Diuretikų vaidmuo gydant širdies nepakankamumą
Įvadas
Nors diuretikai jau yra viena pagrindinių vaistų grupių gydant širdies nepakankamumą (ŠN), didelių, gerai kontroliuojamų tyrimų, rekomenduojančių naudoti diuretikus, iki šiol labai trūksta. Kalbant apie ŠN, skysčių susilaikymas ir kaupimasis yra pagrindiniai veiksniai, kurie sukelia sunkiausius simptomus ir blogina ligos išeitis (1). Taigi gydant ŠN diuretikai tampa pagrindiniai ir svarbiausi vaistai (2). Nors kasdienis diuretikų skyrimas didelių problemų nesukelia, klausimų kyla tuomet, kai pacientui išsivysto ūminis dekompensuotas ŠN ar atsparumas diuretikams.
Straipsnyje apžvelgsime diuretikų terapijos farmakologinius principus, naujausių tyrimų duomenis ir pasiūlymus, kaip tinkamai naudoti diuretikus gydant ŠN.
Kilpinių diuretikų farmakologiniai ypatumai
Furozemidas, bumetanidas ir torazemidas yra tipiniai kilpiniai diuretikai. Jie jungiasi prie ląstelės išorėje esančių natrio, kalio ir chloro kotransporterių (NKCT) ir blokuoja šių jonų pernašą (3). Kilpiniai diuretikai inhibuoja NKCT2. NKCT yra atsakingas už daugiau nei 25 proc. natrio ir chloro jonų reabsorbcijos. Šių transporterių blokada sukelia natriuretinių kilpinių diuretikų poveikį.
Kilpiniai diuretikai blokuoja NKCT, esančius makula densa ląstelėse, stimuliuojančiose renino sekreciją (4) ir stabdančiose tubuloglomerulinį grįžtamąjį ryšį, kuris paprastai stabdo glomerulų filtraciją padidėjus natrio patekimui į makula densa ląsteles (5). Šis kilpinių diuretikų poveikis gali būti ir naudingas, ir žalingas, nes padidėjęs plazmos renino aktyvumas skatina angiotenzino II išsiskyrimą, o tubuloglomerulinio grįžtamojo ryšio užblokavimas padeda išlaikyti filtraciją glomeruluose.
Kilpiniai diuretikai inhibuoja ir kitą NKCT1, koduojamą SLC12A2 geno, kuris yra išsidėstęs visame žmogaus organizme (pvz., ausyse; tai paaiškina ototoksinį kilpinių diuretikų poveikį) (6). Kilpiniai diuretikai, skiriami intraveniniu būdu, veikia lygiųjų raumenų ląstelėse esančius NKCT1 ir sukelia vazodilataciją (7). NKCT1 yra išsidėstę įtekančiojoje arteriolėje ir ekstraglomeruliniame mezangiume, yra atsakinti už bazinę renino sekreciją (8), todėl šio pernešiklio blokada prisideda prie renino sekrecijos didėjimo ir angiotenzino II gamybos.
Inkstams ir sisteminei hemodinamikai kilpiniai diuretikai turi keleriopą poveikį, kurį lemia vaisto dozė, patekimo kelias ir ilgalaikis vaisto vartojimas. Šie vaistai veikia renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą (RAAS), tiesiogiai plečia kraujagysles, didina vazodilatacinių prostaglandinų kiekį ir spaudimą proksimaliniuose inkstų kanalėliuose (7). Kai kurie šių poveikių vienas kitą veikia priešingai, todėl didelė intraveninių kilpinių diuretikų dozė gali mažinti arba didinti arterinį kraujo spaudimą, minutinį kraujo kiekį (9) ir sumažinti kraujo patekimą į inkstus. Taigi prognozuoti, kuris poveikis pasireikš pacientui, yra sudėtinga.
Kilpiniai diuretikai yra organiniai anijonai, kurie cirkuliuoja kartu su kraujo baltymais, taip mažindami jų pasiskirstymo tūrį. Be to, jie nepatenka į glomerulinę filtraciją, bet yra sekretuojami organinių anijonų pernešiklių ir proteino 4, susijusių su daugelio vaistų atsparumu proksimalinių kanalėlių ląstelėse (10). Genetikos nulemtas organinių anijonų pernešiklių sumažėjimas lemia atsparumą kilpiniams diuretikams (11, 12).
Farmakokinetiniai ypatumai
Vartojami įprastomis dozėmis kilpiniai diuretikai greitai pasiekia plato fazę. Šie vaistai dažnai vadinami slenkstiniais, nes skiriant didesnę nei maksimalią dozę poveikis nedidėja. Vartojamo per os furozemido bioprieinamumas yra ribotas ir labai kintantis (vidutiniškai 50 proc., tačiau gali svyruoti nuo 10 iki 90 proc.) (13). Vartojamas maistas trukdo furozemido absorbcijai, sumažindamas jo maksimalią koncentraciją (14). Furozemido pusinės eliminacijos periodas yra trumpesnis nei jo absorbcija iš virškinimo trakto, o vaisto farmakokinetika labai priklauso nuo absorbuoto vaisto kiekio (14). Pacientams, kuriems inkstų funkcija yra išsaugota, tam pačiam poveikiui pasiekti intraveninė furozemido dozė turi būti perpus didesnė, nei vartojama per os. Kai natrio susilaikymas yra padidėjęs, pavyzdžiui, sergant ūminiu dekompensuotu ŠN, reikalinga didesnė koncentracija, o intraveninė vaisto dozė gali būti efektyvesnė, nei vartojama per os. Žarnyno sienelių edema ir sumažėjusi žarnų kraujotaka neturi didelės įtakos furozemido bioprieinamumui (suvartotas kiekis yra panašus į absorbuotą), tačiau tai sulėtina absorbciją ir lemia mažesnę maksimalią koncentraciją plazmoje, prisideda prie atsparumo diuretikams (15).
Bumetanidas ir torazemidas turi didesnį ir pastovesnį bioprieinamumą, palyginti su furozemidu (>90 proc.), be to, jų farmakokinetika nuo absorbcijos priklauso mažiau, todėl intraveninė ir per os dozės yra panašios. Nors abu šie vaistai yra absorbuojami gana gerai, torazemidas sergantiems ŠN pacientams pasižymi ilgesniu gyvavimo pusperiodžiu (6 val.) nei bumetanidas (1,3 val.) ar furozemidas (2,7 val., tačiau sergantiems lėtine inkstų liga pacientams gyvavimo pusperiodis yra ilgesnis (16)) (17). Kuo ilgesnis gyvavimo pusperiodis, tuo trumpesnis laikas, per kurį diuretikų koncentracija yra mažesnė nei natriuretinio slenksčio. Todėl galima tikėtis, kad vartojamas įprastu režimu torazemidas turėtų būti efektyvesnis nei kiti kilpiniai diuretikai, tačiau kol kas trūksta įrodančių šį teiginį įrodymų (18). Atlikus sisteminę torazemido ir furozemido efektyvumo sergantiems ŠN pacientams analizę, nustatyta, kad torazemido vartojimas sumažina hospitalizacijos laiką (19). Tiesa, norint pateikti svaresnius įrodymus, būtina atlikti daugiau detalesnių tyrimų (20).
ŠN gydymo kilpiniais diuretikais tikslas yra ne tik padidinti natrio chlorido pašalinimą, bet ir greitai pasiekti neigiamą natrio chlorido ir vandens balansą ir, vartojant diuretikus ilgą laiką, sumažinti ekstraląstelinio skysčio kiekį. Kadangi kilpinių diuretikų gyvavimo pusperiodis yra trumpesnis nei vartojimo intervalai (dažniausiai vartojami 2 k./d.) ir šie vaistai inhibuoja skysčio transportą daugiausiai tik vienoje iš daugelio nefrono dalių, kuriose vyksta natrio reabsorbcija, diuretikų efektyvumas reguliuojant ekstraląstelinio skysčio kiekį yra kompleksinis.
Kilpiniai diuretikai kelioms valandoms padidina natrio chlorido ekskreciją su šlapimu. Tam, kad būtų pasiektas neigiamas natrio chlorido balansas, jo pašalinimas per 24 val. turi būti didesnis nei jo patekimas. Kai dietoje natrio chlorido kiekis yra labai didelis, postdiuretinis natrio susilaikymas kompensuoja pradinę natriurezę. Ir atvirkščiai – jeigu patenkančio natrio kiekis yra mažas, natrio pašalinimas viršija jo patekimą. Šis poveikis pabrėžia dietoje esančio ir į organizmą patenkančio natrio kiekio, vaisto gyvavimo pusperiodžio ir intervalo tarp dozių svarbą reguliuojant ekstraląstelinio skysčio kiekį, ypač pacientams, sergantiems lėtiniu ŠN (21).
Kai ekstraląstelinio skysčio kiekis sumažėja, įsijungia kitas adaptacijos mechanizmas – mažėja natriuretinis atsakas po kiekvienos diuretikų dozės. Tai įvyksta dėl simpatinės nervų sistemos aktyvavimosi, RAAS aktyvumo padidėjimo, nefrono remodeliacijos (distalinės nefrono dalies hipertrofijos) ir dėl paties ekstraląstelinio skysčio išeikvojimo (22). Nepasireiškus šiam poveikiui, ilgalaikis diuretikų vartojimas sukeltų nesustabdomą ekstraląstelinio skysčio mažėjimą.
Kilpinių diuretikų vartojimas gydant ūminį dekompensuotą ŠN
Šiuolaikinėse praktinėse rekomendacijose diuretikų naudojimas gydant ŠN nurodomas kaip I klasės rekomendacija, bet įrodymų lygmuo yra tik B ar C lygio (23, 24). Didelės diuretikų dozės, kurios stimuliuoja RAAS ir simpatinę nervų sistemą, yra siejamos su blogesnėmis ligos išeitimis, todėl skirti dideles diuretikų dozes reikėtų vengti (25–27). Prospektyviniu, dvigubai aklu tyrimu buvo vertinamas rutininis diuretikų skyrimas pacientams, sergantiems ūminiu dekompensuotu ŠN (28). 308 pacientai buvo atsitiktinai paskirstyti į grupes: vieni gavo furozemido intraveninę boliuso terapiją 2 k./d., kiti – tęstinę furozemido infuziją, trečia grupė gavo mažą dozę furozemido, atitinkančią per os skiriamo furozemido dozę, o kiti – didelę dozę furozemido, 2,5 karto didesnę nei per os skiriamo furozemido dozė. Visi pacientai intraveninį boliusą ar tęstinę infuziją gaudavo 2 k./d. kas 12 val., iš kurių vienas buvo furozemidas, o kitas – fiziologinis tirpalas (29).
Didelio statistiškai reikšmingo skirtumo vertinant grupių simptomus nenustatyta, tačiau didelę dozę furozemido gavusioje grupėje pastebėta, kad sumažėjo dispnėja, svoris ir susikaupusio skysčio kiekis. Blogesnė inkstų funkcija, kuri buvo vertinama praėjus 72 val. nuo furozemido skyrimo pradžios (buvo laikoma, kad padidėjęs kreatinino kiekis yra daugiau nei 265,2 µmol/l), dažniau buvo stebima pacientams, kurie gavo didelę furozemido dozę. Vėliau atlikta analizė parodė, kad padidėjęs kreatinino kiekis tyrime buvo susijęs su geresnėmis išeitimis stebint ilgalaikius klinikinius rezultatus (29).
Kituose tyrimuose taip pat pabrėžiama, kad blogesnė inkstų funkcija gydant ŠN, vykstant aktyviam skysčių netekimui, ne visada rodo blogesnes išeitis (30–32). Nors RAAS aktyvumo padidėjimas laikomas neigiamu didelių dozių diuretikų vartojimo padariniu, prieš tai minėtame tyrime nepastebėta, kad šios sistemos aktyvumas būtų buvęs didesnis pacientams, vartojusiems dideles diuretikų dozes. Tiesa, šis tyrimas turėjo trūkumų – prasta laiko standartizacija ir matavimų kintamumas matuojant plazmos renino aktyvumą (33). Nors kiti stebimieji tyrimai rodo, kad didelių dozių diuretikų skyrimas yra susijęs su padidėjusiu pacientų, sergančių ŠN, mirtingumu (26), šis aptariamas tyrimas parodė, kad toks gydymas pacientams gali būti skiriamas.
Šiame tyrime, palyginus pacientų simptomų pokyčius ir kreatinino kiekį, praėjus 72 val. nuo gydymo pradžios nebuvo pastebėta reikšmingo skirtumo skiriant boliusą ar tęstinę infuziją. Tai patvirtina ir vėliau atliktas mažesnės apimties tyrimas (34). Tiesa, šie tyrimai nerekomenduoja skirti tęstinės diuretikų infuzijos gydant ūminį dekompensuotą ŠN. Be to, reikia paminėti dar keletą dalykų. Šiame tyrime tęstinė infuzija nebuvo pradėta nuo tinkamų pradinių dozių, kurios padėtų greičiau pasiekti pastovią diuretikų koncentraciją (17). Be to, pradinė furozemido dozė buvo 5 mg/val. tiems, kurie gavo mažą dozę furozemido, ir 10 mg/val. tiems, kurie gavo didelę furozemido dozę. Tačiau net ir didelė dozė buvo mažesnė, nei rekomenduojama (17). Tiesa, tiriamoji populiacija nebuvo atrinkta pagal atsparumą diuretikams, vidutinis serumo kreatinino kiekis buvo 132,6 µmol/l – vadinasi, jiems taip pat nebuvo nustatyta inkstų disfunkcija. Nors pradinis gydymas 2 k./d. furozemido boliusu 2,5 karto didesnėmis dozėmis, nei anksčiau vartota dozė per os, daugeliui pacientų turėtų būti tinkama, būtinas nuolatinis klinikinio atsako stebėjimas, o specifinėmis ligomis sergantiems pacientams (atsparumas diuretikams, kardiorenalinis sindromas, sunkus dešiniojo skilvelio nepakankamumas) geresnis atsakas turėtų būti pasiekiamas skiriant tęstinę infuzinę terapiją nei boliusą.
Papildomas gydymas kartu su diuretikais
Natrio chlorido susilaikymas yra pagrindinė skysčių susikaupimo priežastis sergant ŠN, tačiau hiponatremija, sukelta vandens kaupimosi, sukelia blogesnes išeitis (37). Peroralinis vazopresino-2 receptorių antagonistas tolvaptanas inhibuoja antidiuretinio hormono veikimą ir padidina grynojo vandens pašalinimą (38). Tolvaptano naudą gydant ŠN nagrinėjęs tyrimas, įtraukęs pacientus, hospitalizuotus dėl ŠN su ar be hiponatremijos, neparodė tolvaptano pranašumo prieš placebą lyginant ilgalaikes klinikines išeitis, tačiau pastebėtas teigiamas poveikis gydymo metu, lyginant skysčio kiekį ir simptomus (39). Vėliau atliktuose mažesnės apimties tyrimuose su pacientais, kuriems nustatyta maža natrio koncentracija plazmoje, tikėtasi pasiekti trumpalaikį poveikį mažinant skysčių kaupimąsi. Tyrime nepastebėta reikšmingo simptomų skirtumo ar klinikinių išeičių pagerėjimo, tačiau tiriamieji neteko daugiau svorio ir skysčių, palyginti su prieš tai aptartu tyrimu...
Plačiau "Internistas" Nr.6, 2018 m.
Monika Stančiukaitė
Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas
