HIPERTENZIJA IR LERKANIDIPINAS: NAUJA APIE INKSTŲ APSAUGĄ

Padidėjęs kraujospūdis yra viena reikšmingiausių visuomenės sveikatos problemų, kurios mastai didėja populiacijai senstant ir daugėjant vyresnio amžiaus žmonių (Kostis 2003, PSO 2003). Kiekvienais metais pasaulyje užregistruojama daugiau negu 7,1 mln. su hipertenzija susijusių priešlaikinių mirčių, jų skaičius progresuojamai auga. Pasaulio sveikatos organizacija hipertenziją yra paskelbusi svarbiausiu širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksniu, nurodoma, kad ji dažnai būna susijusi su kitais rizikos veiksniais: rūkymu, nutukimu, dislipidemija, cukriniu diabetu, nepakankamu fiziniu aktyvumu (Chobanian ir bendr., Amerikos diabeto asociacija, 2004).

Daugeliu klinikinių tyrimų įrodyta, kad efektyvus medikamentinis hipertenzijos gydymas gali reikšmingai sumažinti sergamumą širdies ir kraujagyslių ligomis (ŠKL) ir mirštamumą nuo jų. Dar 1990 metais Collins ir bendr. nustatė, kad diastolinį kraujospūdį sumažinus 5–6 mm Hg insulto rizika sumažėja 40 proc., o miokardo infarkto rizika – 15 proc. Paskutinės redakcijos Europos kardiologų draugijos ir Europos hipertenzijos draugijos gairėse nurodoma, kad svarbiausias padidėjusio kraujospūdžio gydymo uždavinys – ilgalaikės ŠKL komplikacijų ir organų taikinių pažeidimo rizikos sumažinimas taikant kompleksą priemonių: gyvensenos korekciją, gydymą antihipertenziniais vaistais ir gretutinių komorbidinių būklių kontrolę. Ilgai trunkanti ir efektyviai negydoma hipertenzija pažeidžia daugelį organizmo sistemų ir organų, bet pirmiausia ir labiausiai – širdį, kraujagysles, smegenis, inkstus, akis. Hipertenzija patogeneziškai glaudžiai susijusi su ateroskleroze, metaboliniu sindromu, 2 tipo cukriniu diabetu, inkstų disfunkcija. Šios komorbidinės būklės ir organų taikinių pažeidimai iš esmės ir lemia su hipertenzija susijusį sergamumą ir mirtingumą, todėl organų taikinių apsauga yra vienas svarbiausių padidėjusio kraujospūdžio kontrolės tikslų.

Hipertenzija ir inkstai

Sergant hipertenzija vieni pirmųjų pažeidžiami inkstai. Proteinurija yra ne tik inkstų pažeidimo rodiklis, bet ir labai svarbus nepriklausomas sergamumo ŠKL ir mirštamumo nuo jų rizikos veiksnys, nes atspindi sisteminį, generalizuotą organizmo kraujagyslių, įskaitant širdies, smegenų, pažeidimą. Pacientai, sergantys lėtine inkstų liga, turi reikšmingai padidėjusią ŠKL riziką lyginant su bendrąja populiacija. Šį fenomeną tik iš dalies galima paaiškinti tradiciniais ŠKL rizikos veiksniais. Nustatyta, kad sergant lėtine inkstų liga pasireiškia kraujagyslių disfunkcija, kuriai būdinga endotelio veiklos ir dilatacinio atsako sutrikimas, didžiųjų elastinio tipo arterijų sienelių sustandėjimas. Įrodyta, kad sustandėjusios elastinės arterijos sergant lėtine inkstų liga yra nepriklausomas būsimų ŠKL komplikacijų prognozės žymuo. Tyrimai rodo, kad sergant lėtine inkstų liga arterijos standėja dėl suaktyvėjusio oksidacinio streso, sumažėjusios azoto oksido sintezės ir pasisavinimo bei kitų veiksnių (Kristen L. Jablonski ir bendr.).

Jei ligonis serga ne tik hipertenzija, bet ir cukriniu diabetu, inkstų pažeidimo rizika dar labiau padidėja, nes cukrinis diabetas (pirmiausia blogai kontroliuojamas) per se žaloja inkstus: diabetinė nefropatija yra dažniausia galutinėsstadijos inkstų nepakankamumo, gydomo hemodializėmis,priežastis. Inkstų pažeidimų prevencija ir korekcijayra vienas didžiausių iššūkių gydant hipertenziją,o nefroprotekcinių savybių turintys vaistai daugeliui pacientuiyra vieni svarbiausių ir pirmaeilių.

Tyrimų duomenimis, kliniškai reikšmingų nefroprotekcinių savybių turi AKF inhibitoriai, angiotenzino receptorių blokatoriai, kalcio kanalų blokatoriai (KKB). Tiesa, netgi tos pačios klasės vaistų inkstų apsauginis potencialas nevienodas, todėl į tai reikia atsižvelgti skiriant gydymą. Kalcio kanalų blokatorių klasėje ryškiu nefroprotekciniu veikimu išsiskiria lerkanidipinas. Šis vaistas – vienas naujausių, trečiosios kartos dihidropiridininis KKB, pasižymintis dideliu vazoselektyvumu, ilgu veikimu ir veiksmingu antihipertenziniu poveikiu. Klinikinių tyrimų duomenimis, lerkanidipinas yra vienas pasirinktinių vaistų vyresnio amžiaus asmenims, sergantiems izoliuota sistoline hipertenzija. Lerkanidipinas turi kliniškai reikšmingų organoprotekcinių savybių: skatina inkstų apsaugą, mažina kairiojo skilvelio hipertrofiją, didina kraujagyslių sienelių elastingumą, mažina centrinį kraujospūdį.

Lerkanidipinas nedidina simpatinio aktyvumo, nesukelia refleksinės tachikardijos, todėl gerai toleruojamas ir vartojamas pacientų. Nustatyta, jog, kitaip nei dauguma KKB, lekanidipinas išplečia ir aferentines, ir eferentines nefronų arterioles, taip sustiprėja jo nefroprotekcinis veikimas. 2016 metais paskelbti naujausių tyrimų duomenys rodo, kad nefroprotekcinis lerkanidipino poveikis sudėtingas, kompleksinis, susijęs su kraujagyslių ir ląsteliniais poveikiais – antioksidaciniu, antiproliferaciniu ir kt.

Kalcio kanalų blokatoriai

Kalcio kanalų blokatoriai yra heterogeniška grupė vaistų, pasižyminčių veiksmingu antihipertenziniu poveikiu. KKB klasei priklauso trys vaistų grupės: 1) fenilalkilaminai (verapamilis), 2) benzodiazepinai (diltiazemas ir kt.) ir 3) dihidropiridinai. Palyginamieji perspektyvieji klinikiniai tyrimai parodė, kad KKB mirštamumą nuo ŠKL ir bendrąjį mirtingumą sumažina panašiai kaip diuretikai, beta adrenoblokatoriai ir AKFI, be to, KKB mažina insulto riziką vyresnio amžiaus žmonėms, sergantiems izoliuota sistoline hipertenzija (Hansson ir bendr., Brown ir bendr.). Iš trijų KKB grupių hipertenzijai gydyti dabar beveik išimtinai vartojami tik dihidropiridininiai KKB. Antihipertenzinis jų veikimas susijęs pirmiausia su sistemine arteriolių vazodilatacija. Nuo savo pirmtakų trumpo poveikio preparatų nifedipino ir felodipino dihidropiridinai skiriasi ilgesne veikimo trukme, stabilesne kraujospūdžio kontrole, geresniu toleravimo profiliu (nesukelia nepageidaujamos refleksinės tachikardijos). Ilgą dihidropiridinų veikimo trukmę lemia arba ilgesnis plazmos eliminacijos pusperiodis (amlodipino) arba specifinių receptorių pusperiodžio pailgėjimas, kaip antai vartojant lerkanidipino (Messerli ir bendr.).

Lerkanidipino plazmos pusperiodis siekia 8–10 val. (Bang ir bendr.), bet ne tai lemia šio vaisto antihipertenzinio poveikio trukmę. Ilgas antihipertenzinis poveikis susijęs daugiausia su ilgalaikiu lerkanidipino poveikiu ląstelių membranų receptoriams (Herbette ir bendr.), todėl vieną kartą per parą skiriamas lerkanidipinas užtikrina patikimą ir stabilią kraujospūdžio kontrolę ne mažiau kaip 24 val. Išgertas lerkanidipinas maksimaliai absorbuojamas po 2 val., tvirtai ir aktyviai jungiasi su plazmos baltymais (98 proc.) ir greitai akumuliuojamas arteriolių sienelių ląstelių membranose. Ikiklinikiniais tyrimais nustatytas didelis lerkanidipino selektyvumas kraujagyslių audiniams. Lerkanidipinas sukelia kraujagyslių lygiųjų raumenų relaksaciją jungdamasis prie L tipo kalcio kanalų (Guarneri ir bendr., Wirtz ir bendr., Herzig ir bendr.). Lerkanidipinas pasižymi dideliu lipofiliškumu, aktyviai kaupiasi lipidinėse kraujagyslių sienelių membranose, tuo galima paaiškinti jo farmakokinetikos ypatumus: lėtą nuosaikią poveikio pradžią ir ilgai trunkančią stabilią vazodilataciją (Sironi ir bendr.).

Hipertenzija ir oksidacinis stresas

Sergant hipertenzija, oksidacinį stresą (OS) sužadina ir palaiko specifinės imuninės ląstelės – periferiniai polimorfonukleininiai leukocitai (PPL), sukeliantys nekontroliuojamą superoksido anijonų išsiskyrimą. PPL skaičius tiesiogiai susijęs su atsparumu insulinui ir kalcio kiekiu PPL. Naujausi tyrimai rodo, kad naujos, trečiosios, kartos KKB lerkanidipinas gali būti išskirtinai naudingas šioje situacijoje, nes pasižymi ne tik antihipertenziniu, bet ir antioksidaciniu poveikiu. Naujausiais duomenimis, PPL dalyvauja mažo laipsnio uždegimo ir oksidacinio streso reakcijose, kurios susijusios su inkstų nepakankamumu. PPL yra bendras patofiziologinis vardiklis tokių patologinių būklių, kaip arterinė hipertenzija, inkstų disfunkcija, cukrinis diabetas ir rūkymo sukelti pažeidimai. PPL skatina endotelio disfunkciją ir aterosklerozę. A. Velena ir bendr. eksperimentiškai tyrė KKB antioksidacines ir bioprotekcines savybes. Jie nustatė, kad, veikdami antioksidantiškai, slopindami oksidacinį stresą, KKB dihidropiridinai slopina žalingą mažo tankio lipoproteinų poveikį kraujagyslėms, mažina mitochondrijų, mikrosomų, izoliuotų ląstelių ir jų kultūrų pažaidą. Minėti mokslininkai nustatė, kad klinikinėje praktikoje vartojami KKB turi nevienodą antioksidacinį aktyvumą. Ryškiu antioksidaciniu poveikiu pasižymi lerkanidipinas: slopina oksidacinį stresą ir kraujagyslių matricos metaloproteinazes 2 (Martinez ir bendr.). Palankus lerkanidipino poveikis lipidų apykaitai pasireiškia pirmiausia MTL oksidacijos procesų modifikacija ir, kiek mažiau, cholesterolio akumuliacijos žmogaus putliosiose ląstelėse slopinimu.

Lerkanidipinas ir inkstų apsauga

Gera ilgalaikė kraujospūdžio kontrolė yra svarbiausias nefroprotekcijos mechanizmas, galintis apsaugoti nuo hipertenzinės nefropatijos ar ją atitolinti, stabdyti lėtinės inkstų ligos progresavimą. KKB nefroprotekcinis veikimas nėra visiškai aiškus. Nustatyta, jog kai kurie pleotropiniai KKB poveikiai gali potencijuoti inkstų apsaugą: stabdo makromolekulių įsitvirtinimą mezangiume ir mezangiumo ląstelių proliferaciją, slopina trombocitų augimą ir augimo faktorių mitogeninį poveikį. 2016 m. paskelbtais duomenimis (angl. Hypertension Research advance online publication, 2016), kai kurie naujausi KKB (lerkanidipinas ir Lietuvoje neregistruotas efonidipinas), veikdami pre- ir postglomerulines kraujagysles, mažina filtracijos frakciją, taip sustiprindami jų nefroprotekcinį poveikį. Pastarųjų metų tyrimai duoda pagrindo teigti, kad KKB yra tinkamas pasirinkimas hipertenzija ir lėtine inkstų liga, hipertenzine nefropatija sergantiems pacientams. Palankų apsauginį lerkanidipino poveikį inkstams eksperimentiškai įrodė M. Sabbatini ir bendr., kurie 12 savaičių spontaninę hipertenziją turinčioms žiurkėms ir to paties amžiaus Wistar-Kyoto žiurkėms davė nehipotenzines dozes lerkanidipino arba ekvihipotenzines dozes lerkanidipino, manidipino, nikardipino ar hidralazino. Nustatyta, kad spontaninę hipertenziją turinčios žiurkės po 12 savaičių turėjo reikšmingai didesnį sistolinį kraujospūdį lyginant su Wistar-Kyoto žiurkėmis. Mažos lerkanidipino dozės nesumažino spontaninę hipertenziją turinčių žiurkių sistolinio kraujospūdžio, o didesnės lerkanidipino ir kitų lygintų preparatų dozės jį reikšmingai sumažino.

Spontaninę hipertenziją turinčioms žiurkėms, kurioms sistolinis kraujospūdis nesumažėjo, buvo nustatyta glomerulų hipertrofija, glomerulosklerozė, mezangiumo ląstelių pagausėjimas ir vingiuotųjų kanalėlių degeneracija. Hipotenzinės KKB dozės slopino glomerulų pažaidą, mezangiumo ląstelių proliferaciją, kanalėlių degeneraciją ir sumažino kapsulės plotą. Taip pat nefroprotekciškai veikė tik lerkanidipino nehipotenzinės dozės, o tai rodo, kad inkstų apsauginis lerkanidipino veikimas iš dalies nesusijęs su šio vaisto hemodinaminiu aktyvumu. Klinikinėje praktikoje vartojami KKB pasižymi nevienodu nefroprotekciniu poveikiu. Šių vaistų antihipertenzinės, organoprotekcinės ir kitos klinikinės savybės daug priklauso nuo kalcio kanalų, esančių kraujagyslėse, širdyje ir kituose organuose, blokados selektyvumo: kuo selektyviau veikiami kraujagyslių kalcio kanalai, tuo aktyviau mažinamas padidėjęs kraujospūdis, mažiau veikiama širdies funkcija, geresnė inkstų apsauga. Iš dabartiniu metu klinikinėje praktikoje vartojamų dihidropiridinų lerkanidipinas yra selektyviausias kraujagyslių kalcio kanalams (lyginant su širdies kalcio kanalais santykis IC 50). Lerkanidipino molekulei būdinga ląstelės membranos kontroliuojama kinetika:

„. didelis selektyvumas kraujagyslėms;

„. aktyvus jungimasis su membranomis (dėl lipofiliškumo);

„. laipsniška difuzija kalcio kanalų link ir tvirta fiksacija prie jų;

„. progresuojanti ilgalaikė kalcio jonų kanalų blokada.

Kliniškai tai pasireiškia aktyviu ir stabiliu antihipertenziniu poveikiu, inkstų ir kitų organų taikinių apsauga. Kitaip nei kiti KKB, lerkanidipinas aktyviai išplečia ne tik įtekamąsias (aferentines), bet ir ištekamąsias (eferentines) kraujagysles, todėl pagerėja inkstų kraujotaka, o slėgis kamuolėliuose neperžengia saugios ribos. Nustatyta, kad lerkanidipinas gerina inkstų kraujotaką, išplėsdamas ir eferentines, ir aferentines arterioles. Pastarųjų metų klinikiniai tyrimai rodo, kad lerkanidipinas albuminuriją sumažina netgi efektyviau nei AKF inhibitoriai. DIAL tyrimo duomenimis, sergantiesiems diabetine hipertenzine nefropatija lerkanidipinas (10–20mg/d.) per 9–12 mėn. albuminuriją sumažina taip pat veiksmingai kaip ramiprilis (5–10 mg/d.). ZEFRA tyrimo duomenimis, lerkanidipino derinys su renino-angiotenzino sistemos blokatoriumi efektyviai mažina proteinuriją sergantiesiems lėtine inkstų liga. Tiesa, skiriant lerkanidipino (10 mg/d.), pirmąjį gydymo mėnesį gali ir nebūti kliniškai reikšmingo antiproteinurinio poveikio, tačiau vėliau proteinurija reikšmingai sumažėja ir nuo mažų lerkanidipino dozių. Vis dėlto, kaip nurodo tyrimų autoriai, racionaliau gydyti didesnėmis lerkanidipino dozėmis (20 mg/d.): antiproteinurinis poveikis pasireiškia greičiau ir būna ryškesnis. Atsitiktinių imčių dvigubai aklo tyrimo (n = 277) duomenimis, hipertenzijai gydyti 9–12 mėn. vartojamas lerkanidipinas (10–20 mg/d.) reikšmingai sumažino albumino ekskreciją pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, komplikuota mikroalbuminurija. Per 6 gydymo lerkanidipinu (10 mg/d.) mėnesius reikšmingai sumažėjo arterinis kraujospūdis, proteinurija, cholesterolio ir trigliceridų koncentracijos, padidėjo kreatinino klirensas pacientams, sergantiems AH ir inkstų nepakankamumu, kuriems gydymas AKF inhibitoriumi arba ARB buvo nepakankamai veiksmingas (Robles ir kt.).

Įrodyta, kad nefroprotekciniu poveikiu lerkanidipinas (10 mg/d.) nenusileidžia AKF inhibitoriams, o albuminuriją mažina taip pat efektyviai kaip ramiprilis (5 mg/d.). Klinikinis atsitiktinių imčių dvigubai aklas tyrimas DIAL (277 pacientai, sergantys hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu) įrodė, kad lerkanidipinas (10 20 mg/d.) ir ramiprilis (5–10 mg/d.) per 9–12 mėnesių panašiai vienodai sumažino albuminuriją (atitinkamai 17,4 ir 19,7 mcg/min.), o jų hipotenzinis aktyvumas taip pat nesiskyrė (1 pav.).

 

Detalesni tyrimai parodė, kad renoprotekcinis lerkanidipino veikimas susijęs ne tik su efektyvia kraujospūdžio kontrole, bet ir su kitais mechanizmais. Nustatyta, kad lerkanidipinas:

„. silpnina mitogeninį augimo faktoriaus poveikį inkstams;

„. slopina moduliacinę makromolekulių pernašą per mezangiumą ir įstrigimą mezangiume;

„. blokuoja endotelino (didinančio kraujospūdį) renalinius efektus;

„. stabdo laisvųjų deguonies radikalų susidarymą (antioksidacinis poveikis).

Didelės apimties ZAFRA tyrimu buvo visiškai įrodyta gydymo lerkanidipinu nauda ir saugumas sergant lėtine inkstų liga: per 6 mėn. sistolinis AKS sumažėjo nuo 162 ± 16,6 iki 131,6 ± 11,6 mm Hg, diastolinis kraujospūdis – nuo 93,2 ± 8,3 iki 78,2 ± 6,4 mm Hg; kreatinino klirensas padidėjo nuo 41,8 ± 16,0 iki 45,8 ± 18,0 ml/min., proteinurija sumažėjo nuo 3,5 ± 3,2 iki 2,8 ± 2,8 g/d. Nė vienam lerkanidipiną vartojusiam pacientui nesusidarė periferinių edemų (2 pav.). ZAFRA tyrimo (203 pacientai, sergantys lėtine inkstų liga, GFG < 70 ml/min.) duomenimis, prie bazinio hipertenzijos gydymo AKF inhibitoriumi arba sartanu pridėjus lerkanidipino, per 6 mėnesius:

„. 58,1 proc. pacientų pasiekta tikslinio kraujospūdžio (< 130/80 mm Hg);

„. glomerulų filtracijos greitis padidėjo vidutiniškai 4 ml/min.;

„. proteinurija sumažėjo 20 proc.;

„. sumažėjo plazmos cholesterolio, o kreatinino kiekis nepasikeitė.

AKF inhibitorių arba sartanų deriniai su lerkanidipinu ypač tinkami ir kliniškai racionalūs, nes lerkanidipinas: turi nefroprotekcinių savybių, lipofiliškas, labai selektyvus kraujagyslėms, pasižymi ilga veikimo trukme ir geriau toleruojamas nei kiti L tipo dihidropiridininiai KKB. T tipo kanalus blokuojantys KKB yra ypač perspektyvūs inkstų pažeidimų prevencijai ir lėtinei inkstų ligai gydyti. Robles ir bendr. (2010) įrodė, kad lerkanidipinas efektyviai mažina netgi ryškią proteinuriją (>500 mg/d.), šis efektas būna reikšmingas jau pirmomis gydymo savaitėmis. Pacientams, gydytiems AKF inhibitoriumi arba sartanu, paskyrus lerkanidipino:

„. po 1 mėnesio proteinurija sumažėjo 23 proc.;

„. po trijų mėnesių – 37 proc.;

„. po 6 mėnesių išliko sumažėjusi 33 proc. lyginant su pradine.

Tai įrodo, kad proteinuriją mažinamasis lerkanidipino poveikis trunka ilgai ir yra stabilus. Remiantis apibendrintais įvairių tyrimų duomenimis, padarytos šios išvados:

„. lerkanidipinas yra vienas efektyviausių ir saugiausių vaistų pacientams, sergantiems hipertenzija, lėtine inkstų liga ir proteinurija;

„. lerkanidipinas reikšmingai sumažina proteinuriją esant hipertenzinei nefropatijai, šis poveikis ypač ryškus, jei kartu su lerkanidipinu vartojama renino-angiotenzino sistemą blokuojančių vaistų (AKF inhibitorių, sartanų);

„. palankus lerkanidipino poveikis inkstams aiškinamas aktyviu hipotenziniu veikimu ir inkstų hemodinamikos gerinimu (tolygia subalansuota aferentinių ir eferentinių kraujagyslių dilatacija);

„. antiproteinurinis ir apsauginis lerkanidipino poveikis inkstams priklauso nuo dozės (didesnės dozės veikia greičiau ir veiksmingiau);

„. antiproteinurinis lerkanidipino poveikis santykiškai ryškesnis nei antihipertenzinis.

Šaltinis: "Lietuvos gydytojo žurnalas", Nr.8, 2016m.