfunkcijos viso nėštumo metu (1, ØØØØ).
38.    Nėštumo metu moteriai skirtina mažiausia reikiama tirostatikų dozė, negalima taikyti blokuok ir pakeisk gydymo metodikos (1, ØØØØ).
39.    Moters kraujyje LT4 (ar bendroji tiroksino) ir TTH koncentracijos pradėjus gydymą turėtų būti tiriama kas 2 savaites, o pasiekus tikslines tyrimų vertes – kas 4 savaites (1, ØØ00).
40.    Jei išlieka poreikis tęsti gydymą tirostatikais ir po 16 nėštumo savaitės, propiltiouracilą reikėtų pakeisti į metimazolą (1, Ø000).
41.    Jeigu moteris vartoja nedidelę dozę tirostatikų (metimazolas <5–10 mg/d. ar propiltiouracilas <50–100 mg/d), nėštumo metu gydymą tirostatikais iki 6–10 nėštumo savaitės galima būtų nutraukti (2, Ø000).
42.    Žindančioms moterims rekomenduojamas toks pat GL gydymas kaip ir nežindant (1, ØØ00).
43.    Žindymo metu rekomenduojama skirti metimazolą (1, ØØ00).
44.    Vyresnio amžiaus pacientams, kuriems buvo diagnozuotas prieširdžių virpėjimas, širdies nepakankamumas ar išeminės širdies ligos simptomai, išprovokuoti hipertirozės, turėtų būti gydomi renkantis radikalųjį gydymo metodą, dažniausiai gydymą radioaktyviuoju jodu (1, ØØØ0).
45.    Kai vyresnio amžiaus žmonėms diagnozuojama švelnios eigos GL, svarstytinas ilgalaikis gydymas metimazolu (karbimazolu) (2, Ø000).
46.    Vaikams ir paaugliams rekomenduojama vengti skirti propiltiouracilą (1, ØØØØ).
47.    Vaikams ilgalaikiam GL gydymui skirtinas metimazolas (karbimazolas) (1, ØØØ0).
48.    Renkantis radikalųjį GL gydymo metodą vaikams, rekomenduojama tiroidektomija; po brendimo laikotarpio svarstytinas ir gydymas radioaktyviuoju jodu (2, ØØ00).
49.    Jeigu hipertirozė pasireiškia dėl imunomoduliuojamojo gydymo – specifinio gydymo nutraukti nereikia, galimas konservatyvusis GL gydymas (1, Ø000).
50.    Anti-TTH-R koncentracija kraujyje stebėjimas gali padėti įvertinti dėl tirostatikų skyrimo tęstinumo, kai gydoma GL po imuninės sistemos atsigavimo (2, Ø000).

 Leidinys "Internistas" Nr. 3  2020 m.

 

LITERATŪRA
1.    Kahaly GJ, et al. 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves’ Hyperthyroidism. Eur Thyroid J 2018; 7:167–186. DOI: 10.1159/000490384
2.    Bahn RS, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2011; 17: 456–520.
3.    Biondi B, Kahaly GJ. Cardiovascular involvement in patients with different causes of hyperthyroidism. Nat Rev Endocrinol 2010; 6: 431–443.
4.    Smith TJ, Hegedus L. Graves’ disease. N Engl J Med 2016; 375: 1552–1565.
5.    Nystrom HF, Jansson S, Berg G. Incidence rate and clinical features of hyperthyroidism in a long-term iodine sufficient area of Sweden (Gothenburg) 2003–2005. Clin Endocrinol 2013; 78: 768–776.
6.    Brix TH, et al. Evidence for a major role of heredity in Graves’ disease: a population-based study of two Danish twin cohorts. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 930–934.
7.    Smith TJ, Hegedus L, Douglas RS. Role of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) pathway in the pathogenesis of Graves’ orbitopathy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2012; 26: 291–302.
8.    de los Santos ET, Starich GH, Mazzaferri EL. Sensitivity, specificity, and cost-effectiveness of the sensitive thyrotropin assay in the diagnosis of thyroid disease in ambulatory patients. Arch Intern Med 1989; 149: 526–532.
9.    Bartalena L, et al. A 2013 European survey of clinical practice patterns in the management of Graves’ disease. Clin Endocrinol 2016; 84: 115–120.
10.    Kahaly GJ, Diana T. TSH receptor antibody functionality and nomenclature. Front Endocrinol 2017; 8: 28.
11.    Diana T, et al. Performance and specificity of six immunoassays for TSH receptor antibodies: a multicenter study. Eur Thyroid J 2017; 6: 2.
12.    Kampmann E, et al. Thyroid stimulating but not blocking autoantibodies are highly prevalent in severe and ctive thyroid-associated orbitopathy: a prospective study. Int J Endocrinol. 2015; 2015: 678194.
13.    Mestman JH: Fetal hyperthyroidism resulted from TSI in a mother with Hashimoto’s hypothyroidism. Clin Thyroidol 2017; 29: 32–34.
14.    Hegedus L. Thyroid ultrasound. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30: 339–360.
15.    Kim TK, Lee EJ. The value of the mean peak systolic velocity of the superior thyroidal artery in the differential diagnosis of thyrotoxicosis. Ultrasonography 2015; 34: 292–296.
16.    Nicholas WC, Fischer RG, Stevenson RA, et al. Single daily dose of methimazole compared to every 8 hours propylthiouracil in the treatment of hyperthyroidism. South Med J 1995; 88: 973–976.
17.    Andersen SL, Olsen J, Laurberg P. Antithyroid drug side effects in the population and in pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1606–1614.
18.    Andersen SL, et al. Birth defects after early pregnancy use of antithyroid drugs: a Danish nationwide study.J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 4373–4381.
19.    Rubin PC. Current concepts: beta-blockers in pregnancy. N Engl J Med 1981; 305: 1323–1326.
20.    Laurberg P, et al. Management of Graves’ hyperthyroidism in pregnancy: focus on both maternal and foetal thyroid function, and caution against surgical thyroidectomy in pregnancy. Eur J Endocrinol 2009; 160: 1–8.
21.    Nedrebo BG, et al. Predictors of outcome and comparison of different drug regimens for the prevention of relapse in patients with Graves’ disease. Eur J Endocrinol 2002; 147: 583–589.
22.    Laurberg P, Andersen SL. Therapy of endocrine disease: antithyroid drug use in early pregnancy and birth defects: time Windows of relative safety and high risk? Eur J Endocrinol 2014; 171:R13–R20.
23.    Bliddal S, et al. Antithyroid drug-induced fetal goitrous hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol 2011; 7: 396–406.
24.    Abeillon-du Payrat J, et al. Predictive value of maternal second-generation thyroid-binding inhibitory immunoglobulin assay for neonatal autoimmune hyperthyroidism. Eur J Endocrinol 2014; 171: 451–460.
25.    Andersen SL, et al. Hyperthyroidism incidence fluctuates widely in and around pregnancy and is at variance with some other autoimmune diseases: a Danish population-based study. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 1164–1171.
26.    Amino N, et al. Aggravation of thyrotoxicosis in early pregnancy and after delivery in Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab 1982; 55: 108–112.
27.    Alexander EK, et al. 2017 guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid 2017; 27: 315–389.
28.    Pearce SH. Spontaneous reporting of adverse reactions to carbimazole and propylthiouracil in the UK. Clin Endocrinol 2004; 61: 589–594.
29.    Ohye H, et al. Antithyroid drug treatment for graves’ disease in children: a long-term retrospective study at a single institution. Thyroid 2014; 24: 200–207.
30.    Rivkees SA, Szarfman A. Dissimilar hepatotoxicity profiles of propylthiouracil and methimazole in children. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 3260–3267.
31.    Ma C, et al. Radioiodine treatment for pediatric Graves’ disease. Cochrane Database Syst Rev 2008; 3:CD006294.
32.    Coles AJ, et al. Pulsed monoclonal antibody treatment and autoimmune thyroid disease in multiple sclerosis. Lancet 1999; 354: 1691–1695.
33.    Chen F, et al. Characteristics of autoimmune thyroid disease occurring as a late complication of immune reconstitution in patients with advanced human immunodeficiency virus (HIV) disease. Medicine 2005; 84: 98–106.
34.    Weetman AP. Graves’ disease following immune reconstitution or immunomodulatory treatment: should we manage it any differently? Clin Endocrinol 2014; 80: 629–632.
35.    Furmaniak J, Sanders J, Nunez Miguel R, et al. Mechanisms of action of TSHR autoantibodies. Horm Metab Res 2015; 47: 735–752.
36.    Gershengorn MC, Neumann S. Update in TSH receptor agonists and antagonists. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 4287–4292.
37.    Cooper DS. Antithyroid drugs. N Engl J Med 2005; 352: 905–917.
38.    Abraham P, et al. Antithyroid drug regimen for treating Graves’ hyperthyroidism. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD003420.
39.    Nakamura H, et al.Analysis of 754 cases of antithyroid drug-induced agranulocytosis over 30 years in Japan. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 4776–4783.
40.    Watanabe N, et al. Antithyroid drug-induced hematopoietic damage: a retrospective cohort study of agranulocytosis and pancytopenia involving 50,385 patients with Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:E49–E53.
41.    Chen PL, et al. Genetic determinants of antithyroid drug-induced agranulocytosis by human leukocyte antigen genotyping and genome-wide association study. Nat Commun 2015; 6: 7633.
42.    Hallberg P, et al. Genetic variants associated with antithyroid drug-induced agranulocytosis: a genome-wide association study in a European population. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 507–516.
43.    Sundaresh V, et al. Comparative effectiveness of therapies for Graves’ hyperthyroidism: a systematic review and network meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 3671–3677.
44.    Struja T, et al. Can we predict relapse in Graves’ disease? Results from a systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol 2017; 176: 87–97.
45.    Vos XG, et al. Predicting the risk of recurrence before the start of antithyroid drug therapy in patients with Graves’ hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1381–1389.
46.    Villagelin D, et al. Outcomes in relapsed Graves’ disease patients following radioiodine or prolonged low dose of methimazole treatment. Thyroid 2015; 25: 1282–1290.
47.    Azizi F, et al. Effect of long-term continuous methimazole treatment of hyperthyroidism: comparison with radioiodine. Eur J Endocrinol 2005; 152: 695–701.
48.    Biondi B, et al. The 2015 European Thyroid Association guidelines on diagnosis and treatment of endogenous subclinical hyperthyroidism.Eur Thyroid J 2015; 4: 149–163.
49.    Zhyzhneuskaya S, Addison C, Tsatlidis V, et al. The natural history of subclinical hyperthyroidism in Graves’ disease: the rule of thirds. Thyroid 2016; 26: 765– 769.
50.    Satoh T, et al. 2016 guidelines for the management of thyroid storm from the Japan Thyroid Association and Japan Endocrine Society (first edition). Endocr J 2016; 63: 1025–1064.
51.    Burch HB, Wartofsky L. Life-threatening thyrotoxicosis: thyroid storm. Endocrinol Metab Clin North Am 1993; 22: 263–277.
52.    Akamizu T, et al. Diagnostic criteria, clinical features, and incidence of thyroid storm based on nationwide surveys. Thyroid 2012; 22: 661–679.
53.    Isozaki O, et al. Treatment and management of thyroid storm: analysis of the nationwide surveys: the taskforce committee of the Japan Thyroid Association and Japan Endocrine Society for the establishment of diagnostic criteria and nationwide surveys for thyroid storm. Clin Endocrinol 2016; 84: 912–918.
54.    Bonnema SJ, Hegedus L. Radioiodine therapy in benign thyroid diseases: effects, side effects,and factors affecting therapeutic outcome. Endocr Rev 2012; 33: 920–980.
55.    Torring O, et al. Graves’ hyperthyroidism: treatment with antithyroid drugs, surgery, or radioiodine – a prospective, randomized study. Thyroid Study Group. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2986–2993.
56.    Donovan PJ, et al. Cost-utility analysis comparing radioactive iodine, anti-thyroid drugs and total thyroidectomy for primary treatment of Graves’disease. Eur J Endocrinol 2016; 175: 595–603.
57.    Cohen RZ, et al. Outcomes analysis of radioactive iodine and total thyroidectomy for pediatric Graves’ disease. J Pediatr Endocrinol Metab 2016; 29: 319–325.
58.    Sawka AM, et al. A systematic review examining the effects of therapeutic radioactive iodine on ovarian function and future pregnancy in female thyroid cancer survivors. Clin Endocrinol 2008; 69: 479–490.
59.    Nygaard B, et al. Influence of compensated radioiodine therapy on thyroid volume and incidence of hypothyroidism in Graves’ disease. J Intern Med 1995; 238: 491–497.
60.    Ron E, Doody MM, Becker DV, et al.Cancer mortality following treatment for adult hyperthyroidism. Cooperative Thyrotoxicosis Therapy Follow-up Study Group. JAMA 1998; 280: 347–355.
61.    Bonnema SJ, et al. Resumption of methimazole after 131I therapy of hyperthyroid diseases: effect on thyroid function and volume evaluated by a randomized clinical trial. Eur J Endocrinol 2003; 149: 485–492.
62.    Bartalena Let al. Use of corticosteroids to prevent progression of Graves’ ophthalmopathy after radioiodine therapy for hyperthyroidism. N Engl J Med 1989; 321: 1349–1352.
63.    Genovese BM, Noureldine SI, Gleeson EM, et al. What is the best definitive treatment for Graves’ disease? A systematic review of the existing literature. Ann Surg Oncol 2013; 20: 660–667.
64.    Erbil Y, et al. Effect of lugol solution on thyroid gland blood flow and microvessel density in the patients with Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 2182–2189.
65.    Edafe O, et al. Systematic review and meta-analysis of predictors of post-thyroidectomy hypocalcaemia. Br J Surg 2014; 101: 307–320.
66.    Bartalena L, et al. European Group on Graves Orbitopathy: The 2016 European Thyroid Association/European Group on Graves’ Orbitopathy guidelines for the management of Graves’ orbitopathy. Eur Thyroid J 2016; 5: 9–26.
67.    Bartalena L, et al. Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med 1998; 338: 73–78.
68.    Marcocci C, et al. The course of Graves’ ophthalmopathy is not influenced by near total thyroidectomy: a casecontrol study. Clin Endocrinol 1999; 51: 503–508.
69.    Bartalena L, Macchia PE, Marcocci C, et al. Effects of treatment modalities for Graves’ hyperthyroidism on Graves’ orbitopathy: a 2015 Italian Society of Endocrinology Consensus Statement. J Endocrinol Invest 2015; 38: 481–487.
70.    Shiber S, et al. Glucocorticoid regimens for prevention of Graves’ ophthalmopathy progression following radioiodine treatment: systematic review and meta-analysis. Thyroid 2014; 24: 1515–1523.
71.    Marcocci C, et al. European Group on Graves Orbitopathy: Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy. N Engl J Med 2011; 364: 1920–1931.

Rašyti komentarą

Captcha