Diabetinės polineuropatijos diagnostika ir gydymas

Diabetinės polineuropatijos diagnostika ir gydymas

Eglė Virbickaitė
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas

Įvadas

Pirmą kartą (maždaug 1500 metais prieš Kristų) cukrinį diabetą (CD) atpažino senovės egiptiečiai. Jie šią ligą apibūdino kaip retą būklę, kai žmogus labai daug šlapinasi ir jam krinta svoris [1]. Terminas CD (lot. Diabetes mellitus) reiškia, kad sergančiųjų šlapimas yra saldus. Pirmasis šį terminą pavartojo graikų gydytojas Aretaeus, gyvenęs 80–138 metais po Kristaus. Rašytiniuose šaltiniuose CD daugiau nėra minimas iki 1776 metų, kai Matthewu Dobsonas pamatavo gliukozės kiekį šlapime ir sergantiesiems šia liga nustatė jį padidėjusį [2]. Pirmą kartą ši liga klinikinę reikšmę įgavo 1812 metais, kai buvo pradėtas leisti Naujosios Anglijos medicinos ir chirurgijos žurnalas (angl. New England Journal of Medicine and Surgery). Tuomet CD patofiziologija ir mechanizmas, kaip ši liga veikia ir progresuoja, kaip ji gydoma, nebuvo žinomi. Per pastaruosius 200 metų padaryta didžiulė pažanga suvokiant pagrindines CD priežastis ir gydymo ypatumus, todėl padėtis labai pasikeitė.
Pagrindinės ligos formos yra 1 tipo CD (absoliutus insulino deficitas, kai vyrauja kasos beta ląstelių destrukcija) ir 2 tipo CD (rezistencija insulinui, todėl žmogui išsivysto hiperglikemija) [3]. Vienas svarbiausių 2 tipo CD rizikos veiksnių yra nutukimas [4]. 2014 metais 9,3 proc. (29,1 mln. žmonių) Jungtinės Amerikos Valstijos (JAV) gyventojų sirgo CD, o rizika gyvenime susirgti šia liga yra 40 proc. [4]. Be to, net 86,1 mln. JAV gyventojų yra nustatyta prediabetinė būklė [4]. CD komplikacijos yra labai pavojingos: beveik kiekviena kūno ląstelė yra veikiama padidėjusio gliukozės kiekio kraujyje. CD yra viena pagrindinių kardiovaskulinės patologijos mirtingumo, apakimo, inkstų funkcijos nepakankamumo, galūnių amputacijos priežasčių. Įrodyta, kad paaugliams ir žmonėms iki 40 metų, kuriems diagnozuojamas 2 tipo CD, nustatoma agresyvesnė ligos forma ir didesnė tikimybė, kad komplikacijos išsivystys anksti [5]. Šie faktai verčia labiau atkreipti dėmesį į ankstyvąją CD diagnostiką, komplikacijų nustatymą ir gydymą. Straipsnyje apžvelgsime diabetinės polineuropatijos prevenciją, diagnostiką ir gydymą.

Diabetinė polineuropatija: paplitimas ir patofiziologija

Neuropatija – tai periferinės nervų sistemos sudarančių nervų pažaida. Maždaug 2 proc. bendrosios populiacijos nustatoma neuropatija, o vyresniems nei 40 metų – net 15 proc. [6]. Dažniausia šių neuropatijų priežastis yra CD [7]. Net 30 proc. sergančių CD pacientų jau yra nustatoma polineuropatija ir 50 proc. atvejų per visą ligos laikotarpį išsivystys diabetinė polineuropatija [8]. CD periferinius nervus gali pažeisti įvairiais būdais, bet dažniausia klinikinė forma yra distalinė simetrinė polineuropatija [9]. Kitos formos yra mažųjų pluoštų predominantinė neuropatija, radikulopleksopatija, autonominė neuropatija, kt. [9].
Hiperglikemija ir dislipidemija yra pagrindiniai veiksniai, skatinantys vystytis diabetinę polineuropatiją [9]. Per didelis intraceliulinės gliukozės kiekis padidina gliukozės metabolizmo kelio srautą, todėl ilgą laiką hiperglikemijos veikiamos ląstelės yra pažeidžiamos. Padidėjusi gliukolizė gali perkrauti ir apsunkinti mitochondrijų elektronų transportavimą, todėl susidaro reaktyvios deguonies formas, kurios yra toksiškos imuninės sistemos molekulės [10]. Padidėjęs srautas per poliolius kelius padidina ląstelių osmoliariškumą, sumažėja NADPH (angl. nicotinamide adenine dinucleotide phosphate), o tai sukelia oksidacinį stresą ląstelėms [9]. Padidėjęs srautas per heksosaminų kelią yra siejamas su uždegimu ir tokiu būdu yra pažeidžiamos ląstelės [9].
Sergantiems 2 tipo CD pacientams dažnai nustatoma ir dislipidemija [11]. Ji siejama su diabetine polineuropatija. Nustatyti keli veikimo mechanizmai, kurie sukelia žalą ląstelėms. Tyrimai parodė, kad laisvosios riebalų rūgštys in vitro sukelia tiesioginę pažaidą Švano ląstelėms, taip pat jos turi sisteminį poveikį – sukelia uždegimą, nes iš adipocitų ir makrofagų atsipalaiduoja citokinai [9]. Plazmos lipoproteinai, ypač mažos molekulinės masės lipoproteinai, prisitvirtina prie ekstraceliulinių receptorių, aktyvina kaskadą, kuri sukelia NADPH oksidazės aktyvinimą ir ląstelių oksidacinį stresą [12]. Įrodyta, kad cholesterolis gali būti oksiduojamas į okisterolį, kuris sukelia neuronų apoptozę [9].

Diabetinės polineuropatijos diagnostika

Pirmi diabetinės polineuropatijos požymiai rodo, kad vyrauja progresuojantis didžiųjų ir mažųjų mielinizuotų ir nemielinizuotų nervinių skaidulų pažeidimas ir praradimas. Esant pažeistiems didiesiems nervo pluoštams, vyrauja vibracijos ir propriorecepcijos jutimo sutrikimai. Esant pažeistiems mažiesiems nervo pluoštams, vyrauja jutimo sutrikimai (sutrinka skausmo, lytėjimo ir temperatūros pojūtis) [13].
Diabetinės polineuropatijos pagrindiniai simptomai yra skirstomi į negatyviuosius (susiję su nervo pluoštų sužeidimu ir praradimu), pavyzdžiui, jutimo sutrikimai, raumenų silpnumas, ir į pozityviuosius simptomus (išsivysto dėl išlikusių nervinių pluoštų nenormalios funkcijos), pavyzdžiui, atsiradęs skausmas, nutirpimas. Pirmieji simptomai dažniausiai prasideda kojų nykščiuose ir pėdose, o pozityvieji simptomai dažniau vargina naktį [14]. Kai kurie pacientai jokių simptomų nenurodo. Iki pusės pacientų diabetinės polineuropatijos klinika gali būti besimptomė, tačiau atlikus fizinį ištyrimą nustatoma lengvo ar vidutinio sunkumo polineuropatija [15]. Ligai progresuojant, jutimo sutrikimo vieta kyla aukštyn nuo pėdos iki blauzdos vidurio, plinta į rankas. Šis progresuojantis jutimo sutrikimas sukelia vadinamąjį kojinių ir pirštinių jutimo sutrikimą. Toks pažeidimo tipas vyrauja dėl to, nes pirmieji pažeidžiami ilgiausi aksonai. Motorinės funkcijos sutrikimas, raumenų silpnumas išsivysto tose pačiose kūno vietose, tačiau tik ligai progresuojant ir vyraujant labai sunkiai formai.
Ligai progresuojant, išsivysto diabetinės polineuropatijos komplikacijos. Dėl jutimo sutrikimų didėja opų išsivystymo rizika [14]. Pėdų ir kojų opos yra skirstomos į dvi grupes. Ūminės opos išsivysto dėl odos pažeidimų, kurių priežastis dažnai būna netinkama avalynė. Lėtinės opos išsivysto padų svorio pasiskirstymo vietose. Jas gali sukelti diabetinė polineuropatija (sutrikęs skausmo jutimas), autonominė disfunkcija ir kraujagyslinis nepakankamumas [13]. Dėl distalinių motorinių aksonų pažeidimo išsivysto pėdos raumenų atrofija ir disbalansas tarp nykščio tiesiamųjų ir lenkiamųjų raumenų. Tai lemia lėtinę metatarsalinę-falanginę fleksiją (angl. claw-toe deformity), dėl kurios kūno svoris pasiskirsto metatarsalinių kaulų galvoms [16]. Laikui bėgant formuojasi patologinės ataugos, kurios gali pažeisti aplinkinius audinius, padidėja infekcijos ir išopėjimo tikimybė [13]. Vykstant šiems pokyčiams, gali išsivystyti ir kitos kaulinės komplikacijos – kaulų sklerozė, naujo kaulo formavimasis, dislokacija, panirimas, stresiniai lūžiai [13].
Remiantis Amerikos diabeto asociacijos (angl. American Diabetes Association) 2017 metų gairėmis, rekomenduojama detaliai ištirti dėl diabetinės polineuropatijos [17]:
• pacientus, kuriems pirmą kartą diagnozuotas 2 tipo CD ir kuriems diagnozuotas 1 tipo CD po 5 metų po diagnozės nustatymo;
• pacientus, kuriems nustatyta prediabetinė būklė (pvz., gliukozės tolerancijos sutrikimas) ir kuriems pasireiškia polineuropatijos simptomai;
• kiekvieną pacientą, sergantį 1 ar 2 tipo CD, rekomenduojama kasmet ištirti, ar nesivysto polineuropatija.
Būklės įvertinimas [17]: surenkama kruopšti anamnezė, smulkiųjų nervų pluoštų funkcijai įvertinti naudojamas smeigtukas aštriu galu, metalinis įrankis plastmasiniu galu temperatūros pojūčiui nustatyti (šiltas-šaltas), stambiųjų nervų pluoštų funkcijai (vibracijos pojūčiui) įvertinti naudojamas 128 Hz kamertonas, propriorecepcija vertinama paprašius paciento užsimerkti ir nurodyti, kokioje pozicijoje yra pirštai (sulenktas, ištiestas), švelniam prisilietimui įvertinti naudojamas 10 g monofilamentas, liečiant distalinę nykščio dalį, palyginti distalinę pėdos, blauzdos dalį su proksimaline.
Remiantis Amerikos diabeto asociacija, kasdienije praktikoje diagnozuojant diabetinę polineuropatiją nėra indikuotina naudoti elektrodiagnostines priemones, norint nustatyti nervų laidumą ir funkcionalumą [17]. Esant atipinei klinikai (pvz., motorinės funkcijos sutrikimas yra didesnis negu jutimų sutrikimas, simptomai pasireiškia staiga, klinika pasireiškia tik vienoje galūnėje), rekomenduojama ištirti nervų funkciją ir laidumą [17].
Anksti diagnozavus diabetinę polineuropatiją, užkertamas kelias komplikacijoms išsivystyti (diabetinės pėdos amputacijai). Visi pacientai, sergantys diabetine polineuropatija, net ir nejaučiantys jokių simptomų, turėtų būti mokomi, kaip prižiūrėti pėdas [13].

Diabetinės polineuropatijos gydymas ir prevencija

Diabetinės polineuropatijos gydymą sudaro 3 pagrindiniai etapai: glikemijos ir skausmo kontrolė, pėdos priežiūra. Optimali glikemijos kontrolė yra svarbi norint sustabdyti polineuropatijos progresavimą. Remiantis sistemine 2012 metų apžvalga, gera glikemijos kontrolė daro įtaką nervų laidumo greičio ir vibracijos suvokimo slenksčio pagerėjimui [18]. Šie duomenys leidžia daryti prielaidą, kad galima tikėtis simptomų sumažėjimo, ypač pacientams, kurie skundžiasi skausminga diabetine polineuropatija po diabetinės ketoacidozės korekcijos [18]. Svarbu derinti gerą glikemijos kontrolę su atsakinga ir kruopščia pėdos priežiūra. Pacientui būtina išaiškinti pėdos priežiūros svarbą tam, kad jis būtų motyvuotas kiekvieną dieną pats ją prižiūrėti. Pacientas turėtų atkreipti dėmesį į sausą, pleiskanotą ar įtrūkusią odą, žaizdeles, ar nesiformuojama kaulo sustorėjimas (kaliusas), nepasireiškia infekcijos požymių (pvz., tarpupirščiuose, aplink nagus).
Tik maža dalis pacientų, kuriems nustatyta diabetinė polineuropatija, skundžiasi skausmu. Jie turėtų būti gydomi sistemiškai, ir tik įsitikinus, kad skausmą sukelia polineuropatija [19]. Skausmo veikimo mechanizmas nėra iki galo aiškus. Manoma, kad skausmas gali plisti dėl pakitusio skausmo suvokimo, tolesnio nervo pažeidimo, kai jis jau nebereaguoja į stimuliaciją (pacientui didėja traumos tikimybė), ar dėl nervo funkcijos pagerėjimo [20]. Pavyzdžiui, neuronas gali skleisti impulsus ir sukelti skausmą, kai jis yra pažeidžiamas arba kai gyja. Paciento, kurio glikemijos kontrolė yra bloga, nervams trūksta gyvybiškai svarbių elementų, o tai gali lemti grįžtamą nervo pažaidą. Kita vertus, gydamas pažeistas nervas dėl pagerėjusios glikemijos kontrolės gali sukelti trumpalaikį skausmą [20].
Pirmojo pasirinkimo vaistai sergant diabetine polineuropatija yra antidepresantai (amitriptiliną, duloksetinas, venlafaksinas) arba vaistai nuo epilepsijos (pregabalinas) [20]. Jauniems pacientams rekomenduojama skirti amitriptiliną dėl jo efektyvumo ir mažos kainos [20]. Jeigu vaistais nėra veiksmingas, reikėtų paskirti kitą, bet pasilikti prie monoterapijos. Kai nepadeda nė vienas vaistas, rekomenduojama pasirinkti du vaistus (antidepresantą ir vaistą nuo epilepsijos) [20]. Pacientams, kurie netoleruoja nei vieno šių vaistų, skiriamas alternatyvus gydymas – lidokaino pleistras, alfa lipoinė rūgštis, transkutaninė elektrinė nervų stimuliacija [20]. Dėl opioidų vartojimo skausmui malšinti nuomonės yra prieštaringos. Remiantis įvairiais moksliniais šaltiniais, opioidai yra nerekomenduojami diabetiniam polineuropatiniam skausmui malšinti, nes trūksta įrodymų dėl ilgalaikio poveikio ir efektyvumo, greitai išsivysto tolerancija ir priklausomybė, vaistus lengva perdozuoti [20]. Vis dėlto jei jau skiriama opioidų, tai daryti reikėtų atsakingai [21].
Diabetinės polineuropatijos prevencija yra gera glikemijos kontrolė bei ankstyva diagnostika. Polineuropatija yra siejama su kraujagyslių ligų rizikos veiksniai, todėl rekomenduojama gydyti dislipidemiją, per didelį kraujospūdį, skatinti pacientus mažinti nikotino ir alkoholio suvartojimą [19].

Apibendrinimas

Sergant diabetine polineuropatija, yra pažeidžiami periferiniai nervai. Pacientas gali skųstis sumažėjusiu jautrumu, tirpimu, skausmu, susilpnėjusia jėga ir pan. Diabetinė polineuropatija sukelia negalią, daro didelę neigiamą įtaką paciento gyvenimo kokybei. Deja, naujo ir itin veiksmingo būdo, kaip išgydyti diabetinę polineuropatiją, nėra. Griežta glikemijos kontrolė yra vienas svarbiausių gydymo aspektų.

Literatūra

1. Kenneth S. Polonsky, M.D. The Past 200 Years in Diabetes. October 4, 2012. N Engl J Med 2012; 367:1332-1340. DOI: 10.1056/NEJMra1110560.
2. Dobson M. Nature of the urine in diabetes. Medical Observations and Enquiries 1776;5:218-230.
3. Classification and diagnosis of diabetes. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2015 Jan; 38 Suppl():S8-S16.
4. https://www.niddk.nih.gov/health-information/health-communication-programs/ndep/health-care-professionals/game-plan/facts-statistics/Pages/index.aspx.
5. Lascar N, Brown J, Pattison H, Barnett AH, Bailey CJ, Bellary S. Type 2 diabetes in adolescents and young adults. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017.
6. Gregg EW, Sorlie P, Paulose-Ram R, Gu Q, Eberhardt MS, Wolz M, et al. Prevalence of lower-extremity disease in the US adult population >=40 years of age with and without diabetes: 1999–2000 national health and nutrition examination survey. Diabetes Care. 2004;27(7):1591–7.
7. Johannsen L, Smith T, Havsager AM, Madsen C, Kjeldsen MJ, Dalsgaard NJ, et al. Evaluation of patients with symptoms suggestive of chronic polyneuropathy. J Clin Neuromuscul Dis. 2001;3(2):47–52.
8. Maser RE, Steenkiste AR, Dorman JS, Nielsen VK, Bass EB, Manjoo Q, et al. Epidemiological correlates of diabetic neuropathy. Report from Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. Diabetes. 1989;38(11):1456–61.
9. Brian C. Callaghan, M.D., Hsinlin Cheng, M.D., Ph.D. Catherine L. Stables, Ph.D., Andrea L. Smith, M.S., and Eva L. Feldman, M.D., Ph.D. Diabetic neuropathy: Clinical manifestations and current treatments. Lancet Neurol. 2012 Jun; 11(6): 521–534.
10. Vincent AM, Russell JW, Low P, Feldman EL. Oxidative stress in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Endocr Rev. 2004;25(4):612–28.
11. Clemens A, Siegel E, Gallwitz B. Global risk management in type 2 diabetes: blood glucose, blood pressure, and lipids--update on the background of the current guidelines. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2004;112(9):493–503.
12. Vincent AM, Hayes JM, McLean LL, Vivekanandan-Giri A, Pennathur S, Feldman EL. Dyslipidemia-induced neuropathy in mice: the role of oxLDL/LOX-1. Diabetes. 2009;58(10):2376–85.
13. Eva L Feldman, MD, PhD. Screening for diabetic polyneuropathy. UpToDate Mar 13, 2019
14. Callaghan BC, Price RS, Feldman EL. Distal Symmetric Polyneuropathy: A Review. JAMA 2015; 314:2172.
15. Franse LV, Valk GD, Dekker JH, et al. 'Numbness of the feet' is a poor indicator for polyneuropathy in Type 2 diabetic patients. Diabet Med 2000; 17:105.
16. Partanen J, Niskanen L, Lehtinen J, et al. Natural history of peripheral neuropathy in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995; 333:89.
17. Pop-Busui R, Boulton AJ, Feldman EL, et al. Diabetic Neuropathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2017; 40:136.
18. Callaghan BC, Little AA, Feldman EL, Hughes RA. Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2012; :CD007543.
19. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2005; 28:956.
20. Eva L Feldman, MD, PhD. Treatment of diabetic polyneuropathy. UpToDate Nov 27, 2018
21. Bril V, England J, Franklin GM, et al. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology 2011; 76:1758.

Leidinys "Endokrininių ligų aktualijos" 2019 m.