Dviguba antitrombozinė terapija dabigatranu po perkutaninės koronarinės intervencijos esant prieširdžių virpėjimui
Gyd. Vilija Guntaitė / VŠĮ Respublikinės Šiaulių ligoninės, Konsultacinė poliklinika
Įvadas
Pacientams, kuriems atlikta perkutaninė koronarinė intervencija (PKI) ir kartu nustatomas prieširdžių virpėjimas (PV), standartiškai rekomenduojamas antikoaguliacinis / antitrombozinis gydymas (varfarinu ir 2 antiagregantais) (1–3). Antikoaguliantas skiriamas PV sukelto insulto, sisteminės embolizacijos prevencijai, antiagregantai (P2Y12 inhibitorius kartu su aspirinu) – kardiovaskulinių įvykių prevencijai po koronarinių kraujagyslių stentavimo (1, 4–5). Toks gydymo režimas yra susijęs su didele kraujavimo rizika (6–8). Siekiant mažesnės kraujavimo rizikos, bandoma taikyti kitokias gydymo schemas. Viena galimybė yra skirti peroralinius antikoaguliantus – ne vitamino K antagonistus, pavyzdžiui, tiesioginį trombino inhibitorių dabigatraną (9). Įrodyta, kad esant PV dvejopa dabigatrano dozė efektyviai apsaugo nuo galimo insulto, net ir skiriant tiek kartu su vienguba, tiek dviguba antiagregacija (5). Kitas galimas variantas – skirti peroralinį antikoaguliantą kartu su vienu antiagregantu – P2Y12 inhibitoriumi (9).
Šis straipsnis parengtas pagal 2017 metų New England Journal of Medicine publikaciją, kurioje aprašomi klinikinio tyrimo RE-DUAL PCI (angl. Randomised Evaluation of Dual Antitrombothic Therapy with Dabigatran versus Triple Therapy with Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibriliation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention) rezultatai (9).
Tyrimo RE-DUAL PCI metodologija
Tyrimą vykdė specialus vykdomasis komitetas ir rėmėjas (Boehringer Ingelheim) kartu su tarptautiniu komitetu. Tyrimas buvo atvirasis, tačiau pirmines ir antrines baigtis patvirtino nepriklausomo komiteto nariai, kurie nežinojo apie pacientams skiriamą gydymą. Daugiacentriame tyrime buvo tiriami 2 725 vyresni nei 18 metų pacientai, kurie sirgo nevožtuviniu PV ir kuriems buvo sėkmingai atlikta PKI, įterpiant pliko metalo ar vaistus atpalaiduojantį stentą. PV galėjo būti paroksizminis, persistuojantis ar lėtinis, bet ne antrinis (dėl grįžtamos priežasties). Į tyrimą galėjo būti įtraukiami tiek anksčiau antikoaguliantais gydyti, tiek negydyti pacientai. PKI galėjo būti atliekama tiek dėl ūminio koronarinio sindromo, tiek dėl stabiliosios koronarinių arterijų ligos. Pagrindiniai kriterijai, dėl kurių pacientai į tyrimą negalėjo būti įtraukti: protezuoti širdies vožtuvai, sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas<30ml/min.)ar kitos sunkios gretutinės patologinės būklės.
Tiriamųjų grupės pagal skirtą gydymą.
PKI metu pacientams skirta standartinė antitrombozinė terapija. Po procedūros atsitiktiniu būdu pacientams skirtas 1 iš 3 gydymo variantų. Vieniems pacientams buvo skiriamas varfarinas kartu su P2Y12 inhibitoriumi (klopidogreliu ar tikagrelolu) ir aspirinu (jei įterptas pliko metalo stentas, aspirinas skirtas 1 mėnesį, jei vaistus atpalaiduojantis stentas – 3 mėnesius): trigubos terapijos grupė. Kitiems skirtas dabigatranas (110 mg ar 150 mg 2 k./d.) kartu su P2Y12 inhibitoriumi (klopidogreliu ar tikagrelolu): dvigubos terapijos po 110 mg 2 k./d. ir dvigubos terapijos po 150 mg 2 k./d. grupės. Pacientai į minėtas grupes suskirstyti santykiu 1:1:1. Ne Jungtinių Amerikos Valstijų (JAV) vyresnio amžiaus (≥80 metų) ir Japonijos (≥70 metų) pacientai atsitiktinai santykiu 1:1 paskirstyti į dvigubos terapijos (dabigatranas skirtas po 110 mg 2 k./d.) ir trigubos terapijos grupes. Visiems pacientams 12 mėnesių nuo atsitiktinio paskirstymo buvo skirtas gydymas klopidogreliu po 75 mg/d. ar tikagrelolu po 90 mg 2 k./d. – antiagregantas skirtas tyrėjo nuožiūra. Varfarino dozė parinkta tokia, kad tarptautinis normalizuotas santykis (TNS) atitiktų 2,0–3,0 ribą. Stebėjimas vykdytas kas 3 mėnesius. Visiems pacientams buvo skirtas vizitas po gydymo, t. y. nutraukus tiriamo antikoagulianto (varfarino ar dabigatrano) skyrimą, ir kontrolinis apsilankymas dar po 4 savaičių. Tyrimas tęstas tol, kol visi pacientai pasiekė bent 6 mėnesių stebėjimo trukmę ir pasiektas tikslinis skaičius baigčių.
Vertintos tyrimo baigtys.
Pirminės baigtys: pirmas didysis ar kliniškai reikšmingas mažasis kraujavimo įvykis stebimuoju laikotarpiu, vertinant iki įvykio. Didysis ir mažasis kliniškai reikšmingas kraujavimas, apibrėžtas pagal Tarptautinės trombozės ir hemostazės asociacijos (angl. International Society on Thrombosis and Hemostasis – ISTH) rekomendacijas.
Tyrime buvo vertintos ir antrinės baigtys. Pagrindinės antrinės baigtys – sudėtinis efektyvumas vertinant tromboembolinius įvykius (miokardo infarktą, insultą ar sisteminę embolizaciją), mirtį ar neplaninę revaskuliarizaciją (atliekant PKI ar aortokoronarinių jungčių operaciją). Kitos vertintos antrinės baigtys – sudėtiniai tromboemboliniai įvykiai ar mirtys, atskiri tromboemboliniai įvykiai ir aiški stento trombozė.
Statistinė duomenų analizė.
Tyrime lygintas dvigubos terapijos dabigatranu (abi dozuotės) nenusileidžiamumas (angl. noninferiority) trigubos terapijos saugumo profiliu (kraujavimo įvykių dažnis). Pagal JAV maisto ir vaistų agentūros nuostatas, antikoaguliantas – ne vitamino K antagonistas – gali būti registruojamas, jei atlikus klinikinių tyrimų duomenų statistinę nenusileidžiamumo analizę insulto ar sisteminės embolijos rizikos santykio 95 proc. pasikliautinojo intervalo (PI) viršutinė riba neviršija 1,38 (10). Tokia pat viršutinė 95 proc. PI riba buvo pasirinkta ir vertinant kraujavimo ir tromboembolinių įvykių rizikų santykį.
Palygintas pirminių baigčių dažnis tarp dvigubos terapijos dabigatranu po 110 mg 2 k./d. ir trigubos terapijos grupių – taikytas proporcingos rizikos (Kokso) regresijos modelis, pacientus stratifikuojant pagal amžiaus grupes (jaunesni ir vyresni pacientai, atitinkamai – Apskaičiuota, kad, numatant pirminės baigties įvykių dažnį, kiekvienoje tiriamojoje grupėje būtų 14 proc., t. y. po 167, pacientus, kuriems būtų nustatomas įvykis, kad tyrimas turėtų 83,6 proc. potencialą nustatyti dvigubos terapijos (skiriant dabigatraną) nenusileidžiamumą trigubai terapijai (kai skiriamas varfarinas) pritaikius vienpusį alfa lygmenį 0,025. Apskaičiuota, kad tiriamoji imtis turėtų būti bent 2 500 pacientų. Pagal pradinį protokolą, tiriamojoje imtyje buvo numatyta 8 520 pacientų, siekiant kartu įvertinti ir palyginti tromboembolinių įvykių dažnį abiejose grupėse (dvigubos terapijos dabigatranu ir trigubos terapijos). Įvertinus tai, kad tokios tiriamosios imties surinkimas užtruktų ilgiau, tyrimo protokolas koreguotas (pasirinktas tromboembolinių įvykių vertinimas kaip antrinė baigtis).
Tyrimo rezultatai.
Tiriamieji. Nuo 2014 metų liepos 21 dienos iki 2016 metų spalio 31 dienos į tyrimą įtraukti 2 725 pacientai iš 41 šalies (414 vietovių). Tik 6 pacientai (0,2 proc.) pasitraukė dar iki kontrolinio patikrinimo. Iki tyrimo pabaigos 2 proc. pacientų pasitraukė iš dvigubos terapijos dabigatranu po 110 mg 2 k./d. grupės, 0,5 proc. pacientų – iš dvigubos terapijos, dabigatranu po 150 mg 2 k./d. grupės, 3,0 proc. pacientų – iš trigubos terapijos grupės. Iš pacientų, tyrime dalyvavusių iki pabaigos, antikoagulianto nutraukimo dažnis anksčiau laiko pagal tiriamųjų grupes: 130 pacientų (13,3 proc.) dvigubos terapijos dabigatranu po 110 mg 2 k./d. grupėje; 99 pacientai (13,0 proc.) dvigubos terapijos dabigatranu po 150 mg 2 k./d. grupėje; 163 pacientai (16,6 proc.) trigubos terapijos grupėje. Vidutinis antikoagulianto vartojimo laikas buvo 12,3 mėnesių. Vidutinė pacientų stebėjimo trukmė – 14,0 mėnesių.
Vidutinis tyrime dalyvavusių pacientų amžius – 70,8 metų. Vyresnio amžiaus pacientai sudarė 16,8 proc. Pagrindinė indikacija atlikti PKI buvo ūminis koronarinis sindromas – 50,5 proc. pacientų. Vaistus išskiriantys stentai buvo įterpti 82,6 proc. pacientų. Daugumai pacientų buvo skirtas klopidogrelis. Tik 12,0 proc. pacientų buvo gydyti tikagrelolu. Trigubos terapijos grupėje procentinė laiko dalis, kai išlaikytos terapinės TNS ribos, buvo 64 proc. (paskaičiuota pagal Rosendaal ir kt. metodą) (11).
Pirminės baigtys. Pirminių baigčių (pirmas didysis ar kliniškai reikšmingas mažasis kraujavimas) dažnis tiriamosiose grupėse: 15,4 proc. dvigubos terapijos dabigatranu po 110 mg 2 k./d. grupėje ir 26,9 proc. trigubos terapijos grupėje (rizikos santykis (RS) 0,52, 95 proc. PI 0,42–0,63, pranašumo p<0,001); 20,2 proc. dvigubos terapijos dabigatranu po 150 mg 2 k./d. grupėje ir 25,7 proc. atitinkamoje trigubos terapijos grupėje (RS 0,72, 95 proc. PI 0,58–0,88; nenusileidžiamumo p<0,001) . Tiek didžiojo kraujavimo dažnis, tiek bendras kraujavimo dažnis abiejose dvigubos terapijos grupėse buvo reikšmingai mažesnis nei trigubos terapijos grupėje. Be to, kai didysis kraujavimas buvo apibrėžtas pagal trombolizės miokardo infarkto metu (angl. Trombolysis in Myocardial Infarction – TIMI) kriterijus, kraujavimo dažnis abiejose dvigubos terapijos grupėse taip pat buvo mažesnis nei trigubos terapijos grupėje: 1,4 proc. dvigubos terapijos dabigatranu po 110 mg 2 k./d. grupėje ir 3,8 proc. trigubos terapijos grupėje (RS 0,37, 95 proc. PI 0,2–0,68, p=0,002); 2,1 proc. dvigubos terapijos dabigatranu po 150 mg 2 k./d. grupėje ir 3,9 proc. atitinkamoje trigubos terapijos grupėje (RS 0,51, 95 proc. PI 0,28–0,93, p=0,03). Intrakranijinis kraujavimas buvo retas, tačiau dvigubos terapijos grupėse stebėtas mažesnis jo dažnis, palyginti su trigubos terapijos grupe: 0,3 proc. dvigubos terapijos dabigatranu po 110 mg 2 k./d. grupėje ir 1,0 proc. trigubos terapijos grupėje (RS 0,3, 95 proc. PI 0,08–1,07, p=0,06); 0,1 proc. dvigubos terapijos dabigatranu po 150 mg 2 k./d. grupėje ir 1,0 proc. atitinkamoje trigubos terapijos grupėje (RS 0,12, 95 proc. PI 0,02–0,98, p=0,047).
Antrinės baigtys. Sudėtinė vaistų efektyvumo baigtis – tromboembolinių įvykių (miokardo infarktas, insultas ar sisteminė embolija), mirties ir neplaninės revaskuliarizacijos – dvigubos terapijos grupėje pasireiškė 13,7 proc., trigubos terapijos grupėje – 13,4 proc. atvejų (RS 1,04, 95 proc. PI 0,84–1,29; nenusileidžiamumo p=0,005). Išskyrus dvigubos terapijos grupę pagal dabigatrano dozę: sudėtinės antrinės baigties dažnis dvigubos terapijos grupėje buvo 15,2 proc., trigubos terapijos grupėje – 13,4 proc. (RS 1,13, 95 proc. PI 0,9–1,43, p=0,30); dvigubos terapijos dabigatranu po 150 mg 2 k./d. grupėje – 11,8 proc., atitinkamoje trigubos terapijos grupėje – 12,8 proc. (RS 0,89, 95 proc. PI 0,67–1,19, p=0,44). Sudėtinės baigties, apimant tromboembolinius įvykius ar mirtį, dažnis abiejose dvigubos terapijos dabigatranu grupėse buvo 9,6 proc., trigubos terapijos grupėje – 8,5 proc. (RS 1,17, 95 proc. PI 0,9–1,53, nenusileidžiamumo p=0,11). Papildomų efektyvumo baigčių dažniai pateikiami. Stento trombozė pasireiškė nedideliam skaičiui pacientų: dvigubos terapijos dabigatranu po 110 mg 2 k./d. grupėje – 15 pacientų (1,5 proc.), atitinkamoje trigubos terapijos grupėje – 8 pacientams (0,8 proc.) (p=0,15); dvigubos terapijos grupėje dabigatranu po 150 mg 2 k./d. – 7 pacientams (0,9 proc.), atitinkamoje trigubos terapijos grupėje – 7 pacientams (0,9 proc.) (p=0,98).
Sunkūs nepageidaujami reiškiniai. Analizuojant nepageidaujamus reiškinius, įtraukti pacientai, kurie gavo bent vieną tiriamojo vaisto (antikoagulianto) dozę. Gydomuoju laikotarpiu pasireiškusių sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnis: dvigubos terapijos dabigatranu po 110 mg 2 k./d. grupėje – 42,7 proc., dabigatrano po 150 mg 2 k./d. grupėje – 39,6 proc., trigubos terapijos grupėje – 41,8 proc. Mirtini nepageidaujami reiškiniai pasireiškė 38 pacientams (3,9 proc.) dvigubos terapijos dabigatranu po 110 mg 2 k./d. grupėje, 24 pacientams (3,2 proc.) – dvigubos terapijos dabigatranu po 150 mg 2 k./d. grupėje, 41 pacientui (4,3 proc.) – trigubos terapijos grupėje.
Aptarimas
Tyrimas RE-DUAL PCI parodė, kad pacientams, kuriems nustatytas PV ir atlikta PKI, didžiojo kraujavimo ar kliniškai reikšmingo mažojo kraujavimo rizika yra reikšmingai mažesnė skiriant antikoaguliaciją dabigatranu (tiek po 110 mg 2 k./d., tiek po 150 mg 2 k./d.) kartu su P2Y12 inhibitoriumi (klopidogreliu ar tikagrelolu), palyginti su gydymu varfarinu kartu su P2Y12 inhibitoriumi (klopidogreliu ar tikagrelolu) ir aspirinu. Vertinant sudėtinę efektyvumo baigtį (troboemboliniai įvykiai, mirtis ar neplaninė revaskuliarizacija), dviguba terapija dabigatranu buvo ne mažiau efektyvi nei triguba terapija varfarinu. Pirminės baigties (didžiojo kraujavimo įvykio ar kliniškai reikšmingo mažojo kraujavimo) rizika dvigubos terapijos dabigatranu po 110 mg 2 k./d. grupėje buvo 48 proc. mažesnė nei trigubos terapijos grupėje; taip pat pirminės baigties rizika dvigubos terapijos dabigatranu po 150 mg 2 k./d. grupėje buvo 28 proc. mažesnė nei trigubos terapijos grupėje per vidutiniškai 1 metų gydymo laikotarpį. Didžiojo kraujavimo pagal ISTH ir TIMI dažnis buvo reikšmingai mažesnis abiejose dvigubos terapijos dabigatranu grupėse, palyginti su gydymu triguba terapija. Dvigubos terapijos dabigatranu po 110 mg 2 k./d. grupėje didysis kraujavimas fiksuotas reikšmingai rečiau (per 4,2 proc.), o didžiųjų tromboembolinių įvykių dažnis buvo nereikšmingai didesnis (per 1,8 proc.) nei trigubos terapijos grupėje – užtikrinama tromboembolinių įvykių prevencija, nepadidinant kraujavimo rizikos. Dvigubos terapijos dabigatranu po 150 mg 2 k./d. grupėje didysis kraujavimas fiksuotas reikšmingai rečiau (per 2,8 proc.), stebėtas kiek mažesnis didžiųjų tromboembolinių įvykių dažnis (per 1,0 proc.) nei atitinkamoje trigubos terapijos grupėje. Taigi stebima dviguba klinikinė nauda skiriant dabigatraną abiem dozuotėmis. Įvertinęs paciento kraujavimo ir tromboembolinių įvykių riziką, gydytojas galėtų parinkti tinkamesnį vaistų dozavimo režimą.
Šiame tyrime taikyta dvigubos terapijos dabigatranu gydymo strategija turi du pokyčius, palyginti su anksčiau taikyta standartine terapija (triguba terapija, kai skiriama antikoaguliacija varfarinu). Pirma, buvo įvertintos 2 galimos dabigatrano dozuotės, kiekviena jų patvirtinta insulto prevencijai – įrodytas gydymo saugumo profilis ir efektyvumas (12). Nustatytas mažesnis kraujavimo dažnis pakartoja anksčiau atlikto klinikinio tyrimo RE-LY (angl. Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy) rezultatus, tačiau ypač didelės kraujavimo rizikos pacientų grupėje, kuriems atsitiktinio paskirstymo į tiriamąsias grupes metu aspirino skyrimas po PKI buvo nutrauktas, mažesnės kraujavimo rizikos nauda atrodo yra dar didesnė (12).Kklinikinis tyrimas RE-DUAL PCI yra didelis atsitiktinių imčių tyrimas, patvirtinantis WOEST (angl. What is the Optimal Antiplatelet and Anticoagulant Therapy in Patients with Oral Anticoagulation and Coronary Stenting) klinikiniame tyrime suformuluotą koncepciją, tačiau jame gautas didesnis statistinis patikimumas (13).
Trigubos terapijos varfarinu grupėje aspirinas skirtas 1–3 mėnesius. Tokia aspirino skyrimo trukmė pasirinkta atsižvelgiant į esamas rekomendacijas (14–15). Todėl trigubos terapijos grupė didžiąją dalį tyrimo (po aspirino skyrimo nutraukimo) iš tiesų buvo kaip ir dvigubos terapijos grupė. Nepaisant to, kraujavimo rizika abiejose dvigubos terapijos dabigatranu grupėse vis tiek buvo perpus ir ketvirčiu mažesnė nei trigubos terapijos grupėje. Klinikinis tyrimas PIONEER AF-PCI (angl. Open-Label, Randomized, Controlled, Multicenter Study Exploring Two Treatment Strategies of Rivaroxaban and a Dose-Adjusted Oral Vitamin K Antagonist Treatment Strategy in Subjects with Atrial Fibrillation who Undergo Percutaneous Coronary Intervention) parodė, kad kliniškai reikšmingo kraujavimo dažnis skiriant dvigubą terapiją rivaroksabanu (trimis ketvirčiais dozės) ar trigubą terapiją labai maža rivaroksabano doze buvo mažesnis, nei skiriant trigubą terapiją varfarinu (16). Rivaroksabano dozės klinikiniame tyrime PIONEER AF-PCI buvo mažesnės nei klinikiniame tyrime ROCKET-AF (angl. Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation), kuriame vertintas rivaroksabano poveikis insulto prevencijai esant PV (17).
Vertinant sudėtinę efektyvumo baigtį, klinikiniame tyrime REDUAL-PCI iš anksto numatytas nenusileidžiamumas buvo pasiektas. Šis tyrimas, kuriame dalyvavo 2 725 pacientai, nebuvo didelis, kad būtų galima įvertinti ir palyginti atskirus sudėtinės baigties komponentus. Todėl nedidelis kai kurių sudėtinės baigties atskirų komponentų skaitinių reikšmių padidėjimas turėtų būti vertinamas labai atsargiai. Svarbu pažymėti, kad tyrime dabigatranas skirtas tokiomis dozėmis, kurias skiriant jau anksčiau buvo įrodytas jo poveikis insulto prevencijai esant PV (RE-LY klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo apie 18 tūkst. pacientų) (12).
Per pastaruosius metus atnaujintos gydymo metodikos ir sutarimai nurodo, kad dviguba antitrombozinė terapija yra svarstytina galimybė tam tikroje pacientų grupėje (IIB įrodymų lygmens rekomendacija) (1, 4, 18). Šio tyrimo rezultatai pateikia papildomų įrodymų dėl dvigubos terapijos dabigatranu (abiem dozuotėmis) atitinkamoje pacientų grupėje tikslingumo ir suteikia daugiau svarumo gydymo metodikose atsiradusiems pakeitimams.
Klinikinis tyrimas REDUAL-PCI turi ir keletą trūkumų. Pirma, tyrimo protokolas buvo pakeistas: į tyrimą įtraukta mažiau pacientų, nei buvo numatyta pradžioje. Šis pakeitimas apribojo galimybę įvertinti dabigatrano efektyvumą priklausomai nuo skiriamos jo dozės. Siekiant palyginti sudėtines efektyvumo baigtis, dvigubos terapijos grupės buvo sujungtos. Tai leido pasiekti reikšmingą statistinės analizės galią (83,6 proc.), be to, numatyta, kad palyginimas bus formalaus pakopinio tikrinimo dalis. Antra, nenusileidžiamumo vertinimo rodiklių ribos pasirinktos pagal ankstesnių klinikinių PV tyrimų, kurie vertino kitas baigtis, duomenis. Vertinant tiek kraujavimo, tiek tromboemblinių įvykių baigčių rezultatus galima tik spėlioti dėl aspirino nutraukimo santykinio poveikio rezultatams.
Apibendrinant galiam teigti, kad esant PV ir atliekant PKI reikšmingai mažesnė kraujavimo rizika stebėta, kai skirta dviguba terapija dabigatranu ir P2Y12 inhibitoriumi, palyginti su triguba terapija varfarinu, P2Y12 inhibitoriumi ir aspirinu. Dviguba terapija dabigatranu ne blogiau nei triguba terapija varfarinu apsaugo nuo tromboembolinių įvykių. Dvigubos terapijos dabigatranu (skiriant abi dozuotes) grupėje stebėtas priimtinas balansas tarp kraujavimo rizikos ir tromboembolinių įvykių prevencijos.
Literatūra
1. Lip GY, Windecker S, Huber K, et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J 2014; 35: 3155-79.
2. Windecker S, Kolh P, Alfonso F, et al. 2014 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization: the Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J 2014; 35: 2541-619.
3. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016; 37: 2893-962.
4. January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation 2014; 130: 2071-104.
5. Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. Circulation 2011; 124: 2574-609.
6. Andrade JG, Deyell MW, Khoo C, Lee M, Humphries K, Cairns JA. Risk of bleeding on triple antithrombotic therapy after percutaneous coronary intervention/stenting: a systematic review and meta-analysis. Can J Cardiol 2013; 29: 204-12.
7. Lamberts M, Olesen JB, Ruwald MH, et al. Bleeding after initiation of multiple antithrombotic drugs, including triple therapy, in atrial fibrillation patients following myocardial infarction and coronary intervention: a nationwide cohort study. Circulation 2012; 126: 1185-93.
8. Dewilde WJ, Janssen PW, Werheugt FW, et al. Triple therapy for atrial fibrillation and percutaneous coronary intervention: a contemporary review. J Am Coll Cardiol 2014; 64: 1270-80.
9. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, et al. Antitrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med 2017; 377: 1513-24.
10. Jackson K, Gersh BJ, Stockbridge N, et al. Antithrombotic drug development for atrial fibrillation: proceedings, Washington, DC, July 25-27, 2005. Am Heart J 2008; 155: 829-40.
11. Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJM, Briet E. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost 1993; 3: 236-9.
12. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51.
13. Dans AL, Connolly SJ, Wallentin L, et al. Concomitant use of antiplatelet therapy with dabigatran or warfarin in the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) trial. Circulation 2013; 127: 634-40.
14. Faxon DP, Eikelboom JW, Berger PB, et al. Consensus document: antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting: a North-American perspective. Thromb Haemost 2011; 106: 572-84.
15. Angiolillo DJ, Goodman SG, Bhatt DL, et al. Antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention: a North American perspective – 2016 update. Circ Cardiovasc Interv 2016; 9(11): e004395.
16. Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing PCI. N Engl J Med 2016; 375: 2423-34.
17. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-91.
18. Levine GN, Bates ER, Bittl JA, et al. 2016 ACC/AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines: an update of the 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention, 2011 ACCF/AHA guideline for coronary artery bypass graft Surgery, 2012 ACC/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease, 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction, 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes, and 2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery. Circulation 2016; 134(10): e123-e155.
