Meniu

Fabry nefropatijos diagnostikos ir gydymo strategijos

2019-01-19

Fabry nefropatijos diagnostikos ir gydymo strategijos

Klinikinis atvejis

23 metų pacientė hospitalizuota į nefrologijos skyrių dėl nuolatinės ne nefrozinio lygio proteinurijos (apie 1 g/d). Šeimos anamnezė: tėtis serga lėtiniu glomerulonefritu, išsivysčiusiu jaunystėje, pastaruosius 10 metų jam atliekamos hemodializės.

Atliekant klinikinį ištyrimą, pacientė skundų nenurodė. Arterinis kraujo spaudimas (AKS) – 120/70 mm Hg, pulsas – 68 k./min. Laboratoriniai tyrimai: serumo kreatininas – 0,7 mg/dl, kreatinino klirensas – 92 ml/min. Proteinurija – 870 mg/d. Imunologiniai kraujo tyrimai – be patologinių pokyčių. Atlikta inkstų biopsija. Tiriant mėginį šviesiniu mikroskopu, stebėta ląstelių vakuolizacija glomerule ir inkstų kanalėliuose. Imunologiniai tyrimai – be patologinių pokyčių. Tiriant elektroniniu mikroskopu, stebėtos sankaupos podocitų, epitelinių ir endotelinių ląstelių lizosomose (vadinamieji zebriniai kūneliai). Įvertinus minėtus pakitimus, įtarta Fabry liga. Atlikus tolesnius tyrimus, nustatytas normalus leukocitų α-galaktozidazės A aktyvumas (α-gal A) (19 nmol/ml prot/val.); DNR analizė atskleidė specifinę genų mutaciją. Odoje angiokeratomų nerasta, tačiau tiriant plyšine lempa ragenoje stebėta cornea verticillata. Po 2 savaičių pradėta pakaitinė fermentų terapija (PFT) beta agalsidaze  po 1 mg/kg kas 2 savaites.

Pakartotinai ištyrus pacientės tėvą, nustatyta, kad paskutinį kartą atlikus inksto biopsiją, mėginys nebuvo tirtas elektroniniu mikroskopu. Nebuvo tirtas ir leukocitų α-gal A aktyvumas. DNR analizės rezultatai sutapo su dukros.

 

Kas yra Fabry liga?

Fabry liga – genetiškai paveldimoji su X chromosoma susijusi kaupimo liga, išsivystanti dėl fermento α-gal A trūkumo ar mažo aktyvumo. Sutrikus šio fermento veiklai, ląstelių lizosomose kaupiasi nesuskaidyti glikosfingolipidai (GL-3). Toks kaupimas būdingiausias endotelio ląstelėms, kardiomiocitams, fibroblastams, neuronams ir inkstų ląstelėms: podocitams, glomerulų endotelio ląstelėms, mezangiocitams, kanalėlių ląstelėms [1]. Esant klasikinei Fabry ligos formai, vaikystėje ir paauglystėje pasireiškia pirmieji simptomai – neuropatinio skausmo priepuoliai, virškinimo trakto sutrikimai, angiokeratomos odoje, proteinurija ir sumažėjęs prakaito kiekis. Negydant gali išsivystyti inkstų nepakankamumas, kardiomiopatija ar insultas.

Tais atvejais, kai yra absoliuti α-gal A stoka, liga prasideda anksčiau, vystosi greičiau ir pažeidžia daugiau organų – tokie pažeidimai lemia gyvenimo kokybės prastėjimą ir ankstyvą mirtingumą (1 lentelė) [1–5]. Šis ligos tipas būdingas vyrams, moterims jis yra retesnis. Labai retais atvejais, kai α-gal A aktyvumas yra sumažėjęs (1–5 proc.), pacientai į gydytojus kreipiasi gerokai vėliau ir jų skundai paprastai būna netipiški. Šiems pacientams dažniausiai pasireiškia širdies pažeidimai, o klasikinių pokyčių – angiokeratomos, hipohidrozės, akių pažeidimų – nebūna. Proteinurija yra dažnas radinys, tačiau inkstų funkcija sutrinka retai [6].

Fabry nefropatija išsivysto vaikystėje arba paauglystėje – albuminurija ir proteinurija gali išsivystyti jau antrame gyvenimo dešimtmetyje. Abiejų lyčių pacientams albuminurijos nustatymas yra jautresnis tyrimo metodas, anksčiau parodantis inkstų pažeidimą [7, 8]. Tačiau, kaip ir kitų lėtinių inkstų ligų atveju, bazinio proteinurijos lygio nustatymas leidžia prognozuoti ligos progresavimą [9–12].

 

1 lentelė. Klasikiniai Fabry ligos simptomai ir požymiai, būdingi įvairaus amžiaus pacientams

Simptomų pasireiškimo laikas

Simptomai ir požymiai

Vaikystė ir ankstyvpji paauglystė (

  • Neuropatinis skausmas
  • Akių pažeidimai (cornea verticillata ir vingiuotos tinklainės kraujagyslės)
  • Sutrikusi klausa
  • Dishidrozė (hipohidrozė ar hiperhidrozė)
  • Padidėjęs jautrumas šalčiui ir karščiui
  • Virškinimo trakto sutrikimai ir pilvo skausmas
  • Nuovargis
  • Angiokeratomos
  • Inkstų ar širdies ligų simptomai: mikroalbuminurija, proteinurija, širdies ritmo sutrikimai, kt.

Ankstyvoji jaunystė (17–30 metų)

  • Visi aukščiau minėti simptomai
  • Proteinurija ir progresuojantis inkstų funkcijos blogėjimas
  • Kardiomiopatija
  • Praeinančios išeminės atakos, insultai
  • Veido bruožų dismorfija

Suaugus (>30 metų)

  • Bet kurių aukščiau minėtų simptomų pablogėjimas
  • Širdies ligos (kairiojo skilvelio hipertrofija, krūtinės angina, ritmo sutrikimai, dispnėja)
  • Insultai ir praeinančios išeminės atakos
  • Osteopenija ir osteoporozė

 

Inkstų biopsijos indikacijos sergant Fabry liga

Fabry liga yra priskiriama proteinurinių ligų grupei, todėl inkstų biopsija – auksinis standartas, kai norima nustatyti ligos progresavimą ir inkstų pažeidimo laipsnį. Be to, šiuo tyrimu patikimai patvirtinama Fabry nefropatija sergantiems proteinurija pacientams, kai vargina angiokeratomos ar skausmo simptomai [13, 14]. Kiti atvejai, kai indikuotina inkstų biopsija, yra:

  • vyriškosios lyties pacientai, kuriems pasireiškia netipiniai ligos simptomai (pvz., makroskopinė hematurija, nefrozinis sindromas, galutinės stadijos inkstų liga, šlapimo tyrimas be patologinių pokyčių) [13, 14]. Klasikiniu ligos atveju biopsija yra rekomenduojama, tačiau nebūtina diagnozei patvirtinti;
  • moteriškosios lyties pacientės [15, 16];
  • gretutinės inkstų ligos (IgA nefropatijos, diabetinės nefropatijos, sisteminės raudonosios vilkligės, pusmėnulinio glomerulonefrito, kt.) įtarimas [17–22];
  • patologinių sankaupų inkstų ląstelėse ir pakaitinės fermentų terapijos poveikio joms stebėjimas [23, 24];
  • ryškus inkstų funkcijos blogėjimas (glomerulų filtracijos greičio (GFG) mažėjimas >3 ml/min./1,73 m2 per metus) [13, 14, 25].

Klinikinių tyrimų duomenimis, perkutaninės inkstų biopsijos komplikacijų rizika yra labai maža [26, 27].

 

Pacientų pirminio ir pakartotinių ištyrimų planas

Patvirtinus Fabry ligos diagnozę, būtina surinkti išsamią asmeninę ir šeimos medicininę anamnezę. Skausmas, virškinimo trakto sutrikimai, angiokeratomos ir jų išplitimas, visi kiti simptomai turėtų būti registruojami nustatant diagnozę ir vėliau pakartotinai vertinant bent 1 kartą per metus. Jaunesnius pacientus stebėti rekomenduojama dažniau. Kasmečio patikrinimo metu turėtų būti atliekamas klinikinis paciento ištyrimas, kraujo ir šlapimo tyrimai. Kadangi Fabry liga yra sisteminio pobūdžio, į tyrimų planą įtraukiami visi klinikiniai ir instrumentiniai testai, galintys padėti nustatyti bet kurio organo pakitimą ar funkcijos sutrikimą simptominiams ir asimptominiams pacientams (2 lentelė) [28]. Tai labai svarbu svarstant apie PFT skyrimą.

Svarbu atsiminti, kad moterims ši liga gali pasireikšti labai įvairiai – nuo klasikinės sunkios formos iki asimptominio varianto su retkarčiais pasireiškiančiais netipiniais požymiais [15, 29]. Žinant, kad su amžiumi ligos požymiai sunkėja, pacientės, turinčios ligos simptomų, turėtų būti tiriamos taip pat dažnai kaip ir vyriškosios lyties pacientai, o sergant asimptomine liga – kartą per metus.

 

2 lentelė. Fabry liga sergančių pacientų ištyrimo gairės

Organas / organų sistema

Tyrimai

Gairės

Bendra būklė

Bendra būklė, gyvenimo kokybės vertinimas (klausimynai), depresija, nerimas, žalingų medžiagų (narkotikų) vartojimas, augimas ir branda

Pirmojo vizito metu, vėliau – kas 12 mėnesių

Išsamus fizinis ištyrimas

Pirmojo vizito metu, vėliau – kas 12 mėnesių

Genetiko konsultacija

Pirmojo vizito metu, vėliau – pagal paskyrimą

α-galaktozidazės A aktyvumas ir genotipas

Jei anksčiau nebuvo nustatyta

Inkstai

Serumo kreatininas, inkstų jonograma, šlapalo azotas kraujyje (BUN), rytinis šlapimo tyrimas baltymo ir kreatinino, albumino ir kreatinino santykiui nustatyti

Pirmojo vizito metu. Vėliau:

  • kas 3 mėnesius, jei LIL stadija 1–2 ir proteinurija >1 g/d.
  • kas 12 mėnesių, jei LIL stadija 1–2 ir proteinurija
  • kas 6 mėnesius, jei LIL stadija 3
  • kas 3 mėnesius, jei LIL stadija 4

Širdis

Arterinis kraujo spaudimas, ritmo vertinimas (palpitacijos), krūtinės anginos simptomų vertinimas

Pirmojo vizito metu, vėliau – kas 6 mėnesius arba kiekvieno vizito metu

Elektrokardiograma, echokardiograma doplerio metodu

Pirmojo vizito metu, vėliau – kas 12 mėnesių

Tyrimas Holterio aparatu

Įtariant aritmiją ar palpitacijas

Širdies magnetinio rezonanso tomografija

Kas keletą metų

Vainikinių kraujagyslių angiografija

Esant širdies anginos požymiams

Nervų sistema

Galūnių parestezijų, silpnumo, karščiavimo, šalčio ir karščio tolerancijos, insulto simptomų ir praeinančių išeminių atakų vertinimas

Pirmojo vizito metu, vėliau – kas 12 mėnesių

Neurologinis ištyrimas ir skausmo klausimynai

Pirmojo vizito metu, vėliau – kas 12 mėnesių

Smegenų magnetinio rezonanso tomografija be kontrasto

Pirmojo vizito metu. Pasireiškus insultui ar praeinančiai išeminei atakai. Moteriškosios lyties pacientėms – kas 3 metus

Smegenų magnetinio rezonanso angiografija

Siekiant atmesti smegenų kraujagyslių patologiją

Rizikos veiksnių tyrimai: kraujo cholesterolis (bendrasis, didelio ir mažo tankio lipoproteinų), trigliceridai, lipoproteinas A, homocisteinas

Pirmojo vizito metu, vėliau – kas 12–24 mėnesių

Ausys, nosis, gerklė

Spengimo ausyse, suprastėjusios klausos, galvos svaigimo vertinimas

Pirmojo vizito metu, vėliau – kas 6 mėnesių

Audiometrija, timpanometrija, otoakustinės emisijos tyrimas

Pirmojo vizito metu, vėliau – kas 12 mėnesių

Akys

Išsamus oftalmologinis ištyrimas (plyšinė lempa, tiesioginė oftalmoskopija, regos aštrumas, kt.)

Pirmojo vizito metu, vėliau – kas 12–24 mėnesių

Kvėpavimo sistema

Kosulio, dispnėjos, švokštimo, fizinio krūvio tolerancijos vertinimas

Pirmojo vizito metu, vėliau – kas 12 mėnesių

Spirometrija

Esant klinikinėms indikacijoms

Virškinimo sistema

Pilvo skausmo ir pūtimo, viduriavimo, pykinimo, vėmimo, ankstyvo sotumo vertinimas

Pirmojo vizito metu, vėliau – kas 12 mėnesių

Endoskopiniai tyrimai

Jei klinikiniai simptomai blogėja gydomuoju laikotarpiu

Kaulai

Kaulų mineralinio tankio, vitamino D 25(OH) tyrimai

Pirmojo vizito metu

 

Fabry liga tarp dializuojamų pacientų

Europoje pakaitinė inkstų terapija taikoma 1 tūkst. 1 mln. gyventojų [30]. Apie 30 proc. šių pacientų gydymas skiriamas nenustačius tikslios inkstų ligos diagnozės. Nustatyta, kad 12,4 proc. pakaitine inkstų terapija gydomų pacientų serga retomis ligomis [31]. Fabry liga yra viena dažniausių retų ligų, sukeliančių galutinės stadijos inkstų nepakankamumą. Klinikinių tyrimų duomenimis, Fabry liga diagnozuojama 0,017–0,35 proc. galutine inkstų nepakankamumo stadija sergantiems pacientams [32–37]. Nustatyta, kad pagrindinės priežastys, dėl kurių Fabry liga nediagnozuojama, yra inkstų biopsijos neatlikimas galutine inkstų liga stadija sergančiam pacientui, neteisingas bioptato vertinimas, elektroninės mikroskopijos neatlikimas, gretutinės persidengiančios inkstų ligos ir klaidingas skausmo interpretavimas pediatriniams pacientams. Dėl to liga yra diagnozuojama vėlai (3–4 gyvenimo dešimtmetyje), kai širdis ir inkstai dažniausiai jau būna negrįžtamai pažeisti, todėl PFT nebėra tokia veiksminga.

 

PFT

Fabry liga yra genetiškai paveldima ir dažniausiai prasideda vaikystėje, todėl PFT vaikams turėtų būti pradėta po pirmojo skausmo, virškinimo sistemos sutrikimo priepuolio ar išsivysčius albuminurijai. Jei pacientas simptomų nejaučia, tačiau nustatoma ryški mutacija ar šeiminis fenotipas – terapiją taip pat rekomenduojama pradėti nedelsiant. Suaugę pacientai pradedami gydyti PFT kaip įmanoma anksčiau po diagnozės nustatymo.

Esant didelio laipsnio inkstų funkcijos sutrikimui (pvz., proteinurija >1 g/d., GFG 2) ar pacientams, kuriems jau taikoma pakaitinė inkstų terapija, PFT skyrimas yra diskutuotinas. Europos inkstų ligų draugija (angl. European Renal Best Practise) išleido Fabry nefropatijos gydymo rekomendacijas. Vienoje rekomendacijų nurodoma, kad pacientams, kuriems nustatyta ryški proteinurija ar GFG yra 2, PFT gali būti skiriama, jei yra su inkstais nesusijusių ligos požymių [39]. Hemodializuojamiems pacientams medikamentus patariama vartoti hemodializės sesijų metu. Pabrėžiama, kad inkstų transplantacija pacientams, atitinkantiems kriterijus, yra rekomenduojama, tačiau PFT po jos skiriama tik esant su inkstais nesusijusiems klinikiniams požymiams. Tačiau šios rekomendacijos yra paremtos neatsitiktinės imties klinikiniais tyrimais, o tik ilgalaike klinikinio darbo patirtimi, todėl specialistų bendruomenėje susilaukė daug diskusijų ir prieštaravimų.

Iki šiol PFT išlieka pagrindiniu Fabry ligos gydymo metodu. Europoje patvirtinti 2 rūšių preparatai: alfa agalsidazė (Replagal®) ir beta agalsidazė (Fabrazyme®) [42, 43]. Klinikiniuose tyrimuose tiriant pacientus, kurių GFG ligos diagnozės nustatymo metu buvo ≥60 ml/min./1,73 m2, pastebėta, kad kontrolinėje pacientų grupėje GFG sumažėjo dvigubai, palyginti su alfa agalsidazės preparatus gaunančių pacientų grupe. Tiriant pacientus, kurių pradinis GFG buvo 2, šis skirtumas buvo dar kiek didesnis [44–51]. Atkreiptas dėmesys ir į skiriamos dozės reikšmę. Naujausi atsitiktinės imties vaikų ir paauglių tyrimai atskleidė, kad didžiausias agalsidazės dozes gaunančių pacientų albuminurijos lygiai buvo mažiausi (dažniausiai albuminurija visai išnykdavo), o inkstų biopsijos mėginiuose buvo stebimas intensyviausias sankaupų pasišalinimas [25, 52].

Tiriant beta agalsidazės veiksmingumą, nustatyta, kad skyrus gydymą pradinėse inkstų funkcijos sutrikimo stadijose ligos progresavimas stabdomas efektyviau, nei paskyrus terapiją vėliau [53, 54]. Dėl šios priežasties visos gretutinės inkstų ligos laikomos blogais prognostiniais veiksniais.

 plačiau skaitykite leidinyje "Inkstų ir širdies kraujagyslių ligos", 2018 m.

Parengta pagal Mingani R. Nephrology@Point of Care 2016;2(1):e39-e46.

 

Gabija Visockytė

Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas

 

Rašyti komentarą

Captcha