Hipertenzijos gydymas, kai kartu sergama ir cukriniu diabetu: telmisartano ir amlodipino derinio efektyvumas ir nauda
Įvadas
Maždaug trečdalis suaugusiųjų išsivysčiusiose ir besivystančiose šalyse serga arterine hipertenzija (AH). Tai yra viena pagrindinių sveikatos problemų, su kuria susiduria pirminės sveikatos priežiūros specialistai. Dauguma sergančiųjų AH turi ir kitų rizikos veiksnių, serga dislipidemija, cukriniu diabetu (CD), turi sutrikusį gliukozės toleravimą, šeiminę ankstyvų kardiovaskulinių įvykių anamnezę, yra nutukę ar rūko. Nepaisant gerai išvystytų AH diagnostikos ir gydymo galimybių, tik mažiau nei pusė AH sergančių ligonių adekvačiai kontroliuoja kraujospūdį (1).
AH yra reikšmingas kardiovaskulinių įvykių ir mirštamumo rizikos veiksnys (2), ypač sergantiesiems CD. Asmenys, sergantys AH, turi 2–3 kartus didesnę riziką susirgti CD. Tuo tarpu pacientai, sergantys 2 tipo CD, turi 2–4 kartus didesnę mirties dėl kardiovaskulinių įvykių riziką nei sveiki asmenys (3, 4). Taigi sergantiems CD ligoniams tikslinio kraujospūdžio palaikymas yra labai svarbus (5, 6). Deja, tik apie 30 proc. ligonių pasiekia rekomenduojamą kraujospūdžio normą (7). Tokiems pacientams rekomenduojamas kraujospūdis yra <130/80 mm Hg (8).
Taigi, renkantis vaistus AH kontroliuoti, ypač didelės kardiovaskulinės rizikos pacientams, kokie yra ir CD sergantieji, reikėtų atkreipti dėmesį į klinikinio efektyvumo įrodymus. Vienas didžiausių klinikinių tyrimų su didelės kardiovaskulinės rizikos pacientais – ONTARGET (9) – įrodė, kad telmisartanas taip pat veiksmingai apsaugo nuo mirties dėl širdies ir kraujagyslių ligų kaip ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius (AKFI) ramiprilis, kurio efektyvumas pagrįstas tyrimu HOPE. Nuo 2009 metų lapkričio 27 dienos, kai Europos vaistų agentūra patvirtino, kad telmisartanas mažina sergamumo širdies ir kraujagyslių ligomis pavojų pacientams, kuriems yra didelė kardiovaskulinė rizika, šis vaistas išlieka vienintelis angiotenzino receptorių blokatorius (ARB), turintis tokią indikaciją (1 lentelė) (10).
Tyrimais įrodytas amlodipino efektyvus antihipertenzinis ir aterosklerozę slopinantis poveikis (29). Dėl sinerginio poveikio telmisartano ir amlodipino derinys yra labai patrauklus sprendimas gydant AH, kai kartu sergama ir kitomis ligomis, pavyzdžiui, CD.
Sergančiųjų CD kraujospūdžio ypatumai
Pacientai, sergantys AH, neretai dėl autonominės neuropatijos patiria mažesnį kraujospūdžio sumažėjimą naktį, jų didesnis širdies susitraukimų dažnis (11–14). Taip pat sergantiesiems CD būdingas labilesnis kraujospūdis – jie linkę į ortostatinę hipotenziją, jų AH sunkiau kontroliuoti medikamentais (11, 15). Dėl šių ypatumų tokių ligonių AH gydymas tampa tikru iššūkiu, nes tikslinis kraujospūdis yra pakankamai mažas, o atsakas į gydymą vaistais – menkas (11). Tokiems pacientams dažniausiai AH efektyviai gydyti reikia 2–3 vaistų derinio.
AH ir organų taikinių pažeidimas sergant CD
CD yra susijęs su padidėjusia rizika sirgti kardiovaskulinėmis ligomis, yra dažniausia terminalinio inkstų nepakankamumo (16), aklumo ir netrauminių galūnių amputacijų priežastis Vakarų šalyse (17). Išeminė širdies liga (IŠL) yra gerokai dažnesnė sergančiųjų CD ir AH gretose, palyginti su sergančiais tik viena iš šių ligų (3). PROCAM tyrimo duomenimis, per 4 metus IŠL išsivystė 6 iš 1 tūkst. nesergančių nei AH, nei CD, nei hiperlipidemija; 14 ir 15 iš 1 tūkst., sergantiems atitinkamai AH arba CD, ir 48 iš 1 tūkst., sergantiems AH ir CD komorbidiškumu (18). CD ir AH buvimas tuo pačiu metu lemia didesnio laipsnio kardiomiopatiją, nei sergant tik AH ar CD (3).
AH, ypač sistolinė, yra stipriai ir tiesiogiai susijusi su insultu visose amžiaus grupėse (2). CD buvimas kartu su AH parpus padidina insulto riziką (19). Optimali kraujospūdžio kontrolė tokiems pacientams sumažina insulto riziką net 44 proc. (6).
Taip pat CD yra viena pagrindinių terminalinio inkstų nepakankamumo priežasčių (20). Kraujospūdžio kontrolė gali sulėtinti inkstų ligos progresavimą. CD sukelia ir retinopatiją, kurios eigą irgi paspartina padidėjęs kraujospūdis (21).
Gydymo rekomendacijos
ACCORD (22) ir dar keliuose klinikiniuose tyrimuose (23–25) nustatyta, kad sergant CD tikslinis sistolinis kraujospūdis turėtų būti mažesnis nei
Pasirenkant antihipertenzinius vaistus, reikėtų atsižvelgti į jų saugumo, efektyvumo ir toleravimo duomenis. Ypač sunku parinkti vaistą tuomet, kai pacientas serga keliomis lėtinėmis ligomis, šiuo atveju AH ir CD. Keliuose klinikiniuose tyrimuose nustatyta, kad geriau kontroliuoti kraujospūdį pacientams, sergantiems CD, pavyksta tuomet, kai skiriama ne monoterapija, o kelių vaistų deriniai (28). Kadangi renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą (RAAS) veikiantys vaistai efektyviai mažina baltymo išsiskyrimą su šlapimu (30), racionalu, kad antihipertenzinių vaistų derinio vienas iš komponentų būtų AKFI arba ARB. Taip pat efektyvūs pasirodė tiazidiniai diuretikai, kalcio kanalų blokatoriai (KKB) ir beta adrenoblokatoriai (BAB). KKB ypač tinkami deriniuose su AKFI arba ARB (31).
Telmisartano ir amlodipino derinys gydant AH
TEAMSTA – 8 savaičių atsitiktinės imties, dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime lygintas telmisartano ir amlodipino derinio 1 tabletėje efektyvumas ir toleravimas su tokių pačių vaistų monoterapijomis. Tyrime dalyvavo 858 pacientai, kurių kraujospūdis buvo labai padidėjęs – >180/95 mm Hg. Po 8 savaičių telmisartano / amlodipino derinys labiau sumažino kraujospūdį (sistolinį –47,5 mm Hg, diastolinį –18,7 mm Hg), palyginti su tyrimo pradžia, nei vien telmisartanas (p<0,0001) ir amlodipinas (p=0,0002). Didesnis kraujospūdžio mažėjimas telmisartano / amlodipino grupėje užfiksuotas ir praėjus 1, 2, 4 ir 6 savaitėms nuo gydymo pradžios. Telmisartano / amlodipino derinys buvo gerai toleruojamas, užfiksuota mažiau nepageidaujamų reakcijų, palyginti su amlodipino monoterapija (atitinkamai 12,6 proc. ir 16,4 proc.) (32).
Telmisartano ir amlodipino derinio efektyvumas taip pat patvirtintas tyrimuose su sergančiais 1–2 stadijos (kai diastolinis AKS (dAKS) ≥95 mm Hg arba ≤119 mm Hg) AH. Viename atsitiktinės imties, dvigubai aklame, 8 savaites trukusiame tyrime dalyvavo 1 461 pacientas (35). Tiriamieji gydyti 20 mg, 40 mg arba 80 mg telmisartanu arba telmisartano placebu, taip pat 2,5 mg, 5 mg arba 10 mg amlodipinu arba amlodipino placebu 8 savaites. Įrodyta, kad po 8 savaičių derinio grupėje dAKS sumažėjo reikšmingai labiau (p<0,0001), palyginti su tų pačių vaistų monoterapija. Pacientams, kurie buvo gydyti 40 mg arba 80 mg telmisartanu ir 5 mg arba 10 mg amlodipinu, tiek sistolinis AKS (sAKS), tiek dAKS sumažėjo labiau negu tiems, kurie gavo tokias pat šių vaistų monoterapijos dozes (p<0,05) (1 pav.).
Telmisartano ir amlodipino derinys gydant AH ir CD sergančius pacientus
Neseniai atliktame tyrime TEAMSTA DIABETES lygintas telmisartano / amlodipino derinio efektyvumas su amlodipino monoterapija. Šiame 8 savaičių trukmės, atsitiktinės imties, paralelinių grupių, dvigubai aklame tyrime dalyvavo AH ir CD sergantys pacientai. Gauti rezultatai parodė, kad telmisartano / amlodipino derinys 1 tabletėje užtikrino didesnį kraujospūdžio sumažėjimą, daugiau pacientų pasiekė tikslinį ar artimą tiksliniam kraujospūdį per pirmas 24 val. po vaisto suvartojimo, minėtas derinys pasižymėjo greitesne veikimo pradžia, palyginti su amlodipino monoterapija (1 ir 2 pav.) (33).
Šiuo tyrimu taip pat nustatyta, kad dauguma nutukusių pacientų pasiekė kraujospūdžio kontrolę. Tai svarbu, nes nutukusiems pacientams kontroliuoti kraujospūdį yra sunkiau, nei turintiems normalų svorį (2 lentelė) (33).
Farmakodinaminės telmisartano ir amlodipino savybės
Telmisartanas yra specifinis angiotenzino II veikiamų AT1 receptorių blokatorius. Dėl labai didelio afiniteto telmisartanas pakeičia angiotenziną II prisijungęs prie AT1 potipio receptorių, kurie ir sukelia angiotenzinui II būdingą poveikį (hipertenzinį). Dalinis agonistinis poveikis AT1 receptoriams telmisartanui nebūdingas. Prie AT1 receptorių telmisartanas jungiasi selektyviai ir ilgam. Kitos rūšies receptorių, įskaitant ir AT2 bei kitokius mažiau identifikuotus angiotenzininius receptorius, preparatas neveikia. Kokia minėtų receptorių funkcija ir koks galimas poveikis, jeigu juos per daug stimuliuoja angiotenzinas II (jo kiekis veikiant telmisartanui padidėja), nežinoma (34).
Telmisartanas mažina aldosterono koncentraciją kraujo plazmoje. Kraujyje esančio renino aktyvumo jis neslopina, jonų kanalų neblokuoja. AKF, ardančių bradikininą, telmisartanas neslopina, todėl ir bradikinino sukeliamo nepageidaujamo poveikio neturėtų stiprinti (34).
Išgėrus pirmą dozę, antihipertenzinis poveikis laipsniškai tampa pastebimas per 3 val. Daugiausiai kraujospūdis paprastai sumažėja po 4–8 gydymo savaičių. Preparato vartojant ilgai, jo poveikis išlieka (34).
Matuojant kraujospūdį ambulatoriškai gydomiems pacientams, nustatyta, kad vienkartinės dozės antihipertenzinis poveikis visuomet išlieka ilgiau negu 24 val., įskaitant ir paskutines 4 val. prieš kitos dozės vartojimą. Tai patvirtina ir kontroliuojamų tyrimų (poveikis lygintas su placebu) rezultatai: išgėrus tiek 40 mg, tiek 80 mg telmisartano dozę, mažiausia koncentracija kraujo plazmoje pastoviai buvo didesnė negu 80 proc. didžiausios (34). AH sergantiems ligoniams telmisartanas mažina ir aAKS, ir dAKS, tačiau nekeičia širdies susitraukimų dažnio (34).
Telmisartano vartojimą nutraukus staiga, kraujospūdis laipsniškai per kelias paras tampa toks, koks buvo prieš gydymą, atoveiksmio hipertenzija nepasireiškia (34). Klinikinių tyrimų metu telmisartano vartojusiems pacientams sausas kosulys pasireikšdavo daug rečiau negu žmonėms, vartojusiems AKFI (minėtų vaistinių preparatų poveikis lygintas tiesiogiai) (34).
Amlodipinas yra KKB. Jis slopina kalcio jonų patekimą per membraną į širdies ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląsteles. Antihipertenzinis poveikis priklauso nuo amlodipino sukeliamo tiesioginio lygiuosius kraujagyslių raumenis atpalaiduojančio poveikio (34). AH sergantiems ligoniams 1 amlodipino paros dozė kliniškai reikšmingai kraujospūdį mažina 24 val. tiek gulint, tiek sėdint. Kadangi farmakologinis amlodipino poveikis pasireiškia palengva, staigios hipotenzijos šis vaistas nesukelia (34).
Kadangi amlodipinas ir telmisartanas priklauso skirtingoms antihipertenzinių vaistų klasėms, toks derinys yra efektyvesnis, kai norima pasiekti tikslinį kraujospūdį, nei monoterapija telmisartanu. Naudojant submaksimalias telmisartano / amlodipino kraujospūdį mažinančias koncentracijas, pasiektas greitesnis antihipertenzinis derinio efektas, nei skiriant monoterapiją. Taip pat buvo stebėtas didesnis kraujospūdį mažinantis poveikis, palyginti su monoterapijomis (34).
Apibendrinimas
Apie trečdalis visuomenės turi padidėjusį kraujospūdį. AH turi stiprų ryšį su kardiovaskuliniais įvykiais, insultais, inkstų funkcijos pažeidimu, o AH ir CD komorbidiškumas dar labiau didina komplikacijų riziką. Tik trečdalis sergančiųjų CD pasiekia tikslinį kraujospūdį, nes tokių pacientų AH sunkiau koreguojama vaistais. Esant tokiam komorbidiškumui, hipertenzijos kontrolei reikėtų rinktis antihipertenzinių preparatų derinius, pavyzdžiui, telmisartano ir amlodipino. Kartu vartojant telmisartaną ir amlodipiną, dėl abiejų preparatų pasireiškiančio vazodilatacinio poveikio AKS sumažėja labiau, negu gydant vienu iš šių vaistų. Šis derinys ne tik mažina kraujospūdį, bet ir pasižymi aterosklerozę stabdančiu bei antiišeminiu poveikiu, yra gerai toleruojamas, o nepageidaujama kulkšnelių edema pasitaiko rečiau, negu vartojant vien amlodipiną.
Tyrimas TEAMSTA DIABETES parodė, kad telmisartano ir amlodipino deriniu gydomi pacientai efektyviau kontroliavo kraujospūdį, nei vartojantys vien amlodipiną, be to, net dauguma nutukusių CD sergančių pacientų pasiekė tikslinį AKS.
Šaltinis: "Internistas" Nr.3,2016m.