Europos urologų asociacijos 2015 metų erekcijos sutrikimų diagnostikos ir gydymo rekomendacijos. Avanafilio vieta

Įvadas

2015 metais Europos urologų asociacija (EUA) išleido naujas gaires (1), skirtas vyrų seksualinės funkcijos sutrikimams – erekcijos sutrikimams (ES) ir priešlaikinei ejakuliacijai (PE) – valdyti. Pirmosios gairės, nagrinėjančios šių problemų epidemiologiją, diagnostiką ir gydymą, išleistos 2000 metais ir periodiškai yra atnaujinamos. Pagrindinės vyrų seksualinės sferos skundų priežastys yra ES ir PE (2, 3). Pastaruoju metu pasipildė ES farmakologinio gydymo galimybės, tad atsirado poreikis atnaujinti jų diagnostikos bei gydymo gaires. Rinkoje atsirado naujas fosfodiesterazės-5 (FDE-5) inhibitorius avanafilis, todėl buvo būtina apžvelgti literatūrą ir, remiantis įrodymais, įvertinti šio naujo vaisto saugumą ir veiksmingumą. Vyrų seksualinės funkcijos sutrikimai labai pablogina jų ir partnerių gyvenimo kokybę, taip pat atsiranda įrodymų, kad sergantiesiems ES didėja ankstyvųjų širdies ir kraujagyslių ligų rizika. Rinkoje atsiradus FDE-5 inhibitoriams, ES problema gali būti efektyviai sprendžiama, tad kiekvienam klinicistui, susiduriančiam su tokiais pacientais, aktualu žinoti FDE-5 inhibitorių ypatybes, jų vietą gydymo algoritmuose. 2015 metų Europos urologų draugijos išleistos gairės padalytos į 2 pagrindines dalis: pirmoji skirta ES, antroji – PE. FDE-5 inhibitoriai yra pirmo pasirinkimo vaistai ES gydyti, o prie kitų terapijos būdų rekomenduojama pereiti tik įsitikinus, kad jie nėra veiksmingi. PE gydyti FDE-5 inhibitoriai skiriami tik tuomet, jei PE yra antrinė, sergant ES. Šiame straipsnyje apžvelgsime tik pirmąją gairių dalį – ES diagnostikos ir gydymo rekomendacijas bei avanafilio vietą jose.

ES etiologija ir diagnostika

Erekcija atsiranda dėl arterijų dilatacijos, varpos akytkūnių trabekulių lygiųjų raumenų atsipalaidavimo ir varpos akytkūnio venų okliuzijos mechanizmų (4). ES apibrėžiami kaip nuolatinis negalėjimas pasiekti pakankamos erekcijos lytiniam aktui atlikti (5). ES veikia vyrą psichologiškai ir psichosocialiai, todėl ypač pablogėja jų gyvenimo kokybė. Daugėja įrodymų, kad sergantiems ES pacientams padidėja ankstyvosios vainikinių ir periferinių arterijų ligų rizika. (6–8). ES gali atsirasti dėl neurologinių, kraujagyslinių, anatominių, psichologinių priežasčių, taip pat sutrikus hormonų pusiausvyrai arba gali būti sukelti vaistų (4). ES pagal etiologiją klasifikuojami į organinius, psichogeninius ir mišrius. Tai nustatoma naudojant klausimynus, surinkus anamnezę, po paciento apžiūros bei įvertinus rutininius laboratorinius tyrimus. Kadangi ES ir kardiovaskulinių ligų rizikos veiksniai sutampa, diagnozuojant ES būtina atlikti ir streso testą (lytinis aktas yra prilyginamas 4 min. bėgimo takelio krūviui pagal Bruce protokolą). Jei pacientas negali pakelti šio krūvio, prieš paskiriant gydymą, būtina kardiologo konsultacija. Specifiniai diagnostiniai testai indikuotini tik išskirtinėmis aplinkybėmis.

ES gydymas

Dažniausiai ES gydymas nėra priežastinis, ir tik nedaugeliui galima taikyti specifinį gydymą – nustačius psichogeninę, potrauminę arteriogeninę ES priežastį ar hormonų sutrikimą. 2015 metų EUA gairėse sudarytas ES gydymo algoritmas (1 pav.) (1). Jei specifinis gydymas negalimas, tuomet pirmiausia reikia pradėti nuo geriamųjų FDE-5 inhibitorių. FDE-5 hidrolizuoja cGMP varpos kaverninio kūno audinyje. FDE-5 inhibitoriai atpalaiduoja lygiuosius raumenis, todėl padidėja kraujo pritekėjimas arterijomis, sukeliama veninio tinklo kompresija ir varpos erekcija (9). Europos vaistų agentūra (angl. European Medicines Agency – EMA) erekcijos sutrikimams gydyti yra patvirtinusi 4 selektyvius FDE-5 inhibitorius (10). Juos vartojant, būtina seksualinė stimuliacija, o jų veiksmingumas vertinamas pagal tai, ar sukelta erekcija yra pakankama penetracijai į makštį. Pirmasis ir seniausiai rinkoje esantis FDE-5 inhibitorius yra sildenafilis (11). Po 5 metų buvo patvirtinti tadalafilis ir vardenafilis, o 2013 metais rinkoje atsirado 4 FDE-5 inhibitorius avanafilis (Spedra®) (12). Jei vartojant geriamuosius vaistus negaunama pakankamo atsako, tuomet pacientui galima siūlyti kitas terapijos galimybes: intrakavernozines injekcijas, vakuuminius prietaisus, alprostadilio šlaplės lazdeles ar kremus, taip pat gydymą deriniais. Varpos protezai yra paskutinio pasirinkimo gydymo priemonė, kai negaunama reikiamo atsako į nė vieną išvardytų metodų.

FDE-5 inhibitorių ypatumai

Visų 4 FDE-5 inhibitorių farmakokinetinės savybės palygintos 1 lentelėje, o 2 lentelėje pateikti nepageidaujami reiškiniai, kurie nėra labai dažni ir intensyvūs. Visų 4 FDE-5 inhibitorių veiksmingumas yra pagrįstas klinikiniais tyrimais visų, įrodymų lygmuo aukščiausias – 1A. Veiksmingumas vertintas pagal sėkmingų lytinių aktų skaičių po vaisto pavartojimo ir įvertinus pacientų pasitenkinimą pagal įvairius klausimynus. Avanafilis išsiskiria ypač dideliu selektyvumu FDE-5 receptoriams, o tai galimai leidžia sumažinti nepageidaujamų reiškinių dažnį, kurie yra susiję su poveikiu kitiems FDE receptoriams (13). Avanafilio dozė nepriklauso nuo paciento amžiaus (14). Deja, neatlikta dvigubai ar trigubai aklų, daugiacentrių, klinikinių tyrimų, kuriuose būtų palygintas visų 4 FDE-5 inhibitorių veiksmingumas.

Taigi parenkant vaistą, būtina atkreipti dėmesį, ar jis yra trumpai ar ilgai veikiantis, galimus nepageidaujamus reiškinius ir kitas savybes. Taip pat svarbi ir paciento nuomonė bei patirtis, jei jau vartotas kuris nors FDE-5 inhibitorius. Gairėse (1) ypač didelis dėmesys skirtas FDE- 5 inhibitorių saugumui. Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad nė vienas iš 4 FDE-5 inhibitorių nedidina miokardo infarktų dažnio, taip pat neveikia laiko iki miokardo išemijos fizinio krūvio metu pacientams, sergantiems stabiliąja krūtinės angina. Vaistai gana gerai toleruojami tiek vartojant ilgą laiką, tiek pagal poreikį. Visi FDE-5 inhibitoriai yra kontraindikuotini per pastaruosius 6 mėnesius persirgusiems miokardo infarktu, insultu ar gyvybei pavojinga aritmija, pacientams, sergantiems ramybės hipotenzija (<90/50 mm Hg) arba hipertenzija (>170/100 mm Hg), sergantiems nestabiliąja krūtinės angina ar širdies nepakankamumu (≥2 klasė pagal NYHA). Kartu su FDE-5 inhibitoriais negalima vartoti nitratų. Vaistai hipertenzijai gydyti kartu su FDE-5 inhibitoriais gali sukelti hipotenziją. FDE-5 inhibitoriai yra metabolizuojami per CYP34A, todėl visi vaistai, inhibuojantys CYP34A, mažins FDE-5 inhibitorių metabolizmą ir padidins jų plazmos koncentraciją. Vadinasi, FDE-5 inhibitorių negalima vartoti su stipriais CYP34A inhibitoriais, o su vidutiniais patariama vartoti mažesnę jo dozę. Jei ištaisius visas vaistų vartojimo klaidas, pakeitus ar kombinavus gydymą nesulaukiamas reikiamas atsakas į FDE-5 inhibitorius, rekomenduojama pereiti prie kitų gydymo galimybių. Tiesa, vėliau išlieka galimybė derinti kitas terapijos priemones su FDE-5 inhibitoriais, tik tuomet labai padidėja nepageidaujamų reiškinių rizika, tad būtina gerai atrinkti pacientus.

Avanafilis – veiksmingas, greitai veikiantis ir gerai toleruojamas vaistas

Avanafilio veiksmingumas ir saugumas įrodyti III fazės klinikiniuose tyrimuose (19–21). IV fazės klinikiniame tyrime (18) vertinta, kada anksčiausiai pasireiškia avanafilio erekciją gerinantis poveikis bei patvirtintas kliniškai reikšmingo terapinio poveikio buvimas per pirmas 15 min. pavartojus vaisto. Pirminė tyrimo išeitis

buvo kiekvieno paciento sėkmingai atliktų lytinių aktų dalis procentais, kai praėjus vidutiniškai 15 min. po vaisto pavartojimo, pavykdavo pasiekti pakankamą erekciją, reikalingą įstumti varpą į makštį ir sėkmingai užbaigti lytinį aktą (SEP3). Sėkmingu lytiniu aktu per nurodytą laiką laikyti atvejai, kai laikmatis būdavo sustabdomas anksčiau nei po 15 min. nuo vaisto pavartojimo. Nustatyta, kad praėjus apytikriai 15 min. po 100 mg avanafilio pavartojimo, pradėtą lytinį aktą sėkmingai pavyko atlikti 24,7 proc. atvejų, 200 mg avanafilio – 28,2 proc., o placebo grupėje – 13,8 proc. (2 pav.). Mažiausiai vieną lytinį aktą, pradėtą per pirmas 15 min. po vaisto pavartojimo, 100 mg avanafilio grupėje pavyko atlikti 57,6 proc., o 200 mg grupėje – 59,7 proc. vyrų, t. y. daugiau nei placebo grupėje (40,4 proc.) (3 pav.). Šio tyrimo rezultatai rodo, kad daugumai vyrų, kuriems avanafilis buvo veiksmingas, poveikis pasireiškė per pirmas 15 min. po vaisto pavartojimo.

Apibendrinimas

2015 metų EUA gairėse FDE-5 inhibitoriai yra rekomenduojami kaip pirmo pasirinkimo vaistai ES gydyti. Jose apžvelgti 4 EMA aprobuoti FDE-5 inhibitoriai: avanafilis, sildenafilis, vardenafilis ir tadalafilis. Avanafilis yra naujausias iš jų. Jo veiksmingumas ir saugumas patvirtinti III ir IV fazės klinikiniuose tyrimuose, todėl šis vaistas užima lygiavertę FDE-5 inhibitoriams vietą ES gydymo gairėse. Jis pasižymi labai dideliu selektyvumu FDE-5 receptoriams, galbūt todėl nustatomas mažesnis nepageidaujamų reiškinių dažnis. Poveikio pradžios klinikinio tyrimo metu nustatyta statistiškai reikšminga avanafilio įtaka sėkmingai erekcijai, praėjus apytikriai 15min. po avanafilio pavartojimo (15). Išgėrus avanafilį, jis absorbuojamas greitai. Didžiausia nustatyta šio vaisto koncentracija plazmoje pasiekiama per 0,5–0,75 valandos po vaisto išgėrimo nevalgius, vaistas greitai pradeda veikti, o pusinės eliminacijos periodas yra gana ilgas (svyruoja

nuo 6 iki 17 val.). Visos šios ypatybės gali padidinti sėkmingai gydomų pacientų skaičių.

Parengė gyd. Rasa Geigalienė

Šaltinis "Internistas"